医疗器械临床试验设计思路及案例分析刘英慧

实际操作、质量控制、核查依据 2、明确窗口期的设置依据：如某一临床阶段适宜观察
的时间段 3、举例：
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随访持续时间、随访时间点和窗口期
随访时间点 1、多个临床阶段的观察 2、获取疗效、安全性事件发生的具体时间 举例：《指导原则》：“应在术前、术后即刻、6周、
3个月、6个月、12个月收集人工颈椎间盘假体的临 床数据”
（九）对不良事件和器械缺陷报告 的规定； （十）直接访问源数据、文件； （十一）临床试验涉及的伦理问题 和说明以及知情同意书文本； （十二）数据处理与记录保存； （十三）财务和保险； （十四）试验结果发表约定。
上述部分内容可以包括在方案的其他相关文件如研究者手册中。临床试验机构 的具体信息、试验结果发表约定、财务和保险可以在试验方案中表述，也可以 另行制定协议加以规定。
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对不良事件和器械缺陷报告的规定
方案中需规定：不良事件；严重不良事件；报告程序、 联络人信息
不良事件的定义：是指在临床试验过程中出现的不利的 医学事件，无论是否与试验用医疗器械相关；
——（总局、卫计委第25号令 第二十八条）25
医疗器械临床试验方案范本
总局关于发布《医疗器械临床试验伦理审查申请与 审批表范本》等六个文件的通告（2016年第58号)
1. 《医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本》 2. 《知情同意书范本》 3. 《医疗器械临床试验病例报告表范本》 4. 《医疗器械临床试验方案范本》 5. 《医疗器械临床试验报告范本》 6. 《医疗器械临床试验应当保存的基本文件目录》
试验器械 手术方法 其他治疗
创新引起治疗 方法（手术方 法）的更新
• 同时采取其他
治疗方法
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与试验器械配合使用的器械
举例：椎间融合器 1、配合使用的脊柱内固定系统 2、是否使用骨填充材料 3、是否合并使用骨诱导材料
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受试对象
确定研究的总体——器械的适用人群（如年龄阶 段、疾病的阶段和程度等）、禁忌症（如不适宜 使用的某些疾病、情况或特定的人群等）
4、骨质疏松症（骨密度检查T≤-2.5）；
5、置换节段严重节段性不稳定，尤其是过屈过伸侧位X线片显示椎 体间前后滑移的总和＞3毫米；
6、屈曲位或仰伸位角度＞11°；
7、创伤、急性骨折、肿瘤、感染等；
8、艾滋病、肝炎等系统性疾病；
9、胰岛素依赖型糖尿病；
10、强直性脊柱炎、风湿性关节炎、弥散性骨肥厚症；
医疗器械临床试验，是指在具备相应条件的临床试 验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条 件下的安全性和有效性进行确认或者验证的过程。 ——（国务院令第680号） ——（总局、卫计委第25号令 第三条）
地点：经资质认定的医疗器械临床试验机构 对象：拟申请注册的医疗器械 条件：正常使用条件 目的：对安全性和有效性进行确认或者验证
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临床试验设计的基本要素
基本要素 处理因素 受试对象 试验效应
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处理因素
预防措 施
生活习惯 的优化
处理因素 /干预方
法
诊断措 施
康复过程
治疗措施（药 物、器械、手
术过程）
根据处理因素的 不同，可将临床 试验分为诊断性 试验、预防性试 验、治疗性试验 等。
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处理因素的定位和非处理因素的控制 （治疗性试验）
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2、为临床医生和患者对器械的使用临床环境和方法提供重要信息。
良好临床试验设计
科学验证试验目的 有效控制实验质量
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临床评价中的临床试验
通过临床试验进行临床评价； 通过同品种医疗器械数据进行分析评价——针对申
报产品与同品种产品的差异性在中国境内进行的临 床试验
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GCP中“临床试验”的定义
器械在适用的特定临床治疗过程中所起的作用； 使用器械的临床治疗方式的发展现状
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处理因素的定位和非处理因素的控制 （治疗性试验）
• 治疗方法（手
源自文库
试验器械
术方法）临床 上已广泛接受；
• 器械的仿制、 改进、创新
处理因素
试验器械 治疗方法
• 器械的改进、 创新引起治疗 方法（手术方 法）的更新
• 器械的改进、
举例：膝关节假体
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举例：膝关节假体
入选标准1
病人年龄在16岁75岁之间；
有膝关节置换适 应症并已完成术 前准备；
愿意且能够在术 前签署知情同意 书。
入选标准2
年龄 55岁-75岁之间
退变性膝关节骨性关节炎、类风湿性关节炎和强 直性脊柱炎的膝关节晚期病变，膝关节病损并伴 有疼痛和功能障碍，已明显影响生活能力的病例， 经保守治疗不能改善症状者；适合行骨水泥型初 次全膝关节表面置换（对髌骨进行或不进行表面 置换）并已完成术前准备；
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试验设计
（一）总体设计 试验目的 试验方法选择及其理由 减少、避免偏倚的措施 试验用医疗器械和对照用医疗器械/对照诊疗方法（若有） 受试者选择（包括必要时对照组的选择） 1. 入选标准 2. 排除标准 3. 停止试验/试验治疗的标准和程序 4. 入组时间 5. 临床试验的预期总体持续时间及其确定理由 6. 每位受试者的预期参与持续时间 7. 临床试验所需的受试者数量
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试验设计
有效性评价方法 1、有效性参数的说明 2、评价、记录和分析有效性参数的方法和时间选择 安全性评价方法 1、安全性参数的说明 2、评价、记录和分析安全性参数的方法和时间选择
（二）试验流程 试验流程图 用械规范 （三）监查计划
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临床试验设计----平行对照
分组： 随机
阴性 对照
难忍，影响食欲，影响睡眠
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常见的评价指标和标准
国内外普遍使用的、公认的评价指标和标准； 少见的评价指标和标准，仅少数文献引用； 自定评价指标和标准： 1、鉴于国内外实际生活水平、生活方式的差异，对国
外的评价标准进行改良； 2、将客观测量指标和具有主观因素的指标结合，自行
编制“优、良、可、劣”有序等级指标，须有明确 判定等级的标准和理由需经过检验程序后方可进行 使用，包括信度检验、效度检验、反应性检验
5、术前受试者愿意并且能够签署知情同意书；术后能
够并愿意配合坚持完整随访。
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举例：人工颈椎间盘
排除标准：
1、多于一个节段需要治疗；
2、椎间盘退变严重造成椎间盘高度丢失≥50%、该节段屈伸活动范围 明显减小，活动度低于2°；或已有骨桥形成；
3、后纵韧带骨化症，巨大后骨赘，钩椎关节严重退变；发育性椎管 狭窄、退变性椎管狭窄；
安慰器械（少见）：必须符合 伦理学要求
平行 设计
有同类产品：同类产品+同 类治疗方法
评价： 盲法
阳性 对照
无同类产品：公认有效的治 疗方法+相应产品
平行对照、随机分组、盲法——高质量的临床试验， 提供最强的科学证据水平、最小偏倚的平行研究设计 29
随机
最高水平保证试验组和对照组具有可比性，避免组间存 在已知和未知的可影响安全有效性结局的基线变量的系 统差异；
主要评价指标和次要评价指标
主要评价指标：与试验目的有本质联系的能确切反 映试验器械效应的观察指标；
次要评价指标：与试验目的相关的辅助性指标。二 者在解释试验结果时的作用和相对重要性不同；
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复合指标和多个主要评价指标
复合指标：按预先确定的计算方法，将多个评价指 标组合构成一个复合指标。
多个主要评价指标：样本量估算需要考虑假设检验 的多重性问题，对总Ⅰ类错误率和总Ⅱ类错误率的 控制策略。
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随访持续时间、随访时间点和窗口期
随访持续时间 1、最长随访时间：时间成本、质量控制难度、试验结
果（如将末次随访的成功率作为主要评价指标） 2、明确随访持续时间的确定依据：评价指标、术后病
程、临床疗效的预期时间
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随访持续时间、随访时间点和窗口期
窗口期： 1、方案中需规定各随访时间点的窗口期——临床阶段、
方法：
1、疼痛：疼不疼？
2、 VAS疼痛评分：将疼痛的程度用0到10 共11个数字 表示，0表示无痛，10代表最痛，病人根据自身疼痛 成俗在者11个数字钟挑选一个数字代表疼痛程度。
3、VAS疼痛评分标准：0分:无痛； 3分以下:有轻微
的疼痛，能忍受； 4分一6分:患者疼痛并影响睡眠，
尚能忍受； 7分-10分:患者有渐强烈的疼痛，疼痛
2、C3-C7单一节段症状性颈椎病伴有颈部和（或）上 肢疼痛和（或）神经功能缺失，非手术治疗6周无效；
3、具有经CT、MRI或X线平片已经证实的神经根病、 脊髓病、脊髓神经根病的临床诊断；
4、伴有神经根症状的患者：颈椎功能障碍指数NDI评 分≥15/50（30%）；伴有脊髓症状的患者，JOA评分 小于17分；
是根据评分转化的二分类或多分类指标。对于分类 指标，未在方案中明确分类的定义。
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GCP规定“临床试验方案应包括的内容”
医疗器械临床试验方案应当包括下列内容：
（一）一般信息； （二）临床试验的背景资料； （三）试验目的； （四）试验设计； （五）安全性评价方法； （六）有效性评价方法； （七）统计学考虑； （八）对临床试验方案修正的规定；
11、病变节段曾接受手术治疗；
12、服用已知可能影响骨或软组织愈合的药物（例如：类固醇、破骨
细胞抑制剂等）；
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试验效应
处理 因素
疗效
受试 对象
试验 效应
安全 性
定性
主要
定量
次要
评价指标：为客观评价试验器械的全面效应，需在方案中定义 临床试验的各种观察指标；
规定各评价指标的观察目的、定义、观察时间点、指标类型、测定方法、 计算公式、判定标准（适用于定性指标和等级指标）等，并明确规定主 17 要评价指标和次要评价指标。
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替代指标
替代指标（主要评价指标） ：难以直接观察临床效 果时，利用替代指标间接反映临床效果，需要考虑 的因素：在直接评价临床获益不可行时，可采用替 代指标进行间接观察。
是否可采用替代指标作为临床试验的主要评价指标 取决于：①替代指标与临床结果的生物学相关性； ②替代指标对临床结果判断价值的流行病学证据； ③从临床试验中获得的有关试验器械对替代指标的 影响程度与试验器械对临床试验结果的影响程度相 一致的证据。
单侧膝关节置换术，或者如果需要行对侧膝关节 置换，手术必须在第1次膝关节置换后6个月内进 行，而第2次手术的膝关节不能纳入试验。
愿意且能够在术前签署知情同意书。愿意返回研 究中心进行临床评估。能理解临床研究，能配合 研究过程。能自如交谈、可以阅读并理解问题；
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举例：人工颈椎间盘
入选标准：
1、患者年龄18—60岁，骨骼已成熟，性别不限；
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评价指标客观性
尽量选择客观性强、易于量化、重复性高、在相关 领域已有公认标准的指标，以控制评价偏倚、保证 试验质量；
如果必须选择有主观成分的指标，应在试验方案中 规定判断等级的依据和理由。
举例：椎体后凸成型术 疼痛or解剖学指标（椎体高度、Cobb’s角）
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评价指标客观性
举例：
指标：疼痛——VAS疼痛评分——VAS疼痛评分标准
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评价指标常见问题
方案中应明确主要、次要评价指标和标准 1. 方案中列举了数个疗效及安全性评价指标，但未明
确哪一个为主要评价指标，那些为次要评价指标； 2. 方案中明确了评价指标，但为明确评价标准； 3. 评价指标/方法在方案及报告中不一致、在前后文描
述不一致； 4. 对于评分量表，方案中未明确评价指标是评分，或
医疗器械临床试验 设计思路及案例分析
总局医疗器械技术审评中心
1
刘英慧
主要内容
概述 三大设计要素 临床试验方案中需考虑的因素
2
临床试验的作用
设计确认：同品种产品的临床数据、模拟临床使用的功能试验、模
型实验 、动物实验以及临床试验等；
临床试验的作用：
1、为临床评价提供临床数据，进行风险收益分析；
临床试验的受试人群：总体的代表性、伦理 学考虑（如年龄范围、签署知情同意书等）、 受试者的安全性、受试者依从性、可能影响 安全有效性评估的情形（如合并疾病等）
入选标准：在保持同质性的基础上，放宽入 选标准；排除标准：考虑受试者依从性、可 能影响安全有效性评估的情形
正向思维：器械适用人群/禁忌症——临床试验入选/排除 标准；反向思维：临床试验受试人群——说明书适用范 12 围/禁忌症。
未进行随机设计：
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盲法
对研究者、受试者、评价者三方均不设盲，为开放性试 验；
对研究者、受试者、评价者三方均设盲，偏倚最小化； 对受试者和研究者设盲不是都能实现； 对评价者设盲，如独立影像阅片人等。
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临床试验设计类型
单组设计
历史对照
基线对照 （少见）
目标值对照 （OPC、
PG）
单组设计的时间偏倚 评价指标需具有客观性 目标值的确定