抗菌素的临床应用

抗生素分类及其特点
• • • • • • • • • ß-内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 多肽类抗生素 氯霉素类 磷霉素类 喹诺酮类 抗真菌药
ß-内酰胺类
• • • • • • 青霉素类 头孢菌素类 头霉烯类 碳青霉烯类 单环ß-内酰胺类 与ß-内酰胺酶抑制剂合剂
青霉素类与头孢菌素类结构比较 S
N O 6-氨基青霉烷酸（6-APA）噻唑环 S
N O 噻嗪环
青霉素类
（1）青霉素G，青霉素V （2）耐酶青霉素，对MRSA(耐甲氧西林金 葡萄球菌)无效 甲氧西林（Methicillin） 苯唑西林（Oxacillin） 氯唑西林（Cloxacillin） 双氯西林（Dicloxacillin）
氯霉素类
• 透血脑屏障强，脂溶性强 • 抗厌氧菌（脆弱类） • 广谱
磷霉素类
• 广谱 • 体内分布广 • 毒性小
喹诺酮类
——全化学合成药物
• 传统的分类方法： 第一代为现临床已不应用的萘啶酸； 第二代为应用于尿路和胃肠道感染的吡哌酸； 第三代则囊括了所有氟喹诺酮类药物。 新的分类方法： 第一代：原来一代、二代合称； 第二代：早期开发的氟喹诺酮类药物总称； 第三代：第二代基础上又增加了抗革兰阳性球 菌的活性； 第四代：第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活 性。
世纪90年代上市的与已完成临床评价待批上市的新碳青霉烯 表2 20世纪 年代上市的与已完成临床评价待批上市的新碳青霉烯 世纪
名 称
英文名
商品名
试验编号
开发单位
首先上市
年份
帕尼培南［15］
panipenem
Carbenin
CS-976
三共
日 本
1994
美罗培南［16］
meropenem
Merrem
SM-7338
抗菌药物的作用机制—— 损伤细胞膜，破坏其屏障作用
• 细胞膜是一种半透膜结构：内外各一层 蛋白质，中间一层脂质。 • 多粘菌素：与脂质结合，失去定向渗透 作用，使胞内物质流失。 • 二性霉素、制霉菌素与真菌胞膜的麦角 固醇结合，通透性增加。 • 咪唑类能抑制胞膜类固醇的生物合成， 影响通透性。
抗菌药物的作用机制 ——影响细菌蛋白质合成
头孢哌酮：对绿脓杆菌活力强，主要经肝胆排泄。 头孢地嗪：具有免疫调节作用的抗生素，可刺激吞噬细胞的
杀菌功能，趋化粒细胞及单核细胞等。
头孢甲肟：与头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松相似。 口服头孢克肟(cefixime）和头孢布烯(ceftibuten）
抗菌谱广，生物利用度很好，半衰期长
头孢菌素类
（4）第四代头孢菌素 头孢匹罗 头孢吡肟 头孢唑兰 Cefclindin Cefoselis、 Cefquinone Cefluprenam
林可霉素类
• 林可霉素（洁霉素） • 克林霉素（氯洁霉素） 抗菌谱与大环内酯类相似，主要抗G+球、 杆菌，对各种厌氧菌（除难辨梭菌）亦有良效。 在骨组织中浓度高，适用于骨关节化脓性感染。 主要经胆汁、粪便排泄，可引起肠道菌群失调 和伪膜性肠炎（难辨梭状芽胞杆菌）。
多肽类抗生素
• 万古霉素，去甲万古霉素： 对G+球、杆菌包括MRSA(耐甲氧西林金葡萄球 菌)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和肠 球菌有强大作用，对难辨梭菌也有极强的活力， 用于治疗伪膜性肠炎成人：1-2g，儿童2040mg/kg，2-3次，<15mg/min • 替考拉宁(teicoplanin，壁霉素）： 抗菌谱同万古霉素，但不良反应率（6%～13%） 比万古霉素（25%）低。 • 多粘菌素B、E：对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用 强，由于毒性较大仅作局部应用。
大环内酯类
• 随着艾滋病等机体免疫能力低下疾病的增多， 由弓形体、陷孢子虫、非结核分支相菌等条件 病菌引起的感染越来越多，大环内酯类药物亦 可用来治疗上述感染。近年来大环内酯类药物 亦可用来治疗上述感染。近年来大环内酯类的 一些抗感染以外用途引人瞩目。如动物实验结 果表明，该类药物对博来霉素所致肺纤维化有 抑制作用；对支气管哮喘亦有一定的治疗作用； 与某些喹诺酮类药物一样，对细菌生物被膜有 抑制与破坏作用。虽然其机制尚未明了，但国 内外临床应用结果表明，大环内酯类药物对弥 漫性泛细支气管炎有特殊的治疗作用。
头孢菌素类Baidu Nhomakorabea
（3）第三代头孢菌素（1979-1988） 头孢噻肟、头孢唑肟(ceftizoxime）
抗菌谱广，对肠道杆菌、流感杆菌及淋球菌活力强，但对绿脓杆 菌、产碱杆菌和不动杆菌作用差。
头孢曲松：具有长效、广谱、低毒的特点，半衰期长达8 h 头孢他定：第三代中抗绿脓杆菌作用最强者，对其他G-杆菌
亦有高效，对多种β-内酰胺酶甚为稳定。
• 蛋白质合成三个阶段：起始阶段、延长阶段、 终止阶段。 • 氨基糖苷、四环素、氯霉素可作用于全部过程。 • 红霉素、林可霉素作用与第二阶段。 • 细菌核糖体沉降系数：70S - 50S+30S • 哺乳动物核糖体沉降系数：80S- 60S+40S • 氨基糖苷、四环素作用于30S； • 氯霉素、红霉素、林可霉素作用于50S。
住友制药
意大利
1994
比阿培南［17］
biapenem
-
L-627
日本Lederle
待 批
-
单环ß-内酰胺类
• 氨曲南（aztreonam）对G-需氧菌(包括绿 脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌 酮，但对G+球菌和厌氧菌几乎无活力。 • 卡芦莫南(carumonam）对催产克雷白杆 菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素。
青霉素类
（3）广谱青霉素 氨苄西林 阿莫西林 羧苄西林 替卡西林（羧噻吩青霉素） 阿洛西林 美洛西林 哌拉西林 阿朴西林
青霉素类
• （4）抗G-青霉素 美西林 替莫西林 福米西林
头孢菌素类
（1）第一代头孢菌素（1962-1970） 头孢唑林（Cefazolin） 头孢拉定（Cefradine） 头孢硫咪（Cefathiamidine） （2）第二代头孢菌素 头孢呋新 头孢孟多
抗菌药物的临床应用
概念
• 抗菌药物 ——具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用 的抗生素及化学合成药物。 • 抗生素 ——来源于微生物并在高稀释度下对一些特 —— 异微生物有杀灭或抑制作用的产物。 • 化学治疗药物 ——应用于临床一切具有化学结构的药物统 称。 • Chemotherapy ——抗微生物药物治疗+抗肿瘤药物治疗。
与ß-内酰胺酶抑制剂合剂
• 阿莫西林+克拉维酸（5：1或2：1安美汀） • 替卡西林+克拉维酸（30：1或15：1 特美 汀） • 氨苄西林+舒巴坦（2：1优立新、舒氨西 林） • 头孢哌酮+舒巴坦（2：1或1：1舒普深） • 哌拉西林+舒巴坦（16：1或8：1特治星）
氨基糖苷类
• • • • • • 链霉素 阿米卡星 奈替米星 福提米星 小诺米星 大观霉素
头霉烯类
• 头孢西丁：厌氧菌及放线菌作用强， • 头孢美唑：对一般G+及G-菌作用强，尤 以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对 厌氧菌与头孢西丁相似。 • 头孢替坦：对需氧（尤其是G-菌）及厌 氧菌均有活力 • 拉氧头孢：第三代头孢菌素相似，对脆 弱类杆菌比头孢西丁强2～8倍。
碳青霉烯类
• 亚胺培南——伊米培南+西司他丁 • 克倍宁——帕尼培南+倍他米聋隆 • 美洛培南 帕尼培南与伊米培南类似，抗菌谱大致 相同，要加入肾脱氢肽酶抑制剂。美洛 培南不需要加入酶抑制剂，与伊米培南 相比，其抗革兰阴性菌的活性稍好，对 革兰阳性菌的活性则相似或稍弱
与第三代头孢相比，其主要药效学优点是对产染色体酶的细菌有 效，但目前应用的第四代头孢及第三代头孢对产超广谱β-内酰胺 酶的细菌无效，也不适用于严重厌氧菌感染
表1 20世纪90年代上市的新头孢菌素
名 称 注射用 (四代) 头孢地秦［1］ 头孢匹罗［2］ 头孢吡肟［3］ 头孢唑兰［4］ 头孢瑟利［5］ 口服用 (三代) 头孢地尼［6］ 头孢布烯［7］ 头孢泊肟酯［8］ 头孢他美酯［9］ 头孢托仑酯［10］ 头孢卡品酯［11］ (二代) (一代) 头孢替安酯［12］ 头孢丙烯［13］ 氯碳头孢［14］ 英文名 cefodizime cefopirome cefepime cefozopran cefoselis cefdinir ceftibutin cefpodoxim proxetil cefetamet pivoxil cefditoren pivoxil cefcapene pivoxil cefotiam hexetil cefprozil loracarbef 商品名 Neucef Cefrom Maxipime Firstcin Wincef Cefzon Ceftem Banan Globocef Meiact Flomox Pansporin Cefzil Lorabid 试验编号 THR-221 HR-810 BMY-28142 SCE-2787 FK-037 FK-482 7432-S CS-807 Ro15-8075 ME-1207 S-1108 SCE-2174 BMY-28100 KT-3777 开发单位 Hoechst Hoechst B.M.S. 武田 藤泽 藤泽 盐野义 三共 武田 明治制果 盐野义 武田 BMS 协和发酵 首先上市 日 本 瑞 典 瑞 典 日 本 日 本 日 本 日 本 日 本 墨西哥 日 本 日 本 日 本 美 国 美 国 年份 1990 1992 1993 1995 1998 1991 1993 1990 1992 1994 1997 1991 1992 1992
左旋氧氟沙星 环丙沙星 洛美沙星 氟罗沙星 帕珠沙星 司帕沙星 曲伐沙星 莫西沙星
抗真菌药
• 二性霉素B 抗菌谱广，效力强，用于毛霉菌、曲菌感染； • 吡咯类： 第一代：克霉唑 第二代：咪康唑，酮康唑、益康唑 第三代：氟康唑：念珠菌、隐球菌、球孢子菌 有效，曲菌、毛霉菌无效 伊曲康唑：对一般真菌及曲菌（？） 有效。 5—氟胞嘧啶
喹诺酮类
• 第一代：萘啶酸、吡哌酸 ，抗G-杆菌 • 第二代：氧氟沙星、环丙沙星，抗G-杆 菌为主 • 第三代：帕珠沙星、司帕沙星，抗G-杆 菌、G+球菌 • 第四代：曲伐沙星、莫西沙星 ，抗G-杆 菌、G+球菌、厌氧菌
喹诺酮类
• • • •
• • • • • • • •
诺氟沙星（1979年第一个氟喹喏酮） 培氟沙星 依诺沙星 氧氟沙星
抗菌药物的作用机制 ——抑制细菌核酸的合成
• 利福平：与DNA依赖的RNA聚合酶（转 录酶） ß亚单位结合，抑制mRNA转录。 • 喹喏酮类：作用于DNA复制过程中的 DNA旋转酶（或拓扑异构酶2） 氧氟沙星、环丙沙星具有其它作用机制。
抗菌药物的作用机制 ——其他
• （1）抑制细菌叶酸代谢； 磺胺类、TMP，不能合成嘌呤，阻止核 酸合成。 • （2）抑制结核环脂酸的合成 异烟肼抑制结核环脂酸合成酶，合成减 少，细胞壁缺损，细胞内容外漏，菌体 死亡。
大环内酯类
• 14元环：红霉素、克拉、罗红 • 15元环：阿齐霉素 • 16元环：白、麦迪、交沙、罗它
大环内酯类
• 与红霉素相比，新大环内酯类抗生素的抗菌谱没有明 显扩大，但因药代动力学改善而使副作用减少，是其 明显的进步。大环内酯类与喹诺酮类药物类似，其细 胞及组织类似，其细胞及组织穿透力强，组织中的浓 度高于血药浓度，细胞内浓度高于细胞外，适用于支 原体、衣原体、军团菌等在细胞内繁殖的病原体。由 于某些新大环内酯类药物对导致社区获得性肺炎的常 见革兰阴性菌——流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性， 故目前多认为其可作为治疗社区获得性肺炎的第一选 择。与β-内酰胺酶类药物相比，大环内酯类抗生素对 导致社区获得性肺炎越来越常见的支原体、衣原体也 有很好的抗菌活性，具有一定的优越性。
抗菌药物的作用机制
• • • • • 干扰细菌的细胞壁合成； 损伤细胞膜，破坏其屏障作用； 影响细菌蛋白质合成； 抑制细菌核酸的合成； 其他：（1）抑制细菌叶酸代谢； （2）抑制结核环脂酸的合成。
抗菌药物的作用机制 ——干扰细菌的细胞壁合成
• 细菌具有细胞壁（哺乳动物细胞无细胞壁）： 糖类、蛋白质、类脂质构成。 • 链状交叉的粘肽构成细胞壁。 • 鳞霉素抑制粘肽合成第一步（细胞质内） • 杆菌肽、万古霉素抑制粘肽合成第二步（细胞 膜内）。 • ß-内酰胺类抑制粘肽合成第三步（细胞膜外）， 阻止粘肽链交联。 • 青霉素结合蛋白理论（PBP）。