肿瘤免疫治疗在研药物靶点概览

肿瘤免疫治疗在研药物靶点概览

Overview of innate and adaptive checkpoint pathways 免疫治疗是指通过免疫系统达到对抗癌症目的的治疗方式，也是生物治疗的一种。识别和杀死异常细胞是免疫系统的天然属性，但是癌症细胞经常有逃避免疫系统的能力。过去几年，癌症免疫领域的快速发展产生了几种治疗癌症的新方法，通过增强免疫系统中某些成分的活性或者解除癌症细胞对免疫系统的抑制来发挥作用。广义的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗、溶瘤病毒、治疗性抗体、癌症疫苗以及免疫系统调节剂。肿瘤免疫治疗近来备受关注，除了手术、化疗及放疗外，已成为癌症治疗的重要手段。Ipilimumab及nivolumab / pembrolizumab是最早上市的免疫检查点抑制剂类药物，分别靶向于CTLA-4及PD-1；在治疗非小细胞肺癌及黑色素瘤领域已逐渐从二线转变为一线治疗药物。免疫治疗药物并非没有弱点，药物的试用可能会诱导肿瘤细胞额外免疫检查点活性的上调，凸显了开发新型抗肿瘤免疫激活剂的重要性。新出现的药物不仅通过封闭免疫抑制性检查点或作为免疫刺激信号通路的激活剂而靶向于获得性免疫淋巴细胞，还可靶向于先天免疫过程中的巨噬细胞和自然杀伤细胞，两者广泛存在于多种类型的实体瘤及血液系统癌

症中。本文将对新出现的进入临床研究或临床前研究的肿瘤免疫治疗靶点做一概览。

表1. Summary of past and current clinical trials in cancer for immune checkpoint agents(本表来源于文献1，篇幅所限，对更多信息感兴趣的读者可查阅原文)获得性免疫-抑制性淋巴细胞受体Ligand interaction and structural similarities between LAG3 and CD4

LAG-3LAG-3 (lymphocyte activation gene 3，LAG-3，

CD223)和CD4是同源蛋白，但是以更高的亲和力与主要组织相容性复合体Ⅱ类分子(major histocompatibility complex classⅡ，MHCⅡ)结合，主要表达在活化的T淋巴细胞、B 淋巴细胞、自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)和浆细胞样树突状细胞(plasma cytoid dendriticcells，pDCs)，并负调控T细胞功能。研究表明LAG-3选择性地上调Treg表面的CD4，因此LAG-3抗体在体内可降低Treg活性。抑制或敲除LAG-3会解除Treg对T细胞的抑制功能。另外，在缺少CD4+T细胞的情况下，LAG-3抗体能够增加CD8+T细胞的功能。T细胞失能或者耗竭时会表达多种免疫检查点分子，在慢性感染模型及自身抗原识别模型中LAG-3和PD-1通常都有共表达现象。协调抑制LAG-3及PD-1能够增强免疫应答，因此目前关于LAG-3抗体的临床试验都是单独或者与PD-1联用来观察效果。目前主要有以下几家公司进行

LAG-3的临床试验：BMS的BMS986016，Regeneron和Sanofi合作的REGN3767，Novartis的LAG525及Immuntep的IMP321等。TIM-3, its ligands and signaling adaptor proteins TIM-3TIM-3是TIM家族的一个受体蛋白，在T细胞、Treg细胞、先天免疫细胞(树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞)表面表达。TIM-3有多种配体，如磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)、半乳凝素9 (galectin-9)、HMGB1和CEACAM-1。和其他免疫检查点分子不同的是，TIM-3并非在所有T细胞激活后得以上调，仅在CD4+辅助T细胞1 (Th1)和CD8+细胞毒性T细胞中上调，参与协同抑制作用。在由其配体galectin-9激活后，TIM-3会抑制效应T细胞的活性，并引起外周耐受。TIM-3在T细胞在肿瘤中的损耗中起着关键作用。TIM-3在用抗PD-1治疗产生耐药性的动物的T细胞中高表达。在独立实验中，当抗TIM-3抗体与抗PD-1药物联用时可抑制抗PD-1治疗耐药性的产生。目前在临床试验的TIM-3抗体有Tesaro的TSR-022、诺华的MBG-453及礼来的LY3321367。TIGIT pathway TIGITTIGIT(又叫Vsig9，Vstm3，WUCAM)，是含Ig及ITIM 结构域的T细胞和NK细胞共有的抑制性受体，是Ⅰ型跨膜蛋白，包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴样磷酸化片段。TIGIT和CD226 (DNAM-1)竞争结合配体CD155 (PVR，NECL5)和CD113 (PVRL3，nectin-3)。体外阻断

TIGIT后能增强NK和T细胞的活化及脱颗粒水平，并且也能增加细胞因子如IFN-γ的分泌；不同小鼠肿瘤模型中，TIGIT在NK和T细胞上表达显著上调。目前在临床研究的TIGIT抗体主要是Genentech的MTIG7192A及Genentech 的MTIG7192A / RG6058，单独或者和PD-L1抗体Atezolizumab联用治疗晚期或者转移性肿瘤。Human cancer immunotherapy strategies targeting B7-H3 B7-H3也称CD276，属于I型跨膜蛋白，胞外区包含两对相同的免疫球蛋白可变区和恒定区，胞内区很短，没有明确的信号基序。其mRNA水平的表达较为广泛，但蛋白表达相对局限在静息的成纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞、羊水干细胞等非免疫细胞，以及受诱导的抗原提呈细胞、NK细胞表面。许多研究揭示B7-H3在多种肿瘤中过表达，包括黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌及其它肿瘤等，表达水平与患者预后不良和临床转归差密切相关，推测其参与了肿瘤的免疫逃避。虽然其分子机制还不明确，但作为一种可能的免疫检查点分子，是一个有前景的肿瘤免疫治疗靶标。MacroGenics公司的Enoblituzumab (MGA271)的抗肿瘤作用是通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)发挥效用，已经进入到I期临床试验，并显示令人鼓舞的初步结果。抗体-药物偶联物(ADC)可起到生物导弹的作用，放射标记靶向B7-H3的单抗8H9成功用于