药理学 镇静催眠药

系统的结果。
•临床用于焦虑症，对持续性焦虑状态则宜选
用长效类药物，对间断性严重焦虑患者则宜
选用中、短效类药物。常用药物为地西泮、
氯 氮卓。
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【药理作用和临床应用】 2、镇静催眠作用

此类药物随着剂量增大，可有镇静及催 眠作用，能缩短睡眠诱导时间，延长睡 眠持续时间，增加总睡眠时间，减少觉
醒次数。进一步加大剂量也不引起全身
眠、嗜睡、抗惊厥和麻醉作用，呼吸中枢和血管
运动中枢抑制，更大剂量时易于中毒，产生昏迷 以及呼吸中枢麻痹以至死亡。 苯二氮卓类不符合上述特点，加大剂量不产 生麻醉。
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镇静催眠药的历史和分类

历史
– 溴化物(1853) – 水合氯醛、副醛、乌拉坦等 – 巴比妥类：巴比妥(1903)、苯巴比妥(1912)等 – 苯二氮儿卓类：利眠宁(1960)、地西泮、三唑仑等
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终极目标：理想药物：吸收快、作用短、 消除快、无蓄积等特点。 早晨醒来起作用恰好消失；清醒后不遗 留药物的延续作用，使患者异常的睡眠 时相恢复正常，并能保持近似生理状态 的睡眠。但很遥远。

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镇静催眠药的作用特点
传统的镇静催眠药（指巴比妥类）是普遍性中 枢抑制药，随着剂量的逐渐增加而产生镇静、催
所致的肌肉痉挛。其机制与抑制脑干网状结构下行系
统对 神经元的易化作用，增强脊髓神经元的突触前抑 制，抑制多突触反射有关。
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【药理作用和临床应用】
5、其它
麻醉前给药，因安全范围大，镇静作用快，且
可产生短暂的记忆缺失，用于麻醉前给药可缓
解患者对手术的恐惧感，减少麻醉药用量，增
强麻醉药的安全性，减少不良反应，且疗效优
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药理作用和临床应用
临床用于焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高
血压、高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴 奋药引起的惊厥，麻醉、麻醉前给药。由于本类药物 的安全性远不及苯二氮卓类，且易发生反跳现象和依 赖性。因此，几乎被苯二氮卓类取代。
其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫
持续状态，硫喷妥偶用于小手术或内窥镜检查时作静 脉麻醉。
低 ； （4）对肝药酶诱导作用小，较少影响药物的代谢。
基于以上优点目前此类药物基本上已取代巴比妥类药 物用于镇静催眠。(注意催眠药的滥用问题)
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【药理作用和临床应用】
3、抗惊厥、抗癫痫作用

该类药物大剂量具有抗惊厥、抗癫痫作用，其中地西 泮和三唑仑的作用尤为明显，虽不能减少惊厥原发病 灶的放电，却能限制惊厥病灶的放电向周围皮层及皮 层下扩散，终止或减轻惊厥的发作。
麻醉，此点与巴比妥类不同。
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作为镇静催眠药有以下优点：
（1）治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大； （2）对快
动眼睡眠(REM)的影响较小，停药后反跳性快动眼睡眠延 长较巴比妥类轻，故不易引起多梦、恶梦而致停药困难，
依赖性，戒断症状亦较轻；使NREMA的2期延长，4期缩
短，可减少发生于4期的夜惊和夜游症，巴比妥类则无此 作用；（3）后遗作用、耐受性、依赖性、成瘾性等均较
低血压。
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第二节
O
3
巴比妥类
巴比妥类为巴比妥酸的衍生物。
巴比妥酸本身无催眠作用，第五位碳原 子上的两个氢被取代后，才有镇静催
HN X C HN
1
C
5
R 眠作用。如：C5被苯环取代，则作用 C
时间长，并有抗癫痫作用（如苯巴比 妥），C5侧链有分支（异戊巴比妥）
C O
R' 或双键（司可巴比妥）则脂溶性高、
中枢神经系统药理
1 2 3 4 5
镇静催眠药 抗癫痫药及抗惊厥药 抗帕金森病药 抗精神失常药
镇痛药
中枢兴奋药
主讲：王传功
6
7
解热镇痛抗炎药
1
镇静催眠药

睡眠与觉醒是中枢神经系统内一种主动的节 律过程，这一节律独立于自然界的昼夜交替， 被形象化称为生物钟。20世纪初，人们一直
以为睡眠是一种被动过程，而到20世纪下半
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镇静药(Sedatives)：能缓和激动，消除躁 动，恢复安静情绪的药物。 催眠药（hypnotics)：能促进和维持近似生 理睡眠的药物。 它们对中枢神经系统具有选择性抑制作用： 小剂量起镇静作用，在较大剂量时则起催 眠作用。因此，统称为镇静催眠药。
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19世纪国外上市的药物：水合氯醛、副醛、乌 拉坦和索佛那等少数几种； 药物大规模开发始于20世纪； 焦点：集中在镇静、催眠药物的研究：1912苯 巴比妥。1961利眠宁（甲氨二氮卓）标志着新 时代的开始，先后开发10余种。但无一理想药 物。尽管如此，对理想药物的探究一刻也未停 止。
– 其他类：甲丙氨酯、格鲁米特、甲喹酮等

分类(根据化学结构分类) – 苯二氮卓类、巴比妥类、其他类
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第一节
苯二氮卓类
苯二卓类是20世纪60年代开
始问世的一类具有镇静催眠及抗 焦虑等作用的药物，临床常用的 有20余种。 各药的药理作用相似，但作
用强度、起效速度等选择性有不
同，有的镇静催眠作用较强，有 的则有较强的抗焦虑作用等。
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【体内过程】

吸收
口服吸收完全，但不同药物的吸收速率差 异较大，部分药物吸收较慢。由于部分吸收的 地西泮可自胆汁排出，形成肝肠循环，延长作 用时间。
肌肉注射吸收缓慢而不规则，故在急需发
挥药效时，应该采用静脉注射或口服。
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【体内过程】

分布 静注地西泮可迅速进入中枢，随后，再
大量地分布到脂肪组织中，脑中浓度迅速下降。
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benzodiazepines, Bz
本节讨论主要讨论临床应用较多的几种苯 二氮卓衍生物， 如地西泮(diazepam，安定)、
氟西泮(flurazepam，氟安定) 、
氯氮卓(chlordiazepoxide)、 奥沙西泮 (oxazepam)、 三唑仑(triazolam)等
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【药理作用和临床应用】
1、抗焦虑作用
• 焦虑是多种精神病的常见症状，也是一种以焦 虑为特征的神经官能症，患者多有恐惧、紧张 、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等。 • 苯二氮卓类的抗焦虑作用选择性高，安全范围
大，小于镇静剂量时即有良好的抗焦虑作用，
显著改善症状，是目前临床首选的抗焦虑药。
13ห้องสมุดไป่ตู้
•对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。其作 用部位是选择性作用于调节情绪反应的边缘
于吗啡及氯丙嗪。 临床也用于心脏电复律。
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【作用机制】

苯二氮卓类药物在CNS的作用有高度选择性 发现哺乳动物和人的脑组织中存有苯二氮卓类
受体(Bz-R)，其分布以皮质为最密，其次为边
缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。

Bz类和此部位的亲和力与其效应强度有良好的 相关性；Bz类的特异拮抗剂对该部位呈竞争性 拮抗作用。
期，人们才发现在觉醒和睡眠过程中，在脑
干和前脑基底部有特异的活性细胞存在。
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生理睡眠

睡眠是重要的生理现象，失眠是临床上最 为常见的症状之一。正常生理性睡眠可分 为非快动眼睡眠（non-rap-eye-movement sleep,NREMS)和快动眼睡眠（rap-eyemovement sleep,REMS)二个时相，NREMS 又分为1、2、3、4期，其中3、4期合称为 慢波睡眠(slow wave sleep,SWS)，梦境多发 生在REMS时相中,而夜惊或夜游症常发生 在SWS时相内。
故静脉注射后出现作用快而短暂。
易于透过血脑屏障和血胎屏障，孕妇、哺 乳期妇女、儿童禁用。 血浆蛋白结合率高，其中地西泮可高达 99%。分布容积大。
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【体内过程】

代谢 主要在肝代谢，多数氧化代谢产物与母体药
物具相似的活性，而t1/2则比母体药物更长，例如：
氟西泮的t1/2仅2-3小时，而主要代谢产物N-去烷基

临床上用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及
药物中毒性惊厥。安定对癫痫大发作能迅速缓解症状， 地西泮静脉注射是目前治疗癫痫持续状态的首选药物。
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【药理作用和临床应用】
4、中枢性肌肉松弛作用

本类药物有较强肌松作用，但不影响正常活动。动物 实验证明本类药物能缓解猫的去大脑僵直及人类大脑 损伤所致肌肉僵直。临床用于缓解中枢病变引起的肌 肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查
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【作用机制】

Bz受体和GABA受体都位于GABA能神经末梢 的突触后膜上，而且与Cl- 通道有紧密联系。

在CNS中GABA受体、 Bz受体、 Cl- 载体(Cl-通
道蛋白)和GABA调控因子组成大分子复合物。

一般情况下， GABA受体上高亲和力部位被
GABA调控因子所掩盖，阻碍受体与递质 GABA的结合。
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与睡眠有关的神经结构包括：视交叉上 核；丘脑、下丘脑；脑干中缝核、孤束 核；网状结构；大脑皮层。在内环境的 影响下，通过生物钟周期性地开启通向 睡眠诱导区的通道，他们分别经上行激 活系统和抑制系统实现对皮质的易化和 抑制，产生觉醒和睡眠。
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睡眠障碍通过分析找到可能的原因，可以得到 控制而不需要服药；有些通过饮食和锻炼，避 免睡眠前刺激，保证一个舒适的睡眠环境和按 时睡眠是有效的。然而某些情况下病人需要在 一段时间内服用镇静催眠物。
不但加速自身代谢，还可加速其它药物代谢，
如双香豆素、皮质激素、性激素、口服避孕药、 强心甙、苯妥英钠、氯霉素及四环素等。苯巴 比妥与其合用时，可加速代谢，减弱其作用， 缩短作用时间。往往需要加大剂量才能奏效。
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药理作用和临床应用

大脑保护作用
近年来发现，巴比妥类药物对大脑有保护作
用，临床可用于脑梗塞所致的缺血性病变、多种原
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【作用机制】

Bz与其受体结合后，解除了GABA调控因子对 GABA受体高亲和力部位的抑制，激活或促进 GABA与其受体的结合。GABA受体激动后，导致 与其耦联的Cl- 通道开放增加，突触后膜抑制效应 增强。

Bz类作用于脑内不同部位GABA能神经增强
GABA的抑制作用，是其产生镇静、催眠、抗焦 虑、抗癫痫、抗惊厥及中枢性肌松作用的机制。
氟西泮的t1/2却在50小时以上。(ref: P105, Fig 14-1) 氧化代谢易受很多原因影响，出现疗效差异 及药物相互作用现象。 活性持续时间与t1/2不一致，连续应用长效类
药物时，应注意药物及其代谢产物在体内的蓄积。
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【体内过程】

排泄
苯二氮卓类及其代谢产物最终与葡萄糖醛酸结合 而失活，经肾排除。
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【不良反应】

安全范围大，不良反应较轻。 有耐受性现象和成瘾现象。 治疗量连续用药可出现嗜睡、乏力、头痛等。长效类 尤易发生。大剂量偶致共济失调、震颤等。 过量可致急性中毒，出现运动失调、言语不清，甚至 昏迷和呼吸抑制。饮酒及同服其他中枢抑制剂容易出 现。


静脉注射对呼吸及心血管有抑制作用，如心动过缓、
因引起的颅内压升高及心脏骤停恢复后的脑复苏等。 可能与其降低颅内压、抑制脑代谢、改善脑 缺血后的再灌注损伤及保护脑细胞膜等有关。
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巴比妥类的作用机理

曾证明巴比妥类对脑干网状结构上行激动
系统有选择性抑制作用，从而使大脑皮层
细胞兴奋性降低，进而转入抑制。
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巴比妥类的作用机理

近年证明催眠剂量的药物首先抑制中枢神经系统的多 突触反应，减弱易化，抑制加强。这种作用主要见于 GABA能神经传递的突触。它增强GABA介导的CI- 内 流，减弱谷氨酸介导的除极。但与苯二氮卓类不同， 它是通过延长CI- 通道开放时间而增加CI- 内流引起超 级化。
已经从上述部位克隆出Bz-R
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【作用机制】

Bz受体的分布与GABA受体分布基本一致 GABA是CNS中的重要抑制性递质，脑内存在
GABA能神经，其兴奋后对次一级神经元产生
抑制，在生理上与镇静、催眠、抗惊厥、稳定 及肢体活动等有关。

Bz类能加强GABA与GABAA受体的结合，以 及提高GABA能神经的活性。
起效快、作用强而短。C2位氧被硫取 代（硫喷妥）则脂溶性更高、起效更
barbiturates
快，作用更强而短。
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药理作用和临床应用

对神经系统的作用
巴比妥类没有选择性抗焦虑作用，镇静剂
量才有抗焦虑效果。
作为普遍性中枢抑制药，随着剂量由小 到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作 用。10倍催眠剂量则能抑制呼吸，甚至死亡。
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药理作用和临床应用

对呼吸的影响 催眠剂量的巴比妥对正常人呼吸影响不大，
但对有明显呼吸功能不全者（肺气肿、哮喘），
可降低每分钟呼吸量及动脉血氧饱和度。大剂 量巴比妥类对呼吸中枢有明显抑制作用，抑制 程度与剂量成正比，若静注速度快，治疗量也 可引起呼吸抑制。
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药理作用和临床应用

肝药酶诱导作用 苯巴比妥为肝药酶诱导剂，提高酶的活性，