无菌灌装验证方案
培养基无菌灌装工艺验证方案
目录一、目的二、范围与条件三、职责与培训四、验证项目五、偏差六、结论与建议一、目的：1.1验证目的：通过培养基无菌生产工艺验证，证实无菌生产工艺过程的可靠性。
二、验证范围和条件：2.1验证范围：本验证方案适用于冻干粉针生产线（激素）培养基无菌灌装。
2.2验证条件：培养基无菌灌装工艺验证是用与正常的实际生产工艺相同的条件和操作方法，在其他各个系统（诸如公用系统、无菌环境保持系统、设备验证等）验证工作完成的基础上进行的。
本方案必须在动力部门相关验证和冻干车间相关验证完成的条件下进行。
2.3 按照《培养基灌装SOP》，在各个系统验证完成后，开始进行培养基灌装工艺验证。
工艺流程图：2.4执行的标准操作规程：严格按照冻干车间工艺SOP、设备SOP、卫生SOP、物料SOP、基础SOP执行操作。
三、职责和培训:3.1 验证小组成员和职责：3.2 培训内容：3.2.1 培训目的：为建立并保持良好的质量保证系统，应配备足够数量并具有适当资质的人员完成各项操作，所有人员应明确理解自己的职责，熟悉与之相关的GMP原则，并接受良好的培训。
3.2.2人员培训：所有负责该验证操作的操作人员。
四、验证项目：4.1批的选择：冻干生产线的产品规格为，用7ml的西林瓶灌装2ml的培养基。
灌装大豆胰蛋白胨液体培养基（TSB）3批，批号为201406211、201406231、201406251，灌装装量为2ml。
为确保冻干机A、B每台不少于40000支，灌装数量为8万支需16.8万ml大豆胰蛋白胨液体培养基，灌装完毕后，先置23-28℃培养7天，再置30-35℃培养7天，每天观察培养基的微生物生长情况。
培养基灌装与培养基促生长试验同步进行。
4.2 抑菌作用的避免:培养基灌装使用促进微生物生长的培养基来挑战评估污染风险，因此抑菌因素应当在培养基灌装中予以考虑。
将培养基灌装的注射用水冷却至室温20-25℃配制，并在室温下保存培养基液体。
粉针无菌灌装工艺过程验证方案
粉针无菌灌装工艺过程验证方案方案编号：文件类别：技术车间：起草人：日期：年月日审核人：日期：年月日审核人：日期：年月日批准人：日期：年月日目录1、目的 (3)2、范围 (3)3、职责 (3)4、内容 (3)4.1设备概述 (3)4.2设备条件确认 (3)4.3试验条件确认 (4)4.4培养基模拟分装前各项准备试验 (4)4.5培养基模拟试验过程 (5)4.6实验过程监测 (6)5、验证偏差处理 (8)6、验证周期 (8)记录 (9)验证结论及评价方案 (18)验证方案批准书 (19)1、目的在厂房及空调净化系统、工艺用水系统及设备已验证合格，无菌室按规定方法和要求清洁消毒，无菌作业所用的工器具等物品已灭菌,工艺规程、标准操作程序、质量标准和检验操作规程等技术文件已制订并批准执行，人员已经过培训的基础上,进行培养基模拟分装试验。
通过培养基模拟分装试验,证明分装过程所采用的各种方法和各种规程在防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据，综合评价粉针车间无菌保证能力。
2、范围适用于粉针车间培养基模拟分装试验。
3、职责3.1验证小组负责验证方案及报告的起草。
3.2质管部负责验证过程的监督、取样及检验工作。
3.3验证小组组长负责结果的评估。
3.4验证委员会主任负责验证方案及报告的批准。
3.5验证小组4、内容：4.1设备概述：粉针剂无菌药品的分装采用XLF型西林瓶高速螺杆分装机。
共5台，编号分别为1号机、2号机、3号机、4号机、5号机。
4.2设备条件确认：结论：5台设备均可承担培养基模拟分装试验。
（是□否□）确认人：日期：4.3试验条件确认结论：具备进行培养基模拟分装试验的条件。
（是□否□）确认人：日期：4.4培养基模拟分装前各项准备试验4.4.1胰酶酪胨大豆肉汤培养基灭菌效果试验方法：培养基分装于1000毫升锥形瓶中，于121℃湿热灭菌20min，冷却至室温,取样10支于32℃培养14天（附表1）。
无菌灌装验证方案
无菌灌装模拟试验方案验证分类：工艺验证验证部门：冻干粉针剂车间1.概述：为证明在确定的环境、工艺和操作下，生产过程能有效地防止微生物污染，使产品达到无菌要求，需进行培养基模拟灌装试验，来验证所提供产品的无菌可靠性达到可接受的标准。
这是GMP对非最终灭菌无菌冻干粉注射剂生产的基本要求，是无菌制剂工艺验证的重要组成部分。
但是此试验不能对常规生产造成不良影响。
无菌灌装模拟试验是指由掌握了无菌操作的人员在一个有控制的环境中，利用适宜的设备系统,将经灭菌（或经除菌过滤）的无菌培养基灌装于事先灭菌的容器中，制成无菌药物的过程。
该验证是在与无菌灌装生产过程有关的其他验证如：洁净厂房、公用系统（工业用水系统等）、设备（包括蒸汽灭菌柜、隧道式干燥灭菌器等）等验证合格后，且操作人员熟练掌握了岗位SOP后进行的。
采用培养基代替药品进行无菌灌装对无菌工艺进行验证，即用经过湿热灭菌（除菌过滤）的液体胰酪胨大豆肉汤培养基代替产品药液，进行无菌灌装、半加塞操作，灌装后的样品送入冻干箱内放置产品冻干程序所需时间，再进行压塞、轧盖，然后进行培养观察，以确认无菌灌装工艺的可靠性，以上整个操作过程应模拟正常的产品生产时的最差状态。
培养基灌装作为无菌灌装的模拟实验，可以直观、方便、准确地反映出无菌灌装过程的污染情况及问题。
2.目的：通过培养基无菌灌装模拟试验，来确认在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据，为今后对粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业管理确定依据，即通过对经过培养的灌装样品进行检查并对结果进行分析解读可以综合评估无菌工艺的可靠性，借以确定实际生产中产品被污染的概率，确保无菌产品的无菌性。
3.范围：此验证方案适用于粉针车间，非最终灭菌的无菌生产工艺模拟试验。
4.依据：药品生产质量管理规范》2010修订版附录1：无菌药品生产；《中国药典》2010年版二部附录无菌检查；GMP指南5.责任：质量部、生产部、质检科、粉针车间、设备部等部门负责本试验的执行、分析及报告。
无菌模拟灌装试验报告
无菌模拟灌装试验报告一、试验目的本试验旨在验证无菌模拟灌装工艺的可行性，确保产品在灌装过程中不受到污染。
二、试验装置和材料1.试验装置：包括模拟灌装设备、无菌隔离操作台、培养箱等。
2.材料：试剂瓶，注射器，无菌器具，无菌培养基等。
三、试验步骤1.准备工作a.检查试验设备是否清洁完整，灌装装置是否进行过无菌处理。
b.准备所需的无菌材料和培养基，确保无菌状态。
c.对试验人员进行洗手、穿戴无菌服装等无菌操作准备。
2.模拟灌装操作a.将试剂瓶放入无菌隔离操作台中。
b.打开无菌操作台的无菌室，取出无菌注射器。
c.将无菌注射器插入模拟灌装设备中，调整灌装速度和灌装容量。
d.操作人员向试剂瓶内注射无菌培养基，确保无菌操作。
e.停止模拟灌装设备的运行。
f.将模拟灌装装置的灌装采样口取出，送入无菌培养基中进行培养。
3.培养基培养a.将采样口的培养基培养于37℃下，并定期观察培养基的生长情况。
b.观察培养基是否有细菌生长，如有则说明模拟灌装过程存在污染。
四、试验结果经过培养一定时间后，观察到培养基中出现了细菌生长。
根据菌落的数量和类型，可以判断模拟灌装过程中存在细菌污染。
五、试验分析1.可能的污染原因a.灌装设备未进行充分的无菌处理，造成细菌污染。
b.操作人员的操作技术不熟练，未能保证无菌操作的完整性。
c.无菌材料的质量不符合标准，存在细菌污染。
2.解决方案a.对灌装设备进行充分的无菌处理，确保设备的无菌性。
b.加强对操作人员的培训，提高无菌操作技术。
c.对无菌材料的供应商进行验证，确保无菌材料符合标准。
六、试验结论通过本次试验发现在模拟灌装过程中存在细菌污染的问题，但可以通过加强设备无菌处理、操作人员培训和供应商验证等措施解决。
本试验报告可作为无菌模拟灌装工艺改进的依据，以确保产品在灌装过程中不受到污染，保障产品质量和安全。
七、试验建议在进行下一次无菌模拟灌装试验时，建议加强管理控制，确保试验中的环境无菌，并提前进行试验装置的验证，以减少可能的污染风险。
无菌培养基灌装试验验证方案及报告
无菌培养基灌装试验验证方案编号：VMP-XZGY-YZFA-001****药业有限公司目录1 概述 (1)2 验证目的 (1)3 验证范围及要求 (1)4 验证小组成员及职责 (2)4.1 验证小组成员 (2)4.2 相关职责 (2)5 验证前提条件 (2)5.1 厂房和空调系统验证情况检查 (2)5.2 设备和公用系统确认情况检查 (2)5.3人员和物料情况检查 (3)5.4检验仪器确认情况检查 (3)5.5环境监测结果检查 (3)6 验证标准 (3)7 培养基适用性检查 (4)7.1无菌性检查 (4)7.2灵敏度检查 (4)8 验证内容 (4)8.1 取样及检测 (4)8.2 验证程序 (7)9 验证偏差和变更 (8)10 再确认周期 (8)11 确认结果评定及结论 (8)共9页第1页1、概述：无菌培养基灌装试验是指由掌握了无菌操作的人员在一个有控制的环境中将培养基按工艺配制，并经除菌过滤后灌装于灭菌的容器中，并在适当条件下培养，确认没有菌生长，以证明无菌生产工艺的可靠性的过程。
本试验是在与无菌灌装生产过程有关的其他验证合格后，且操作人员熟练掌握了岗位操作规程后进行的。
培养基灌装作为无菌灌装的模拟实验，可以直观、方便、准确地反映出无菌灌装过程的污染情况及问题。
2 、验证目的通过无菌培养基灌装试验证明灌装用的安瓿瓶、过滤器、灌注器等的染菌率是否达到规定的合格标准，确认小容量注射剂车间的洁净环境及进行无菌灌装过程中所采用的各种防止微生物污染的方法和规程的可行性，从而为保证所生产产品的无菌性提供依据。
3、验证范围及要求本验证方案适用于新建或生产工艺进行过重大更改后的非最终灭菌小容量注射液的无菌灌装过程的验证。
必须经连续三批合格的培养基灌装试验后方可证明被验证工艺的可靠性。
不同批次的模拟灌装应在同一条生产线不同的工作日内进行。
如实际生产中有不同的班次，则应对实际生产操作的每个班次进行培养基灌装试验，每班次连续进行3次合格试验。
培养基模拟灌装(小容量注射剂)无菌生产工艺验证方案
分发部门：培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组一、概述厂区无菌操作生产线，按2010版GMP及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。
某某产品因无法进行F0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。
无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训 ②无菌工艺验证。
按SFDA 化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。
故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验证。
1 本次验证关键生产工艺流程图2 验证原理将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。
对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。
对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。
3验证次数按2010版GMP 附录1要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。
二、验证目的1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险； 3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP 法规要求。
三、验证范围和实施时间1本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动；2计划验证实施时间为2013年3月~4月连续三个批次。
四、验证小组和职责1 验证小组根据验证的内容和验证管理文件要求，成立验证小组，验证小组成员见下表，小组人员应在最终验证报告中签名确认。
培养基无菌模拟灌装验证方案及报告
页码：1/34 编号：VA-PV-A-201-01-12
模 拟 验 证 方 案
Simulation Validation Project
培养基无菌灌装
规格：3 ml
XXXXXXXXXXX 有限公司
X X X X X X X X X X X X P H A R M . C O . ， LT D .
5.4.2.1 负责设备的安装、调试和维护保养，并做好相应的记录； 5.4.2.2 负责提供设备的详细资料及相关 SOP； 5.4.2.3 负责建立设备档案； 5.4.2.4 负责提供设备的计量器具校验详细情况。 5.4.3 质量部
5.4.3.1 负责组织 QA 人员对验证全过程进行监控； 5.4.3.2 负责验证相关的检验及结果分析报告； 5.4.3.3 负责数据的选择与评价。 5.4.4 生产部
灌装经除菌过滤器过滤的培养基， 然后将此培养基进行冻干， 冻干后将此模拟制品在适当条件下 培养， 以确认工艺过程的可靠性。 证明在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程以 防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力， 或提供保证所生产产品的无菌性的可信限 度达到可接受的合格标准的证据。 3 介绍 冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验是在其他各个系统（诸如灭菌系统、公用系统、无菌环 境保持系统、设备验证、设备清洗过程验证等）验证工作完成的基础上进行的，采用培养基无菌 灌装模拟试验方法进行。 方法是将培养基采用灌装工艺灌装到玻璃瓶中， 整个操作过程应模拟冻干粉针剂产品的灌装 状态。再在适当的条件下进行培养，以确认无菌灌装工艺的可靠性。 由于本公司冻干粉针无菌灌装系统采用的是玻璃瓶（胶塞）清洗、灭菌、灌装、加塞、冻干 联动方式，因此本次验证是用于证明在指定的厂房、设施、设备、工艺条件下无菌灌装工艺可以 保证最终灌装出的产品在各项指标上均符合标准。 4 参考书目 《药品生产验证指南》2003 5 5.1 5.1.1 5.1.2 5.1.3 5.1.4 5.1.5 5.2 验证委员会、工艺验证小组及职责 验证委员会 负责验证方案的审批、确定验证小组成员； 负责验证的协调工作，以保证验证方案规定项目的顺利实施； 负责验证数据及结果的审核； 负责验证报告的审批； 负责发放验证证书。 验证小组 组长由生产部经理担任，组员由质量部经理、公用工程部经理、注射剂车间主任、中心化验
培养基模拟灌装(小容量注射剂)无菌生产工艺验证方案11
分发部门：培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组一、概述厂区无菌操作生产线，按2010版GMP及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。
某某产品因无法进行F0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。
无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训②无菌工艺验证。
按SFDA化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。
故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装1 本次验证关键生产工艺流程图2 验证原理将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。
对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。
对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。
3验证次数按2010版GMP 附录1要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。
二、验证目的1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险； 3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP 法规要求。
三、验证范围和实施时间1本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动；2计划验证实施时间为2013年3月~4月连续三个批次。
四、验证小组和职责 1 验证小组根据验证的内容和验证管理文件要求，成立验证小组，验证小组成员见下表，小组人员应在最终验证报告中签名确认。
在验证实施前，方案起草人应对所有相关参与人员进行验证方案的培训，做好培训记录，并将记录附于验证报告后。
培养基无菌灌装验证- 方案
目录1 概述 (3)1.1 本次验证关键生产工艺流程图 (4)1.2 验证原理 (4)1.3 本次培养基模拟灌装验证涉及的生产线编号 (4)1.4 本次培养基模拟灌装验证计划验证批次数 (4)2 验证目的 (5)3 验证范围和实施时间 (5)4 验证小组和职责 (5)4.1 验证小组 (5)4.2各部门职责 (6)5 风险评估分析表 (7)6 本次验证实施的前提、验证项目的可接受标准以及验证实施前其他准备要求 (8)6.1 确保已完成下列验证和确认工作 (8)6.2 确保以下文件已有草案或生效 (9)6.3 验证可接受标准 (9)6.4 验证实施前其他准备要求 (10)6.5 配料 (10)6.6除菌过滤 (11)6.7 洗烘瓶 (11)6.8灌封 (11)6.8.1 开展最差灌装条件的模拟试验 (12)6.8.1.1 设备模拟维修试验 (12)6.8.1.2 模拟现场人员最大控制数 (12)6.8.1.3 模拟灌装针/管调整、更换事件 (12)6.8.1.4 模拟空瓶倒瓶、破瓶等故障事件 (12)6.8.1.5 模拟药液瓶破瓶事件 (12)6.8.1.6 模拟中控抽样处理的过程 (13)6.8.2 灌装过程的中间控制 (13)6.8.2.1 人员表面微生物取样 (13)6.8.2.2 沉降菌的动态监测 (13)6.8.2.3操作完成后对关键设备表面取样 (13)6.8.3 所有进入无菌区人员均应登记进出时间 (13)6.9 灯检检查 (13)6.10 培养 (13)6.11 培养基阳性对照试验 (14)7 可能的偏差或漏项的处理 (14)8 再验证周期 (15)9 附件 (15)附件1《培训记录》 (18)附件2《确认相关验证和确认工作》 (19)附件3《确认相关文件》 (20)附件4《培养基信息确认表》 (21)附件5《悬浮粒子监测记录》 (22)附件6《浮游菌监测记录》 (23)附件7《TSB培养基过滤前微生物限度检查》 (24)附件8《TSB培养基无菌性检查记录》 (25)附件9《TSB培养基过滤后微生物生长试验》 (26)附件10《沉降菌监测记录》 (27)附件11《表面微生物监测记录》 (28)附件12《安瓿瓶无菌检查记录》 (29)附件13《人员进出无菌区登记台账》 (30)附件14《培养基灌封试验产品培养过程温湿度记录》 (31)附件15《模拟灌封样品培养最终结果记录》 (34)附件16《培养基微生物阳性对照培养结果》 (37)附件17《培养基模拟灌装批生产记录》 (40)1 概述 按照化学药品注射剂技术指导原则以及2X0版GMP 相关要求，最终灭菌小容量注射剂产品的灭菌工艺的F 0值一般要求不小于8分钟（湿热灭菌），以便确保达到SAL ≤10-6。
生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案
标题: 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案设备/系统编号: 生物制品车间方案编号: STP-QA-YZ019版本号: 08方案执行前批准注：签名表示已对方案的准确性、完整性和GMP的符合性进行了审核并符合相关要求，同时承诺及时安排相应的人力物力资源执行该方案。
同意批准方案用于执行。
目录方法执行前批准 (2)1 目的 (4)2 范围 (4)3 编订依据 (4)4. 部门职责 (4)5. 验证内容 (5)5.1 概述 (5)5.1.1生产所用主要设备 (5)5.1.2生产工艺和品种情况 (5)5.1.3参加无菌灌装验证人员情况 (6)5.2验证方法 (6)5.3 再验证周期 (8)6. 附录 (9)1 目的此验证方案的设计有助于证明采用此无菌灌装工艺生产出的产品符合成品质量标准，尤其是无菌性的控制标准。
无菌分装过程的验证是在人员进行相关培训及水系统、空调系统、消毒系统及清洗等验证合格基础上进行的。
本次结合灌装生产技术指标和技术要求，确定无菌灌装工艺的再验证内容。
通过培养基无菌灌装试验考察无菌灌装过程中环境是否达到要求，人员操作是否规范，灌装工艺是否合理，为灌装产品的无菌保证提供依据。
2006年10月西林瓶生产线完成改造后进行了首次验证，2007年生物制品车间空调系统改造后进行了西林瓶生产线无菌灌装的再验证，2008、2009年在设备连续正常运行一年后分别进行了再验证，此次验证为2011年冻干粉针投产前的再验证。
2 范围适用于生物制品车间西林瓶无菌灌装工艺的再验证。
3 依据3.1 《药品生产质量管理规范》（2010年修订）。
3.2 《药品生产验证指南》（2003年）。
4 责任人4.1 验证委员会4.1.1 负责验证方案的审批。
4.1.2 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
4.1.3负责验证数据及结果的审核。
4.1.4 验证报告的审批。
4.1.5 再验证周期的确认。
4.2 生产部4.2.1 负责验证方案的起草。
无菌灌装过程验证剖析
验证方案会签单验证委员会审批目录1 引言1.1 验证项目小组成员及责任1.2 验证工作中部门责任2 概述3 验证的目的4 依据4.1 生产相关文件4.2 主要设备5 验证项目6 污染率计算7 验证周期8 附件1 引言1.1 验证项目小组成员及责任1.1.2 责任验证项目小组组长：组织进行验证方案的设计、起草；验证过程的组织、协调、保证验证按预期的计划完成，提出验证报告。
验证项目小组成员：分别负责落实方案实施中各部分验证的具体工作。
1.2 验证工作中部门责任：验证小组：组织编写验证方案，领导协调验证项目的实施，协调验证委员会及专家组的工作，对验证过程的技术、质量负责，参加验证方案的会签、终审和批准，参加验证报告的批准。
生产部：负责组织协调并保证每批产品的生产全过程，严格按照本方案实施。
质量管理部：负责验证计划的组织落实、验证过程监控、结果评价及设备、设施的微生物限度、培养基取样及药液准备、成品取样；负责验证过程的检验、测试及结果报告。
设备动力部：负责在公用系统、生产设备、设备维修及校正等各项工作中提供及时可靠的支持和服务。
物料管理部：负责为验证过程提供物资支持。
制剂九车间：负责全面协调各项验证试验，并负责报告试验结果。
2 概述厂房、设施、设备均已经过全面验证。
在生产线投入生产前，用胰酶酪胨大豆肉汤培养基无菌溶液代替无菌药液模拟生产并于冻干箱内模拟冻干，然后进行微生物培养，污染率＜0.1%为合格。
3 验证目的无菌灌装过程验证目的是通过无菌培养基溶液模拟灌装、冻干的试验的方法，证明无菌灌装过程的可靠性。
4依据5 验证项目5.1 胰酶胳胨大豆肉汤培养基无菌干粉的性能试验5.1.1 胰酶胳胨大豆肉汤培养基无菌干粉的溶解性试验：取胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉0.3g加入15ml试管中，注入10ml无菌注射用水（室温），盖好胶塞，振摇，应能完全溶解。
5.1.2 胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉微生物生长性能试验：胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉按处方溶解后，灌装于大试管中，经115℃热压灭菌30分钟（严格按无菌操作也可不灭菌）。
无菌培养基灌装验证方案Media fill
验证方案1、目的：对生产部制剂车间的灌装机进行培养基无菌灌装试验,通过灌装后的产品污染程度检测灌装工艺能否保证产品的无菌。
2、范围：生产部制剂车间的灌装生产线。
3、责任：3.1验证小组3.1.1设计、组织和协调验证试验。
3.1.2准备、检查和批准验证方案。
3.1.3准备验证报告并且流转批准。
3.1.4评估所有的测试结果。
3.1.5完成此文件规定的验证报告。
3.1.6验证小组成员名单3.2生产部3.2.1对灌装车间进行清扫、消毒，保证环境清洁。
3.2.2操作灌装机。
3.2.3按照规定的程序进行培养基灌装。
3.2.4进行日常清洗、维护。
3.3QA3.3.1取样。
3.3.2进行目检。
3.3.3进行环境监测。
3.3.4检查和批准验证方案和报告。
4、描述制剂车间使用x公司的灌装流水线，包括：洗瓶机、隧道烘箱、灌装机、轧盖机，y公司的冻干机进行冻干。
5、程序5.1使用的设备及材料5.1.1洗瓶机5.1.2隧道烘箱5.1.3灌装机5.1.4冻干机5.1.5灌装材料5.1.5.1瓶子5.1.5.2胶塞5.1.5.3铝盖5.1.6培养基5.1.7菌种5.1.7.1枯草杆菌(Bacillus Subtilis) ATCC 66335.1.7.2白色念珠菌(Candida alblcans) ATCC 102315.1.7.3厂房环境分离菌5.2培养基准备5.2.1在10L血清瓶中加入2L的热注射用水，再加入240g胰蛋白胨大豆肉汤充分搅拌，等溶解后再加入6L的热注射用水，整个培养基量为8L。
5.2.2将配制好的培养基放到高压蒸汽灭菌柜中121℃灭菌30分钟，灭菌后取出血清瓶，从瓶中取4瓶（50ml/瓶）作为阴性对照，其中2瓶于32±2℃培养14天，另外2瓶于23±2℃培养14天。
观察有无微生物污染。
5.3培养基无菌灌装5.3.1准备无菌的灌装器具(针、硅管、等等)，联接到灌装机上。
硅管一头放入灭菌培养基中。
无菌灌装验证
培养基无菌灌装目录验证方案一、验证目的二、设备概述三、验证小组组成四、验证程序五、验证进度六、验证内容与方法验证报告一、验证实施二、验证结果三、结果分析四、评价五、验证后期工作六、建议验证记录一、培养基灌装验证记录附：1．灭菌后西林瓶、胶塞无菌检测记录2．百级区表面微生物及操作人员手和衣物微生物动态监测记录培养基无菌灌装验证方案无菌灌装（培养基灌装）验证方案一、验证目的：通过培养基无菌灌装试验时已灌装培养基的西林瓶染菌率能否达到规定的合格标准，来确认冻干车间的洁净环境以及进行无菌灌装过程中所采用的各种防止微生物污染的方法和规程的可行性，从而为保证所生产产品的无菌性提供依据。
二、概述：无菌灌装是指由掌握了无菌操作的人员在一个有控制的环境中将经灭菌的无菌药液灌封于灭菌后的容器中，制成无菌药物的过程。
无菌灌装验证，是在与无菌灌装生产过程有关的其他验证，如：洁净厂房、公用系统、灭菌设备（包括蒸汽灭菌柜、隧道式灭菌干燥器、热循环烘箱等）验证合格后，且操作人员熟练掌握了岗位SOP后进行的。
培养基灌装作为无菌灌装的模拟实验，可以直观、方便、准确地反映出无菌灌装过程的污染情况及问题。
三、验证小组的成员：本设备的验证按文件SMP—YZ—0001—01规定组成验证小组，其成员及职责为：组长：全面负责本验证工作。
生产部：负责培养基的灌装操作。
质管部：负责样品的检测工作。
负责验证全过程的监控。
四、验证程序：本验证按文件SMP—XX—XXXX—XX规定的程序进行验证。
五、验证进度：年月日至年月日完成。
六、验证内容与方法：1．验证前须确认项目: 确认人员培训合格，公用系统、工艺用水系统和空调系统、车间设备处于正常运行状态，并提供相关的合格报告。
2．验证方法及过程监测项目：2.1 培养基的准备：培养基名称：胰蛋酶胨大豆肉汤培养基。
在临试验前，按规定配置好所需的液体培养基，并于121℃、20分钟进行灭菌。
2.2 灌装过程：按规程做好无菌灌装前的一切准备工作，开始无菌灌装，每支装量2毫升，每机灌装数量不得少于3000瓶，加塞为半加塞，灌装加塞同步完成后，每盘依次编号入冻干箱，模拟生产状态时压塞，压塞完毕传入轧盖间加铝盖轧盖后交QC培养。
培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案
培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案一、研究目的及背景无菌生产是制药和食品工业中至关重要的一项工艺。
培养基是无菌生产过程中不可或缺的一部分，它提供了细菌、真菌等微生物的生长所需的营养物质。
因此，为了确保产品质量和安全性，对培养基的无菌灌装工艺进行验证是非常重要的。
本研究的目的是验证培养基的无菌灌装工艺的有效性，以确保生产过程中的无菌状态。
通过验证，可以确定灌装工艺的可行性和合理性，并提供指导和保障无菌生产的稳定性和安全性。
二、研究方法1.确定灌装工艺的关键参数和控制点：包括温度、压力和速度等因素。
通过前期的实验研究和参考相关文献资料，确定灌装工艺的最佳参数设置。
2.建立合适的实验方案：选择合适的微生物作为试验菌株，并使用合适的培养基进行培养。
根据已有的灌装工艺参数，进行一定数量的灌装试验，并尽可能模拟实际生产过程。
3.进行灌装工艺验证试验：根据实验方案，按照一定的时间和数量进行培养基的灌装试验。
同时，进行相应的对照试验，采集样品进行微生物学检验。
4.微生物学检验：采集灌装好的培养基样品，通过无菌条件下培养，观察是否有微生物生长。
并进行定性定量分析，以判断培养基是否被污染。
5.数据分析和结果评估：根据实验结果，对培养基的无菌灌装工艺进行评估。
比较实验组和对照组的差异，并统计相关数据，计算灌装工艺的合格率和不合格率。
6.结果报告和验证方案调整：将实验结果进行总结和分析，撰写验证方案报告。
根据结果对灌装工艺进行调整和改进，并制定相应的控制措施。
三、实施计划和进度安排1.研究期限：本研究计划为期三个月。
2.实施计划：-第一周：搜集相关文献资料，确定研究目的和方法。
-第二周：设计实验方案，确定试验菌株和培养基。
-第三周至第五周：进行实验，进行灌装试验并采集样品。
-第六周至第七周：进行微生物学检验，观察和分析实验结果。
-第八周：数据分析和结果评估，撰写验证方案报告。
-第九周至第十二周：根据结果调整灌装工艺，并制定相应的控制措施。
生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案
标题:生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案设备/系统编号:生物制品车间方案编号:STP-QA-YZ019版本号:08方案执行前批准注：签名表示已对方案的准确性、完整性和GMP的符合性进行了审核并符合相关要求，同时承诺及时安排相应的人力物力资源执行该方案。
同意批准方案用于执行。
目录方法执行前批准 (2)1目的 (4)2范围 (4)3编订依据 (4)4.部门职责 (4)5.验证内容 (5)5.1概述 (5)5.1.1生产所用主要设备 (5)5.1.2生产工艺和品种情况 (5)5.1.3参加无菌灌装验证人员情况 (6)5.2验证方法 (6)5.3再验证周期 (8)6.附录 (9)1目的此验证方案的设计有助于证明采用此无菌灌装工艺生产出的产品符合成品质量标准，尤其是无菌性的控制标准。
无菌分装过程的验证是在人员进行相关培训及水系统、空调系统、消毒系统及清洗等验证合格基础上进行的。
本次结合灌装生产技术指标和技术要求，确定无菌灌装工艺的再验证内容。
通过培养基无菌灌装试验考察无菌灌装过程中环境是否达到要求，人员操作是否规范，灌装工艺是否合理，为灌装产品的无菌保证提供依据。
2006年10月西林瓶生产线完成改造后进行了首次验证，2007年生物制品车间空调系统改造后进行了西林瓶生产线无菌灌装的再验证，2008、2009年在设备连续正常运行一年后分别进行了再验证，此次验证为2011年冻干粉针投产前的再验证。
2范围适用于生物制品车间西林瓶无菌灌装工艺的再验证。
3依据3.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）。
3.2《药品生产验证指南》（2003年）。
4责任人4.1验证委员会4.1.1负责验证方案的审批。
4.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
4.1.3负责验证数据及结果的审核。
4.1.4验证报告的审批。
4.1.5再验证周期的确认。
4.2生产部4.2.1负责验证方案的起草。
4.2.2负责验证方案的实施和设备的操作。
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无菌灌装模拟试验方案验证分类：工艺验证验证部门：冻干粉针剂车间甘肃大得利制药有限公司1.概述：为证明在确定的环境、工艺和操作下，生产过程能有效地防止微生物污染，使产品达到无菌要求，需进行培养基模拟灌装试验，来验证所提供产品的无菌可靠性达到可接受的标准。
这是GMP对非最终灭菌无菌冻干粉注射剂生产的基本要求，是无菌制剂工艺验证的重要组成部分。
但是此试验不能对常规生产造成不良影响。
无菌灌装模拟试验是指由掌握了无菌操作的人员在一个有控制的环境中，利用适宜的设备系统,将经灭菌（或经除菌过滤）的无菌培养基灌装于事先灭菌的容器中，制成无菌药物的过程。
该验证是在与无菌灌装生产过程有关的其他验证如：洁净厂房、公用系统（工业用水系统等）、设备（包括蒸汽灭菌柜、隧道式干燥灭菌器等）等验证合格后，且操作人员熟练掌握了岗位SOP后进行的。
采用培养基代替药品进行无菌灌装对无菌工艺进行验证，即用经过湿热灭菌（除菌过滤）的液体胰酪胨大豆肉汤培养基代替产品药液，进行无菌灌装、半加塞操作，灌装后的样品送入冻干箱内放置产品冻干程序所需时间，再进行压塞、轧盖，然后进行培养观察，以确认无菌灌装工艺的可靠性，以上整个操作过程应模拟正常的产品生产时的最差状态。
培养基灌装作为无菌灌装的模拟实验，可以直观、方便、准确地反映出无菌灌装过程的污染情况及问题。
2.目的：通过培养基无菌灌装模拟试验，来确认在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据，为今后对粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业管理确定依据，即通过对经过培养的灌装样品进行检查并对结果进行分析解读可以综合评估无菌工艺的可靠性，借以确定实际生产中产品被污染的概率，确保无菌产品的无菌性。
3.范围：此验证方案适用于粉针车间，非最终灭菌的无菌生产工艺模拟试验。
4.依据：药品生产质量管理规范》2010修订版附录1：无菌药品生产；《中国药典》2010年版二部附录无菌检查；GMP指南5.责任：质量部、生产部、质检科、粉针车间、设备部等部门负责本试验的执行、分析及报告。
方案应对人员职责进行说明，比如监督和观察职责如何实施。
参加本次验证的人员名单：宋秉生孙维宏黄建德伏庆红许海被授权在生产时进入无菌灌装间的人员，包括观察人员和维修人员名单：6.实施：本次试验计划实施安排时间：第一次第二次第三次备注：需要连续进行3次合格试验。
6.1 模拟分装数量及确定可接受的合格标准：模拟的批次量应足够大，灌装的数量应该满足可以准确模拟正常生产操作的要求，以模拟正常生产的条件并正确评估常规生产的污染风险，一般可接受的灌装量在5000至10000瓶。
如正常生产的批次量低于5000瓶，培养基灌装至少应为实际生产线最大的批次量。
分装量与污染控制数关系表警戒限：可信限为95%时污染概率大于0.05%；合格限：可信限为95%时污染概率小于0.1%。
我公司灌装工艺使用的是隔离器操作，关键的灌装阶段极少人工操作，实际生产的批次量是8500瓶（10ml西林瓶）、33000瓶（2ml西林瓶），一个班次在一班内就可以完成灌装工作，选择灌装批量5000瓶，灌装时间持续一个班。
6.2试验前生产系统的确认:6.2.1人员培训：在培养基灌装前必须准备好验证方案和相关文件，所有参与培养基灌装的人员应当经过适当培训以保证他们对方案和实际实施有足够的了解。
人员培训情况6.2.2确认公用系统、工艺用水系统和空调系统、车间设备等是否处于正常运行状态。
系统评价表6.3 试验过程： （附：工艺流程图） 图例： C 级洁净区6.3.1培养基选择及其性能试验6.3.1.1培养基的选择：该试验选择了能够支持菌谱范围宽、可促进革兰氏阳性、革兰氏阴性、酵母菌和霉菌生长的胰酪胨大豆肉汤培养基。
6.3.1.2胰酪胨大豆肉汤培养基性能测试：6.3.1.2.1责任：质量部微生物试验员负责该项工作。
6.3.1.2.2胰酪胨大豆肉汤培养基的配制：分三次试验，每次分装100支试管。
附：胰酪胨大豆肉汤培养基配制记录需配制培养基名称：胰酪胨大豆肉汤培养基来源：灭菌后观察培养基，外观要澄明，这样检查时能够很容易观察出由于污染导致的混浊和沉淀现象。
6.3.1.2.3培养基无菌性试验：将上述100支试管，其中50支试管置于30～35℃下培养7天，同时将另外50支试管置于20～25℃下培养7天。
7天内各试管培养基中应无任何微生物生长。
6.3.1.2.4微生物生长性能试验：将上述50支试管中接种枯草杆菌，接种量为<100CFU；在另50支试管中接种白色念珠菌，接种量为<100CFU，将接种有枯草杆菌的试管置于30～35℃下培养7天，将接种有白色念珠菌的试管置于20～28℃下培养7天。
7天内至少有50%以上接种的各试管的培养基中应有明显的微生物生长。
6.3.2无菌灌装试验用西林瓶无菌性试验：评价方法：①西林瓶清洗灭菌后、灌装使用前，在无菌区打开烘箱箱门，在烘箱底层和最高层的四个角落处按无菌取样要求分别取出5只（共20只）西林瓶放入无菌取样锥形瓶中,密封，作为1号样品；②无菌灌装结束后，从生产线上剩余的西林瓶中随机取20只，放入无菌取样锥形瓶中,密封，作为2号样品。
将以上样品送质检科，分别加入100ml氯化钠注射液，按《中国药典》2010年版二部附录“无菌检查法”—薄膜过滤法作无菌检查。
6.3.3 无菌灌装试验用胶塞无菌性试验：评价方法：①胶塞清洗灭菌后，在最初卸料时，取卸料口处的胶塞20只，放入无菌取样锥形瓶中,密封，作为1号样品；②无菌灌装结束后，从振荡器上的剩余胶塞中随机取20只，放入无菌取样锥形瓶中,密封，作为2号样品，将以上样品送质检科，分别加入100ml氯化钠注射液，按《中国药典》2010年版二部附录“无菌检查法”—薄膜过滤法作无菌检查。
6.3.4 无菌灌装试验用铝盖的无菌性试验：评价方法：①铝盖清洗灭菌后，在最初卸料时，取卸料口处的铝盖20只，放入无菌取样锥形瓶中,密封，作为1号样品；②轧盖结束后，从剩余铝盖中随机取20只，放入无菌取样锥形瓶中,密封，作为2号样品，将以上样品送质检科，分别加入100ml氯化钠注射液，按《中国药典》2010年版二部附录“无菌检查法”—薄膜过滤法作无菌检查。
6.3.5无菌灌装试验：6.3.5.1环境条件及检测：培养基灌装试验的环境条件应充分体现生产操作的实际情况，不应采取特别的生产控制和预防措施，制造特别良好的工艺环境，这样会导致不准确的评估结论，造成工艺条件良好的假象。
其次，也不应当对净化空调系统重新调整而使其在最差的状态下运行的环境条件进行验证。
对于环境最差条件的挑战应当是在工艺允许的苛刻条件范围内，对环境受干扰程度（如生产现场人员最对、生产活动频率最高的挑战。
环境监控项目：甘肃大得利制药有限公司GMP验证文件包括温湿度、压差、空气悬浮粒子、空气浮游菌、沉降菌、设施和设备表面的微生物以及操作人员的卫生状况监测等。
评价方法：①对各个功能间按GMP2010修订版进行温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌动态环境检测。
②无菌服灭菌后，取无菌包两个（其中一个为灭菌柜底层开门处最冷点），在缓冲间取出无菌衣，在两只袖子、前胸3处分别用25cm2的接触皿进行表面微生物检查。
③灌装结束后，每个灌装人员的手指（10个，戴着无菌手套）分别在微生物培养皿上按压下指印，每皿5个手指（一只手套），进行表面微生物检查。
④灌装结束，在灌装人员身上用25cm2的接触皿分别进行无菌服的双臂、前胸3处的表面微生物检查。
动态环境监测标准6.3.5.2培养基配制：配制好待除菌过滤（待请教），在灌装模拟试验过程中除菌过滤？由车间配料岗位在灌装前配制好适量的培养基。
采用与实际生产相同的方式将培养基灭菌（除菌过滤）后，保存在储罐中，培养基在灌装前保存在储罐中得时间挑战最长工艺允许时间（2小时），并模拟这一阶段正常生产的所有操作：取样、过滤器完整性试验。
然后使用实际生产的管路和设备送至灌装岗位进行灌装。
操作人员配制过程需注意一下几点：①将配制培养基的注射用水冷却到室温，在室温下（20～25℃）配制。
②培养基的PH调整到适合微生物生长的范围。
③培养基在储存容器中常温保存。
④培养基要看起来澄明，这样检查时能够很容易观察出由于污染导致的混浊和沉淀现象。
配制结束后按照要求清场并填写培养基配制记录。
6.3.5.3培养基灌装：6.3.5.3.1容器/密封件规格及切换：同一生产线可能用于不同大小容器的灌装。
一般来说培养基灌装可以针对最大和最小的容器进行，除非其他不同规格容器的灌装工艺有很大差别。
在初始验证时可以进行两次最大规格容器和一次最小规格容器的灌装挑战。
在以后的周期性半年度灌装试验可以轮换，每次挑战一种规格。
对于生产线切换不同规格产品的操作会增加污染的风险，因此在验证时也需挑战切换操作。
本公司冻干粉针车间需要进行10ml和2ml规格件的切换工作，我们初始验证进行两次10ml，一次2ml西林瓶的培养基灌装试验，2ml西林瓶实际生产时，产品“注射用腺苷钴胺”，属于光敏制剂，用琥珀色不透明西林瓶，为检出微生物的生长，选用了清晰透光的西林瓶进行模拟试验。
操作前按照标准操作流程将容器/密封件，灌装部位和设备等灭菌。
6.3.5.3.2灌装运行持续时间及灌装批次量：模拟试验的时间不少于实际生产操作时间，以更好的反映人员所致污染的风险。
10ml灌装量，运行时间2小时，灌装总数量5000瓶。
灌装正常浓度培养基，每个容器灌装培养基的量并不需要和实际生产时完全一样，可以根据容器大小来确定灌装量，但必须保证灌装后将容器来回翻转，培养基可以完全接触到容器和密封件内表面。
10ml西林瓶灌装2ml，2ml西林瓶灌装1ml。
6.3.5.3.3灌装过程干扰设计：在培养基灌装过程中，所有的正常操作如称重、检查、取样等都应模拟进行。
还要进行干扰操作以挑战最差条件。
工艺条件的选择选取合理的“最差条件”。
用最差条件来对工艺流程、设备和整个系统进行挑战，用适合微生物繁殖的胰酪胨大豆肉汤培养基作为灌装试验的培养基，模拟日常生产过程中“最差的灌装条件”：①增加“装量检查”抽查的频率和装量调节次数，即由正常生产的每30min抽查增加为每15min抽查一次；②灌装人员每30min进行一次酒精手部消毒；②灌装机“出现异常”，灌装人员通知维修人员进入灌装间“维修”；③灌装时间（即灭菌后培养基在无菌区内暴露的时间）延长至5小时；④设备运行速度调节至最差条件；⑤选择操作最不熟练的工人。
灌装时在关键区域保留最多的人员。
⑥灌装暂停，操作工人更换班次。
⑦其他可能发生的活动，如漏液、倒瓶，故障维修等的处理。