原料药生产管理

生产管理的重要性：药品生产质量管理规范以生产为基础，有生产才有质量。

药品的质量是生产出来的，而不是检验出来的。

因此说，生产管理是相当重要的。

依照GMP进行生产管理。

批生产记录批生产记录是一批药品生产各工序全过程（包括中间控制）的完整记录，应具有质量的可追踪性。

一、批批的概念：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。

1. 大、小容量注射剂一般以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

2.粉针剂一般以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

3.冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

4.固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。

固体制剂如采用多次混合后的产品作为一个批号，必须经过验证，证明产品质量的均一性后，在规定限度内所生产的产品为一批。

一般以最终所采用的混合设备如多维运动混合机混合一次的数量为一个批次。

5.液体制剂（包括膏滋、浸膏及流浸膏等）以灌封（装）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

6.连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

间歇生产的原料药，可由地定数理的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。

混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。

7.生物制品生产应按照«中国生物制品规程»中的“生物制品的分批规程”分批和编制批号。

应注意两台或两台以上的压片机（胶囊充填机）所压制出来的片子，必须分别做片重差异（装量差异）检查，确认在同一合格的范围之内并且符合其质量要求后才可作为一批。

二、批号批号的定义：用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批药品的生产历史。

生产中的每一个批次都必须要编制生产批号。

批号的编制方法1. 正常批号：年—月流水号，如011201批，即2001年12月的第1批。

或采用年—月—日流水号，如0112012批，即2001年12月1日的第二次配制所生产的批号。

或采用数字加字母，以英文字母表示生产车间或剂型等。

2. 重新加工批号：重新加工后的批号不变，只是在原批号后加一代号以示区别，代号由企业自定，如年—月—日流水号（代号）。

3.混合批号：年—月—流水号（代号），如0112/03-05，表示所混合的批号为2001年12月第3批至第5批共3 批，代号由企业自定，并由车间填写混合批号登记表。

应注意的是药品的零头包装只限于两个批号为一合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。

三、批生产记录1.批生产记录的定义：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。

批生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。

2.批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题的记录。

3.批生产记录的填写岗位操作记录由岗位操作人员填写，岗位负责人、工艺员审核并签字；批生产记录由车间技术人员汇总，车间技术主任或车间专职工程师审核签字，跨车间的产品，各车间分别填写，由厂生产技术部门指定专人汇总审核并签字。

成品发放前，厂质量管理部门审核批生产记录并签字，决定产品的最后放行。

GMP中规定填写批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。

记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改，更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。

填写批生产记录的要求：①内容真实，记录及时；②字迹清晰，不得用铅笔填写；③不得任意撕毁和涂改，需要更改时，应用一条或二条横线划在更改处，在旁边重写正确的数据并签名及日期，要使原数据仍可辨认；④按表格内容填写齐全，数据完整，除备注栏外，不准留有空格，如无内容可填写，要用“—”表示；⑤内容与前面相同时应重复填写，不得用“……”或“同上”、“同左”来表示；⑥品名等应写全名并按标准名填写，不可简写；与其他岗位、班组或车间有关操作记录应做到一致性、连贯性；⑦填写日期一律横写，不得简写；⑧签名时应写全名，不得简写；⑨数据的修约应采用舍进机会相同的修约原则，即“4”舍、“6”入、“5”成双。

4.复核批生产记录的注意事项：必须按每批岗位操作记录串联复核；必须将记录内容与生产工艺规程，岗位操作规程对照复核；上下工序及成品记录中的数量、质量、批号、容器号必须一致、正确；对生产中不符合要求的填写方法，必须由填写人更正并签字；若发现异常情况必须查明原因，作出合理的说明，并作详细的记录，经办人，复核人要签字。

5.批生产记录的保存：批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记录至少应保存三年。

生产过程的技术管理一、生产准备阶段的技术管理1.生产管理部门按照企业的生产销售情况安排生产计划，并编制批生产指令发放到生产、物料及质量等相关部门。

同时，将相应的批生产记录发放至操作车间。

2.生产车间按批生产指令、生产工艺规程及岗位标准操作规程，由车间工艺技术员向各工序分别下达生产计划，各工序根据计划向仓限额领取物料，领料时需核对品名、规格、批号、生产厂家、数量、及检验合格报告单等，并填写领料记录。

3.对制剂或原料药成品质量有影响的原辅料，在货源、批号改变时，应先进行小样试制确认符合要求后填写小样试制合格报告单，经质量管理部门审核签署后方可投入生产。

4.生产操作开始前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况等进行检查，检查内容有：①检查生产场所卫生是否符合该区域卫生要求；②更换批号品种及规格前要有上一批产品的“清场合格证副本”，未取得“清场合格证副本”不得进行另一个品种或同品种不同规格或不同批号产品的生产；③设备清洁完好，有“设备清洁状态标志”；④计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“计量检定合格证”，并在周检有效期之内；⑤正在检修或停用的设备应挂上“不得使用”的状态标志，检修完毕后应由设备员验收合格并清洁干净、符合要求，有设备完好状态标志才允许使用；⑥衡器、量具使用前应进行检查、校正，对生产上用于测定、测试仪器、仪表，进行必要的调试；⑦所用各种物料、中间产品应按质量标准核对检验报告单，中间产品有质管员签字的传递单，仔细辨别，盛装容器要桶、盖编号一致，并有明显标志；⑧盛放物料的容器外必须具有标签，标签上应注明品名、规格、批号、重量（皮重、毛重、净重）或数量、本批容器数及加工状态、工序名称、操作日期及班次、操作人、复核人等。

二、生产过程中的技术管理1.按GMP规定，生产过程中物料的投料、称量、计算等操作，都必须要有人复核，操作人、复核人应在操作记录上签名，车间工艺技术员、质量员均应对此关键操作进行监督。

对于麻醉药品、精神药品、毒性药品、放射性药品及贵细药品，应按国家有关规定严格执行，使用后剩余的散装物料应及时密封，由操作人在容器上注明启封日期，剩余数量、使用者、复核者签字后，由专人办理退库手续。

再次启封使用过后原辅料时，应核对记录，检查外观性状，如发现有异常情况或性质不稳定时，应再次送检，合格后方可使用。

每批生产结束后的剩余物料，操作人员应及时退库，车间不得存放未使用完的剩余物料，但中间站存放的中间产品除外。

2.生产工艺规程和标准操作规程生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包括生产过程中控制的一个或一套文件。

标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。

岗位操作需按生产工艺规程所规定的工艺条件和标准操作规程所规定的操作方法进行。

生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修订、审批手续。

企业生产技术部门和车间工艺技术员须对生产工艺规程和标准操作规程的执行情况进行检查，即制定工艺查证制度并定期进行工艺查证，并详细记录，保证工艺规程及操作规程的准确执行。

工艺查证内容由企业按各岗位操作规程的要求，检查各工艺参数执行情况、洁净区（室）温湿度以及定期检查尘埃粒子数、微生物数、质量抽查记录、工艺卫生及批生产记录。

操作人员必须熟悉相关岗位的工艺控制点，质量控制点，并严格进行自控。

中药制剂车间一般生产工艺控制点有：（以片剂为例）①提取浸膏的比重，数量，醇沉的酒精浓度等；②中药材粉未的粒度、水份、微生物数量、粉碎物料平衡收率等；③制粒工序的粘合剂配比、使用量，制粒温度，颗粒粒度、水份、含量均一性等；④压片片剂的硬度、脆碎度、崩解时限或溶出度、片重差异、外观等；⑤片剂包衣的包衣液情况、包衣片外观、崩解度、片剂增重等；⑥内包装工序的包装数量、外观、密封性试验等；⑦外包装工序的标签、使用说明书领用情况，外包装数量、包装质量等。

¬3.不同产品品种、规格的生产操作不得在同一操作意见时进行，同一品种同一规格不同批号的制剂生产及包装操作在同一操作间内进行时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的措施。

生产操作人员在操作过程中动作要稳、轻、少，不做与生产无关的动作及不必要的交谈，更不能在生产操作现场嘻笑和打闹或高声唱歌。

4.生产过程中各关键工序要严格进行物料平衡的计算，符合规定的范围方可流入下一道工序。

如超出范围，要按偏差处理程序进行分析调查，采取措施要经质量管理部门批准，在得出合理解释，确认无潜在的质量事故后，方可进入下一道工序。

生产过程中如发现物料异常情况，或可能存在的质量问题，操作人员不能自作主张，需向相关人员及车间领导汇报，按偏差处理程序进行处理。

最终由质量管理部门决定物料的使用权。

质量管理部门应遵循“三不放过”的原则，即不合格的原辅料不得投入生产，不合格的中间产品不得流入下一道工序，不合格的成品不得出厂。

生产过程、中间产品都必须在质量管理部门质管员的严格监控下，各种监控凭证要纳入批记录背面，无质管员签字发放的各种放行凭证，不得继续操作。

生产过程中如发生问题需对设备进行调节或维修时，应停机进行操作，切不可开机操作，以免造成安全事故，对人员造成伤害。

5.定置管理为了便于养成良好的生产习惯，减少发生差错的可能性，车间应进行定置管理。

生产操作与设备应按工艺流程的顺序合理布局，使物料的生产按同一方向顺序流动，避免物料的交叉流动，减少交叉污染的可能性，且不遗漏任何生产工序。

操作间的定置管理是指严格规定操作间的设备、各种物料及容器、操作台等的摆设位置。

生产中所使用的工器具，在使用完毕后都应放回原位，不能到处丢放或放在设备里面，以免发生生产事故。

中间站等其它房间也应进行定置管理，如洁具间应规定各种清洁工具的存放位置，并严格执行制定的定置管理制度。

6.状态标志管理与设备连接的主要固定管道包括工艺用水管道应标明管道内物料的名称及流向。