ICH技术指导原则概述

Q3C 杂质：残留溶剂的指导原则
该指导原则旨在推荐在保证患者安全的药物 中残留溶剂可接收量。建议使用低毒的溶剂，提 出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形 剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用 的、用现行的生产技术不能完全除尽的有机挥发 性化合物。
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由ICH协调制定的“新原料药和制剂稳 定性试验”的指导原则总体上适用于生物技术 /生物制品。然而，生物技术/生物制品确有其 明显的特点，因此在设计实验方案，确证在预 期的贮藏期内制品的稳定性时，需要考虑这些 特点。
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Q5D 用于生物技术/生物制品生产的 细胞基质的来源和鉴定
该指导原则的目的是对用于生物技术/生 物制品中的人或动物细胞系和微生物细胞系以及 用于生产的细胞库自制备和鉴定建立标准提供指 导。该文件还提供了在这些领域里申请产品上市 应上报哪些资料的建议。
宗旨：对ICH成员国的药典分析方法及可接受 标准进行协调。即对药典附录后的分析方法进 行讨论后，协调，统一。
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Q5A生物技术产品的病毒安全性评价
宗旨：为从人或动物的特定细胞系制备的生物 技术产品提供病毒安全性的测试和评价方法， 并提出了上市注册包装时应提交的一套资料。 目的：为病毒测试、病毒清除试验的评价、设 计病毒实验和病毒清除研究的方法提供一个总 的框架。
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Q5B 对用于生产rDNA来源蛋白质产品 的细胞的表达构建体分析
宗旨：为用真核和原核细胞生产重组 DNA蛋白产品的表达构建体的鉴定提供指导， 内容仅限于在评价重组DNA蛋白表达构建体时 各种有价值的资料，不覆盖rDNA来源、医药产 品的所有有关质量的内容。
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Q5C 生物技术产品质量：生物技术/ 生物制品稳定性试验
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ICH 指导原则：质量
稳定性
验证
杂质
药典
生物技术
பைடு நூலகம்
GMP
标准
药品研发
风险管理
质量体系
原料研发 生产
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Q1 稳定性
Q1 稳定性
新原料药和制剂的稳定性试验 新原料药和制剂的光稳定性试验
新剂型的稳定性试验 新原料药和制剂的
括号设计法和矩阵设计法 稳定性数据的评价
气候带Ⅲ 和 Ⅳ注册用稳定性数据
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Q1A新原料药和制剂的稳定性试验
稳定性试验的目的：提供原料药或制剂在各 种环境因素如温度、湿度和光等条件的影响下， 其质量随时间变化的情况，并由此建立原料药和 再试验期或制剂的货架寿命期以及推荐的储存条 件。
原料药：强制破坏试验、批的选择、包装容器 、规范、试验频率、放置条件、稳定性承诺、评价 、说明书/标签。
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Q1D 新原料药和制剂稳定性试验的括 号设计法和矩阵设计法
适用范围：绝大多数的药物制剂的正式稳定性研究。
括号法的定义：是一种稳定性实验的设计方案， 他仅对某些设计因子（如规格、包装大小和/或填充量） 处在极端状态的样品，与完整设计方案一样，在所有 时间点进行试验。这种方案假设：所有中间状态样品 的稳定性可以用被试验的极端样品的稳定性所代表。
线性关系应以信号对被分析物的浓度或者是 含量作图，根据图形是否成线性进行评价。如果 有线性关系，可用适当的统计方法估算实验结果。
上报资料中应包含相关系数、Y轴上的截距、 回归线的斜率、剩余方差，还应包括数据图表。 另外，分析实测值与回归线的偏差也有助于对线 性作评价。
为建立线性，建议至少用5个浓度。 备注：其浓度范围在范围相中进行了规定。
（4）推动新技术新方法替代现有文件的技术和方法 ，在不影响安全性的情况下，节省受试病人、动物和其他 资源；
（5）鼓励已协调技术文件的分发、交流和应用，以 达到共同标准的贯彻。
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五、工作程序
阶段1：EWG技术讨论 阶段2：达成共识 阶段3：正式协商 阶段4：最后文件 阶段5：付诸实施
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六、ICH指导原则概述
该指导原则对新原料药中的下面几项进行了 规定： （1）杂质报告和控制的说明 （2）分析方法（必须是经过论证切实用于降解 产物的检测和定量） （3）各批次产品降解产物含量的报告 （4）规范中所列的杂质检查项目 （5）杂质的界定
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Q3B 新药制剂中的杂质
该指导原则是Q3A的附件，仅阐述了新药制 剂中原料药的降解产物及原料药与赋形剂和/或包 装容器的反应产物。
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Q3A新原料药中的杂质
杂质的分类：
有机杂质（与工艺和药物有关的） 无机杂质 残留溶剂
有机杂质包括：起始物、副产物、中间体、 降解产物、试剂/配位体/催化剂。
无机杂质包括：试剂/配位体/催化剂、重金 属或其他残留金属、无机盐、其他物质。
溶剂是在原料药合成中用到的有机及无机 液体。
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Q3A新原料药中的杂质
安全性（safety，包括药理、毒理、药代 等试验），以“S”表示，现已制定10个主题。
4个 方面
质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、 规格等），以“Q”表示，现已制定11个主题。
有效性（Efficacy，包括临床试验中的设计、研究 报告、GCP等），以“E”表示，现已制定16个主题。
综合学科（Multidisciplinary，包括术语、管理 通讯等），以“M”表示，现已制定8个主题。
（1）对在欧盟、美国和日本注册产品的技术要求中 存在的不同点，创造注册部门与制药部门对话的场所，以 便更及时将新药推向市场，使病人得到及时治疗；
（2）监测和更新已协调一致的文件，使在最大程度 上相互接受ICH成员国的研究开发数据；
（3）随着新技术进展和新治疗方法应用，选择一些 课题及时协调，以避免今后技术文件产生分歧；
ICH技术指导原则概述
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高霞
ICH成立的背景 ICH概况及组织机构 ICH职责和工作程序 ICH指导原则介绍
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一、成立背景
随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国 药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场 销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复 申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也 逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗 病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一 致化”的问题提到议事日程上来了。
Q3C（M） 杂质：残留溶剂N-甲基吡 咯烷酮（NMP）的日允许接触剂量
NMP产业集团申请改为三类溶剂，后 来EWG成员又提供能够得出更低PDE的资料及 评价，仍为二类溶剂。
Q3C（M） 杂质：残留溶剂四氢 呋喃的日允许接触剂量
THF以前的PDE大于50mg/天），放在3 类，现在计算为7.2mg/天，应该为2类。
矩阵法的定义：是一种稳定性实验的设计方案， 他在指定的某些时间点对所有具有全部因子组合的总 样品中的一个选定制剂进行试验。在后续的时间点， 对另一个具有全部因子组合的样品子集进行试验。
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括号法设计实例
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某制剂两个规格关于时间点的 举证设计实例
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Q1E 稳定性数据的评价
该指导原则阐述了如何及何时可以使用外 推法，以获得超越长期稳定性数据覆盖时间外 的原料药的再试验期和制剂的货架寿命。
一般情况下，存在于新原料药中的杂质在 新药制剂中不需要监控，除非他们也属于降解产 物。 该指导原则对新药制剂中的下面几项进行了规定： （1）报告的说明和降解产物的控制 （2）分析方法（必须是经过论证切实用于降解产 物的检测和定量） （3）各批次产品降解产物含量的报告 （4）规范中所列的降解产物检查项目 （5）降解产物的精品界课件定
1990年4月欧洲制药工业联合会（EFPIA）在布鲁塞尔 召开由三方注册部门和工业部门参加的国际会议，讨论了 ICH异议和任务，成立了ICH指导委员会。会议决定每两年 召开一次ICH会议，由三方轮流主办。
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二、概况
ICH的全文是人用药品注册技术要求国际协调 会，它是由欧洲联盟、美国和日本三方的药品管 理部门和生产部门组成，六个参加单位分别为： 欧盟 ；欧洲制药工业协会联合会 ；日本厚生省 ；日本制药工业协会 ；美国食品与药品管理局； 美国药物研究和生产联合会 。
此外，世界卫生组织、欧洲自由贸易区和加 拿大卫生保健局作为观察员；国际制药工业协会 联合会作为制药工业的保护伞组织参加协调。ICH 秘书处设在日内瓦IFPMA总部。
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三、组织机构
ICH由指导委员会、专家工作组和秘书处组成 。
指导委员会共有14名成员，由六个参加单位和IFPMA 各派两名代表组成。指导委员会主要领导ICH会议并协调 工作进展。每年召开2-3次会议，分别由主办国管理部门 的代表主持会议，三个观察员组织可分别排1名代表列席 指导委员会会议。指导委员会对2和4两个关键阶段进行讨 论，做出决定。
制剂：光稳定性试验、批的选择、包装容器、 规范、试验频率、放置条件、稳定性承诺、评价、 说明书/标签。
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Q1B 新原料药和制剂的光稳定性试验
目的：证明光照不会引起不可接受的变化
选择一批样品，在规定的光源下，使样品 暴露在总照度不低于1.2×106，近紫外能量不 低于200W.hr/m2的光源下，在原料药和制剂之 间进行直接比较。
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Q2B 分析方法的论证：方法学
该文件是对Q2A的补充，目的是对每一种 分析方法的各种论证项目提供建议及指导。
实际上是对所涉及验证进行比较详细的描 述，包括如何进行试验，以及需要对每项实验 的哪些参数进行评价。
论证中的所有相关数据和论证项目的 计算公式都应申报并进行讨论。
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举例：关于线性的描述
注意：为了避免热量对样品的影响，应同 时进行对照，取同样的样品，遮光后在相同条 件下进行对比测定。
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制剂的光稳定性试验判断图
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Q1C 新剂型的稳定性试验
新剂型概念：含有与已被管理当局批 准的现有药品相同的活性物质但剂型不相 同的药品。
新剂型的稳定性研究方案在原则上 应遵循稳定性实验的总指导原则。但在 经证明合理的情况下，可减免稳定性实 验的部分申报数据。
规范的定义：规范由一系列的试验、有关分析方法和认可 标准组成，这些认可标准以限度值、范围或其他描述来表 示，建立了一套新原料药和制剂都必须遵循的、与其用途 相适应的认可标准。 规范是重要的质量标准，它由生厂商提出和验证，经管 理机构批准，并作为批准产品的条件。 主要内容：讲解如何通过试验结果制定质量标准。
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Q5E 生物技术产品/生物制品在生产 工艺变更前后的可比性
该指导原则的目的是为评价用于原料药或 药物制剂的生物技术产品/生物制品，在生产工艺 变更前后的可比性评价提供指导原则。
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Q6A规范：新原料药和新药制剂的测 试方法和认可标准：化学物质
该指导原则的目的是尽可能建立起一套全球性的 新原料药和新药制剂的规范。提供了化学合成的新原料药 及其制剂认可标准的制定、论证和试验方法的选择的指导。
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Q2A分析方法论证的文本
定义：分析方法的论证是为了证明该分析方法 与其预期目的的相适应性。
讨论了四种最常见的类型： 1.鉴别试验 2.杂质的定量试验 3.杂质控制的限度试验 4.原料药或制剂中活性成分以及制剂中选定组 分的定量试验
阐述了分析方法论证中应考虑的项目，并 对每个项目进行了解释及定义。
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Q3D 杂质：金属杂质的指导原则
该指导原则的目的是为原料药及制剂 中金属杂质的定性及定量提供限度及依据。
该指导原则和前面的杂质指导原则一 样，对金属杂质进行了分类。目前还只进行 到了第一步，需要进一步的讨论，直至实施。
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Q4药典标准规格的协调 Q4A 药典标准规格的协调 Q4B 药典分析方法和可接受标准的协调
专家工作组是指导委员会的技术顾问，六个主办单位 对每个起草文件的专题派若干专家参加，其中一名任专题 组长，负责该专题的工作。
秘书处设在日内瓦IFPMA总部。主要负责指导委员会
及专家工作组会议的准备工作和有关文件的起草，并负责
与各组的协调员联系，以保证将讨论的文件按时发送到有
关人员。
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四、职责
室温储藏及拟冷 藏的原料药及 制剂的数据评价
加速条件下无明显变化 加速条件下产生明显变化
拟冷冻及低于 -20℃贮存原料药及
制剂的数据评价
根据长期试验数据来定
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Q1F气候带Ⅲ和Ⅳ注册用稳定性数据
该指导原则是对Q1A的补充，推荐在气候 带Ⅲ 和Ⅳ的地区注册申报新原料药和制剂进 行稳定性实验的长期放置条件 。