白血病的治疗

白血病的治疗

作者：田劭丹张静娴

来源：《家庭医学·下半月》2020年第11期

白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，临床可表现为发热、贫血、淋巴结肿大、乏力、多汗等。根据白血病细胞的分化成熟程度和自然病程的不同，可分为急性白血病和慢性白血病两大类。其次，根据主要受累的细胞系列可将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）;慢性白血病则分为慢性髓系白血病（CML）和慢性淋巴白血病（CLL）及少见类型白血病，如毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病等。

治疗目标

根据患者具体情况（包括年龄、病情、身体状况、是否合并其他系统疾病、患者和家属的治疗意愿、经济条件等），结合经治医院医疗条件和医护人员技术水平，制定适合该患者的整体治疗策略和具体治疗方案。由于白血病分型和预后分层复杂，因此没有统一固定的治疗方法，治疗模式亦因不同类型而异，需要结合细致的分型和预后分层制定治疗方案。

一般治疗

1.紧急处理高白细胞血症。当循环血液中白细胞数>100×109/升，可紧急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞（AML-M3慎用）;也可按白血病分类诊断实施相应化疗方案。化疗前做短期预处理，急性淋巴细胞白血病用地塞米松静脉注射;急性髓系白血病用羟基脲，然后进行联合化疗。同时需预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症。

2.积极防治感染。白血病患者常伴有粒细胞减少，特别在化疗、放疗后。住院患者宜住层流病房或消毒隔离病房，必要时可应用促粒细胞集落刺激因子。发热应做细菌培养和药敏试验，迅速进行经验性抗生素治疗。

3.成分输血支持。严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞，维持血红蛋白>80克/升。但白细胞淤滞时不宜马上输红细胞，以免进一步增加血黏度。血小板计数过低会引起出血，需输注单采血小板悬液。

4.防治高尿酸血症肾病。由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时更甚，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此应鼓励患者多饮水，并充分静脉补液，保持尿液碱性。在化疗同时给予别嘌醇，可抑制尿酸合成。

5.营养支持。白血病属恶性消耗性疾病，特别是在化疗、放疗期间常合并消化道黏膜炎及消化功能紊乱，加重营养不良。故对白血病患者应注意补充营养，维持水电解质平衡，给予高蛋白、高热量、易消化食物，必须时可经静脉补充营养。

抗白血病治疗

1.化疗。抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗。化学治疗是此阶段白血病治疗的主要方法，目标是使患者迅速获得完全缓解。达到完全缓解后进入治疗的第二阶段，即缓解后治疗，主要方法为化疗和造血干细胞移植。诱导缓解获完全缓解后，体内仍有残留的白血病细胞，称为微小残留病灶。为争取患者长期无病生存和痊愈，必须进行巩固和维持治疗，以清除微小残留病灶。治疗方案需要考虑年龄、分型、治疗后的微小残留病灶和耐药性、是否有干细胞供体及靶向治疗药物等进行选择。诱导缓解治疗常用药物如长春新碱、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、糖皮质激素等;巩固强化治疗常用药物如阿糖胞苷。

2.异基因造血干细胞移植。除了少数特殊患者可能会从自体移植中受益，绝大多数白血病患者应该做异体移植。随着移植技术的进步，供者选择、移植风险及远期预后等方面都已经有显著进步。因此，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）目前是各种中高危白血病重要的根治性手段。

3.靶向治疗。①费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）有复发率高、无病生存时间短、预后差等特点。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，Ph+ALL患者的疗效及预后得到显著提高。伊马替尼是第一个在Ph+ALL中靶向BCR-ABL融合基因的TKI，随后逐渐开发了第二代TKI尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼以及第三代TKI普纳替尼。尽管TKI联合化疗在治疗反应方面取得了显著疗效，但频繁的复发、耐药仍然是目前面临的一项挑战。造血干细胞移植（HSCT）一直被认为是治愈Ph+ALL的唯一办法。对于移植后TKI的应用，新一代TKI维持治疗可能降低移植后复发风险，应被视为有价值的治疗选择。②B细胞受体（BCR）信号通路的过度活化与慢性淋巴细胞白血病（CLL）的发生、发展密切相关。Bruton 酪氨酸激酶（BTK）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）和脾酪氨酸激酶（SYK）作为该通路的关键激酶已成为CLL靶向治疗的研究热点。BTK抑制剂依鲁提尼、PI3K 抑制剂Idelalisib和Duvelisib已获批用于临床，毒性低且在某些高危患者（如17P缺失等）中表现出较好疗效。这些新型靶向药在CLL治疗中的地位越来越显著，将可能逐渐取代传统的化学免疫疗法。③目前，急性髓系白血病（AML）的总体长期生存率仍然不高，高危难治患者及老年患者的预后仍不理想。但AML是一种复杂的异质性疾病，具有多种突变基因。故针对某些突变基因的新型靶向药物的产生，为复发难治或高危AML患者，以及发生某种基因突变的AML患者带来了希望。如FLT3抑制剂索拉非尼、米哚妥林、奎扎替尼;IDH抑制剂伊沃替尼和恩西地平等;Bcl-2抑制剂维奈托克;等等。合理应用靶向药物将极大地提高AML患者的生存率。④以伊马替尼为代表的TKI是治疗慢性髓系白血病（CML）的一线药物，可显著提高CML治疗效率及早期患者的生存率。但该药物并不能治愈CML，且可能出现耐药，对晚期CML患者疗效欠佳，不能阻止疾病的复发和进展。二代TKIs（尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼）对除T315I 外的一系列BCR-ABL突变均有效。三代TKIs则可靶向性抑制含有T315I突變的BCR-ABL阳性CML细胞。

4.免疫治疗。①CAR T细胞疗法：嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞（CAR T）因为具有对肿瘤抗原特异性结合的特征而在B细胞恶性血液肿瘤的治疗中取得了显著的缓解率，其颠覆性的抗肿瘤效果使得抗CD19的CAR T细胞产品迅速被美国食品和药物管理局（FDA）批准，为难治性患者提供了新的有效治疗手段。除了B细胞恶性肿瘤之外，CAR T最新在骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤以及CLL等恶性血液肿瘤中的进展也同样迅速。但其广泛应用仍面临重大挑战，包括与治疗相关的毒性、治疗后的较高复发率及在AML等其他恶性血液肿瘤中的有效率局限。②免疫检查点抑制剂：在过去的几十年里，化疗、放射治疗和异基因造血干细胞移植使AML患者的总体存活率得到了提高。然而，大量 AML患者即使在接受了所有不同治疗的组合后仍然会复发。免疫检查点抑制剂作为新的免疫治疗方法在 AML中可能发挥重要作用。多个PD-1抑制剂和PD-L1单克隆抗体正在进行多种实体瘤和血液系统肿瘤的临床研究。免疫