女性性早熟

疾病名：女性性早熟英文名：female precocious puberty缩写：别名：female sexual precocity；女性性机能发育过早ICD号：E30.1分类：内分泌科概述：性早熟(female precocious puberty)，即青春期发育明显提前，由于每个正常儿童青春期发育的开始时间变异较大，故很难确定青春期发育开始的正常和早熟时间的绝对界限，一般认为女孩8岁以前出现乳腺增大、阴毛生长、腋毛生长等任何一项或多项第二性征，或月经初潮开始于10岁以前，即为女性性早熟，也有学者主张儿童青春期与性发育早于当地正常儿童发育平均年龄2个或2.5个标准差以上者即为性早熟。

女性性早熟占全部女性的0.2‰左右。

流行病学：在儿童中性早熟的发生率大约为0.6%，其中女性性早熟发病率是男性性早熟的5倍。

本病有家族发病倾向，以男性较为明显，女孩多为偶发性，很少见。

属常染色体隐性遗传，家族史阳性的患儿起病较晚，病情相对较轻(男孩在7岁以后，女孩多在6岁以后)，并且男孩的发生率较女孩多。

本病的临床表现差异较大。

多数在4～8岁发病。

15%～20%患儿在2.5岁前出现性征发育。

据报道女孩起病年龄最早可在生后1个月开始出现阴毛生长，3个月出现第1次月经来潮。

病因：分类：1.真性性早熟 由促性腺激素增高引起。

促性腺激素增高引起卵泡发育，乃至排卵而具有生育能力，此为同性性早熟或完全性性早熟。

最典型的病例是秘鲁的LinaMedinam，她5岁零10个月时妊娠足月，剖宫产分娩。

2.假性性早熟 由性腺类固醇增高引起，如雌激素增高，发生同性性早熟，雄激素增高，则发生异性性早熟，均为不完全性性早熟，无生育能力。

发病机制： 1.真性性早熟 系完全性同性性早熟。

由于性腺轴提前发育、青春期过早来临，性成熟过程按正常青春期顺序进行，下丘脑-垂体-性腺轴功能建立，有排卵性月经周C D D C D D C D D C DD期，有生育力。

(1)特发性性早熟：特发性性早熟(idiopathic precocious puberty)也称体质性或功能性性早熟，是小儿真性性早熟的常见原因，占女孩性早熟的80%～90%。

病因不明，经仔细检查未发现任何病理变化，但约半数患儿的脑电图有异常表现，促性腺激素及性激素基础水平增高。

LH脉冲频率及幅度，对GnRH刺激反应均在正常的青春期范围内。

其发病机制迄今尚未完全明了，可能由于某些尚未明确的原因使中枢神经系统生理发动点或下丘脑对性腺发育的抑制失去控制，下丘脑的GnRH或垂体促性腺激素过早分泌增加所致。

本病有家族发病倾向，以男性较为明显，女孩多为偶发性，很少见。

属常染色体隐性遗传，家族史阳性的患儿起病较晚，病情相对较轻(男孩在7岁以后，女孩多在6岁以后)，并且男孩的发生率较女孩多。

一般先有乳腺发育，继之或同时出现阴毛，多数情况下阴毛随同外生殖器的发育而出现。

随着外生殖器的发育，腋毛和月经随之出现，月经周期开始不规则，不排卵。

当卵巢完全成熟后月经周期逐渐变规律并出现排卵，此时女孩有可能妊娠。

文献中曾有5.5岁女孩怀孕的报道。

在性发育过程中其身高、体重增长和骨骼成熟相应加速。

这种快速生长主要是由于性腺类固醇激素可刺激GH和IGF-1的升高。

但并非所有的患者发育速度都增快，也有发育速度缓慢或时快时慢的情况。

由于骨骺闭合提前，出现童年高，成年矮小发育曲线，约1/3的患儿成年身高不足152cm，牙齿和智力的发育一般与其年龄相一致。

患者除身高矮于一般群体外，其余均正常，其精神心理状态与实际年龄相称，性早熟患者生长激素结合蛋白(GHBP)明显升高，但与身高、年龄、青春分期、IGF-1及睾酮/雌二醇水平无关，而可能与体脂含量增高有关。

性早熟女孩并不出现过早闭经，但在成年期发生乳腺癌的危险性往往高于正常人，性腺类固醇激素、LH和LH脉冲频率与幅度如同青春期，6岁以上起病的女孩往往可伴有肾上腺功能初现提前。

(2)中枢神经系统疾病所致的真性性早熟：中枢神经肿瘤或非肿瘤性病变如脑积水、感染、囊肿、创伤等可引起真性性早熟。

占女性性早熟10%左右。

其中半数以上为肿瘤所致。

常见肿瘤有松果体瘤、视神经胶质瘤、下丘脑错构瘤、鞍上畸胎瘤、神经纤维瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤等。

颅内病变如何激发青春期提前至今尚未明了。

可能是颅内肿瘤的局部浸润、瘢痕结C D D C D D C D D C DD构和颅内压增高等原因，影响了脑内抑制GnRH脉冲发生器的神经通路。

GnRH脉冲提前出现，而启动青春期发育，出现性早熟症状。

如错构瘤是一种非进行性生长的肿瘤，这种肿瘤由异位激素分泌性神经元、纤维束和胶质细胞组成，异位GnRH分泌细胞脉冲式释放GnRH。

已有报道这种肿瘤中含GnRH的纤维与下丘脑正中隆起相连，但错构瘤引起的GnRH释放不受内在中枢神经系统的控制，是一种异位性CnRH 脉冲发生器。

错构瘤引起性早熟的发病年龄往往较小，多小于3岁，可合并中枢神经系统异常，如癫痫、痴呆等改变。

由于近年CT和MRI的广泛应用，此病的诊断率逐年提高，此病中约有10%的患者有性早熟表现。

此外，蛛网膜囊肿亦可引起下丘脑、垂体功能异常、生理性性早熟。

中枢神经系统病变所致的性早熟患者其性征的发育与特发性者相似，除性征发育外，同时伴随颅内疾患的其他相应症状，如多饮、多尿、发热、肥胖或过度消瘦、精神异常、智力发育迟缓、头痛、呕吐、惊厥、肢体瘫痪及视力障碍等。

值得注意的是有相当一部分患者，颅内肿瘤生长缓慢，往往首先出现性早熟表现，尔后才逐渐出现颅内高压或神经组织受损的症状和体征。

脑积水引起性早熟和闭经的机制尚未明了。

现约报道了22例脑积水合并闭经和几例性早熟病例。

脑积水引流治疗后，大部分病例可引起正常生殖周期的启动和维持。

认为导致生殖系统功能异常的机制可能与GnRH有关，但脑积水影响下丘脑GnRH系统的确切途径尚不清楚，可能与机械性压迫、缺血、神经传导反馈通路的破坏有关。

(3)其他原因引起的真性性早熟：先天性肾上腺皮质增生症如11-羟化酶和21-羟化酶缺陷症患者经糖皮质激素或同时盐皮质激素治疗，血浆ACTH水平受抑制，肾上腺产生的性腺类固醇减少，但由于此前延误诊断和治疗，患者骨龄提前，如已达到青春期启动的骨龄界限值，患者可出现下丘脑-垂体-性腺轴功能的激活，引起性早熟，同样以往曾用性腺类固醇治疗的患者情况也可如此。

2.女性假性性早熟 假性性早熟系不完全性同性性早熟，是性腺或肾上腺来源的雌激素或外源性雌激素过多刺激靶器官，造成第二性征发育，月经来潮。

因未建立正常下丘脑-垂体-性腺轴功能，故无生育力。

(1)肿瘤性假性性早熟：卵泡囊肿和卵巢肿瘤(颗粒细胞瘤、泡膜细胞瘤等)是女性假性性早熟最常见的原因。

“自主性”卵泡囊肿，具分泌雌激素功能，促使性征发育C D D C D D C D D C DD和阴道流血，其分泌的雌激素浓度波动大。

大部分卵巢肿瘤为双侧性，促性腺激素水平受抑制，LH对GnRH刺激反应迟钝。

B超检查有助于卵泡囊肿与实质性卵巢肿瘤鉴别，但有许多病人最终需剖腹探查明确诊断。

卵泡囊肿一般不需手术。

最近有人报道了1例来源于肾上腺残余组织的卵巢肿瘤引起假性性早熟，对其组织来源的确定是通过测定肾上腺皮质所表达的P450C11P和P450 C21特异基因来确定的。

卵巢畸胎瘤、绒毛膜上皮癌、生殖细胞瘤、肝肿瘤，若仅分泌绒毛膜促性腺激素(HCG)并不引起女性性早熟(除非同时分泌雌激素)，因为在缺乏FSH时，单纯HCG、LH不能刺激卵巢合成雌激素。

肾上腺女性化肿瘤，可引起假性性早熟，其雌激素来源于肿瘤或分泌的雄烯二酮在腺外转化而来。

Peutz-Jeghers综合征的主要病变为黏膜皮肤色素沉着，消化道息肉瘤和性瘤。

因肿瘤分泌雌激素而出现不完全性性早熟，偶尔伴发支持细胞-间质细胞瘤。

最近，Speiser等报道1例10岁女孩，由于新生儿时出现门脉高压，伴门脉分流和肝细胞类固醇类激素代谢障碍，引起血液性激素水平增高，而出现性早熟和卵巢泡膜细胞增生症。

该患者在6岁时出现阴毛，7岁乳腺发育，10岁有明显粉刺和阴蒂肥大。

测定血液基础性激素水平为：雄烯二酮413ng/dl、睾酮226ng/dl、E 2160pg/ml、肝转氨酶正常，凝血指标轻度异常，ACTH刺激试验示糖皮质类固醇类激素生成缺陷，地塞米松抑制试验示雄烯二酮和睾酮轻度降低，LHRH兴奋试验示LH、FSH呈青春期样反应，B超示卵巢增大并多发卵泡，探查为双侧卵巢增大，病理检查为泡膜细胞增生症，免疫组化示间质细胞有类固酮合成酶表达，术后1个月血雄烯二酮和睾酮无变化，而E 2下降至56pg/ml，亮氨酰脯氨酸醋酸盐(leuprolide acetate)明显减少睾酮水平，随后用口服避孕药治疗，降至50ng/ml，月经周期恢复。

此病例提醒我们在性早熟患儿中要注意门脉高压的病史及血性激素水平测定。

(2)McCune-Albright综合征：本症以不规则皮肤咖啡色色素斑，缓慢进展的多发性骨纤维发育不良和性早熟为特点(多发性骨纤维发育不良症)，本症以女性患儿多见。

是由于G蛋白复合物Gsα亚基突变致使在缺乏LH时持续活化所致。

因而被归于不依赖GnRH的性早熟类型中。

由于卵巢自主活化，出现自主性囊状卵泡，雌激素分泌增加，无排卵，卵巢中有多个囊状卵泡，有时呈单个较大卵泡囊肿，而卵巢不对称囊C D D C D D C D D C DD肿可自发性闭锁，但不被GnRH激动剂所抑制。

LH基础水平处于青春期前水平，LH 对GnRH反应不敏感，但对芳香化酶抑制剂有反应。

本症还可涉及其他内分泌病变，如甲状腺(结节性增生伴毒性甲状腺肿)，肾上腺(多发性增生性结节伴肾上腺皮质功能亢进)。

垂体(具分泌GH或PRL的垂体瘤)和甲状旁腺(腺瘤或增生)等病变，导致甲状腺素、肾上腺皮质激素及GH、PRL等激素分泌过多。

因此被认为是一种多发性内分泌腺腺瘤综合征。

(3)甲状腺功能减退症：幼儿和少年期甲状腺功能低下，大多数患儿生长延迟，性发育迟缓、闭经，少数可出现性早熟，表现为乳腺发育、小阴唇增大，阴道黏液涂片可见雌激素影响的变化。

一般无阴毛生长，部分患儿会有阴道不规则流血，但常无青春期的生长加速，而是身材矮小，骨龄常落后于实际年龄。

卵巢内可出现单个或多个小囊肿。

引起本症的确切机制尚不清楚。

FSH稍高于正常，夜间有FSH脉冲分泌增加，推断可能有以下两方面的原因：①下丘脑GnRH脉冲发生器被轻度激活，刺激了垂体FSH 分泌而不兴奋LH分泌。

Gnumbach等认为垂体促性腺激素与甲状腺激素的反馈机制有交叉反应性，因此分泌促性腺激素的细胞就象TSH分泌细胞一样，对甲状腺激素缺乏有反应。

②下丘脑TRH释放增加，引起FSH分泌增多，常伴有PRL升高，故可出现溢乳。