抗生素的PKPD原理大剂量长时间滴注
PKPD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义
PKPD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义PK/PD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义多重耐药（multi-drug Resistance，MDR）菌、泛耐药（extensive drug resistance，XDR）菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、全耐药（pan-drug resistance，PDR）菌、、产超广谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌），广泛耐药非发酵菌（铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）、以及产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CRE，主要是产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌KPC），使临床治疗更困难。
其中，耐药菌产生的重要原因之一是不充分的抗菌药暴露。
应用药代动力学（pharmacokinetics，PK）、药效学（pharmacodynamics, PD）（PK/PD）理论指导XDR、PDR菌的感染时合理应用抗菌药物，发挥最大的抗菌作用、减少耐药菌的产生。
一、抗菌药物PK/PD的基本概念PK是指药物在体内吸收、分布和排泄的过程，PD是指作用部位药物浓度与疗效的关系。
以往常常将抗感染药物的PK和PD分开来研究，对抗感染药物活性的评价根据药效学指标如最低抑菌浓度（MIC）来比较，或根据药代动力学指标如血药浓度来设计给药方案。
这不能反映感染局部药物浓度动态变化与杀菌作用的关系。
而将PK和PD结合起来，研究抗感染药物的选择、最佳给药剂量和给药方法，才能够制定最佳治疗方案，这对耐药菌感染的治疗尤为重要[1-3]。
1. 时间依赖性抗感染药物：大多数β内酰胺类、林可霉素类、利奈唑胺、大环内酯类的多数品种属于此类。
主要评价指标为T＞MIC，即抗菌作用主要与药物在体内浓度高于MIC的时间有关，当血药浓度高于致病菌MIC的4-5倍以上时，杀菌速率达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效力不再增加，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的持续时间有关。
(临床医学)PKPD在合理使用抗生素中的意义
•MIC升高：
时间依赖性抗生素：
T>MIC明显缩短
MIC
Time above MIC
‘ｈｏｕ3ｒ1
MIC对抗生素PD的影响
MIC升高： 浓度依赖性抗生素：
Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC
明显降低
32
美平
浓
铜绿假单胞菌
度
g/ml
阴沟肠杆菌 流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌 大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌
Gram-negative Systemics
Respiratory Agents
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Norfloxacin
Ofloxacin
Moxifloxacin
Gatifloxacin
Nalidixic Acid 1960
1994
TODAY
Grepafloxacin* Sparfloxacin*
S. aureus
S. aureus
S. aureus (MRSA)
[1940]
[1960s]
[2002]
[1996]
Vancomycin [1990s]
VancomycinResistant S. Aureus （VRSA）
Vancomycin (glycopeptide)-
Vancomycin-resistant enterococcus (VRE)
在发达国家无效抗生素的使用以及 在发展中国家小剂量的使用抗生素 终
将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
16
抗生素疗效的评价
抗菌药物的PKPD理论及临床应用
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
优化抗生素应用方案PKPD介绍
• PK参数（Pharmacokinetic parameters） 药代动力学：研究药物在体内的吸收、分布、 代谢与排泄过程的学科。即机体对药物的处理 过程
• 时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents
6
浓度依赖性抗菌药物
• 即其杀菌效能随浓度增加而提高； • 代表药物：氨基糖苷类（阿米卡星，妥布
霉素），喹诺酮类，四环素，克拉霉素， 阿奇霉素，甲硝唑等 • 评价本类药物PK/PD相关参数：Cmax/MIC
美平给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%T>MIC增加30%
g/mL
100.0
10.0
浓度 浓 度
1.0
3小时点滴
％T>MIC增加30％
MIC
0.1
0
h)
时间 (h)
Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.
3.增加每天的用药次数 4.增加每次的使用剂量
Duration 5.延长每次用药的持续时间
11
A. 增加给药剂量
• 通10过00 增加每次给药量可增加%T＞MI2C倍剂量(g)
•
单倍剂量
效果费用比上---不是首先推荐的方法。
(g)
药 –100β-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最
物 高血药浓度（Cmax）大幅度提高， MIC
单次剂量
浓 度
16
连续输注
MIC
抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识20181218
PD的主要参数
抗菌素后效应(PAE) ： 指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续 抑制的效应
PAE在设计合理给药方案时具有重要参考价值 适当延长给药间隔时间 改持续静脉给药为大剂量冲击疗法
抗菌药物的PK/PD分类
时间依赖性抗菌素 当血药浓度>致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程
时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)的抗菌素 这类药物呈时间依பைடு நூலகம்性，但PAE较长 主要评价指标是AUC／MIC
杀菌作用 特性 时间依赖性 (短PAE) 时间依赖性 (长PAE)
浓度依赖性
抗菌药物的P K/P D分类
主要参数
抗菌药物
T＞MIC
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、红霉素、
Cmax:MIC
浓度依赖性抗菌药物的评价指标
AUC:MIC
T>MIC
MIC
时间依赖性抗菌药物的评价指标
0
Time (hours)
AUC = Area under the concentration–time curve
药代动 力学
吸收
药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。影响药物吸收的 因素包括药物解离度和脂溶性、胃排空时间、肠蠕动功能、血流 量及首过效应等。浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药物 峰浓度越高，治疗作用越强。与吸收相关的PK参数有生物利用度、 达峰时间(Tmax)和血药峰浓度(Cmax)等。
药物对机体(包括病原体)的作用属于
PD
药效动力学(PD),包括药物在机体产生
疗效的治疗作用和不良反应
PK/PD 研究是把PK 与PD 结合起来研究药物剂量相对应的时间-浓度-效应关系，可 以反映药物-人体-病原体之间的关系
2019年利用PKPD原理合理使用抗菌药物
大环内酯类药物
大环内酯类药物在体内的代谢情况差异较大，主要属
时间依赖性药物，无法应用单一指标来评价药物疗效。 通常情况下，红霉素：t1/2在2 h以下（包括2 h），
PAE也较短，故多采用间隔给药，每日3-4次。
罗红霉素、阿奇霉素等新型大环内酯类药物，由于其
血药浓度可产生叠加的PAE，故建议采用单次给药方案， 即每日1次。
（Cmax），从而维持较高的Cmax/MIC比值。
氨基糖苷类药物具有首次接触效应（frist-expposure
effect）,宜采用每日1次给药方式，缩短药物与致病菌的
接触时间。
氨基糖苷类药物具有耳毒性，每日多次给药，或者持续静
脉滴注时，容易造成蓄积中毒。故该类药物的最佳给药时 间是每日1次。
根据PK/PD理论 制定给药方案
提高临床治疗效果 防止细菌耐药产生
主要内容
1
• PK/PD的基本原理
2
• 基于PK/PD优化下的抗感染治疗
一、PK/PD的基本原理
抗菌药物的药代动力学
抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生 理病理状态下对这一动力过程的影响。 抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的 致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是 否可达有效浓度的重要因素。
吸收、分布、 代谢、排泄 （给药方案）
3
果
•临床效果
药效学
•细菌清除
•患者依从性 •耐受性 •耐药产生
我们能做什么？
优化杀菌潜能 ＝ 死亡细菌 （不突变）
PK/PD 成为临床医生用药必不可少的工具
PK/PD研究的背景与目的
提高病原菌清除率 大量研究显示： 抗菌药物疗效与 PK/PD有关 PK/PD参数可以 更准确的反映抗菌 药物在体内的抗菌 作用的时间过程
抗菌药物PKPD：理论与实践
抗菌药物PK/PD：理论与实践医学论坛报2013-12-14发表评论分享文章作者：浙江大学医学院附属第一医院肖永红抗菌药物的药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）是综合考虑抗菌药物的抗菌效应与体内代谢过程的研究，是合理使用抗菌药物研究的一大进步，已经改变了抗菌药物使用的一些基本概念，在感染治疗，特别是耐药菌感染的治疗中发挥着越来越重要的作用。
PK/PD基本概念PK利用数学模型，描述药物在体内的浓度变化过程，探讨药物吸收、分布、代谢与排泄规律，给出药物代谢的基本参数（如血药浓度等），对设计给药方案具有参考价值。
PD研究包括体外、动物与临床研究。
临床常用抗菌药物体外抗菌活性测定方法为纸片扩散法（K-B法），属定性测定，只能提供临床敏感、耐药或中介3种选项；最低抑菌浓度（MIC）是药物体外抑制细菌生长所需要的最低浓度，是测定抗菌活性的半定量参数。
将一定浓度的抗菌药物加入受试菌液共同孵育，于不同时间点进行菌落形成单位（CFU）计数，绘制时间-菌落计数对数值曲线，即杀菌曲线。
其斜率反映杀菌速度，可通过该曲线比较不同抗菌药物的杀菌速度和作用持续时间。
一般情况下，随着药物浓度的增加，杀菌效果提高，曲线斜率逐渐减小。
若该杀菌趋势持续增加，不同浓度药物的杀菌曲线最终并不重合，表现为浓度越高杀菌效果越明显，即所谓浓度依赖性；相反，若随药物浓度逐渐增加，杀菌效果趋于饱和，杀菌曲线在高浓度时基本重合，则该抗菌活性模式称为非浓度依赖性，相应抗菌药物为时间依赖性抗菌药物（图）。
抗菌药物的PK/PD理论PK/PD综合考虑药物、宿主及病原菌的相互关系，结合PK、PD两方面参数，可以更全面地对药物进行评价，明确判断抗菌药物疗效的综合参数，如0~24 h曲线下面积/MIC （AUC0~24/MIC）、血药峰浓度/MIC（Cmax/MIC）与抗菌药物超MIC时间（T＞MIC）等，所得结果更符合临床实际。
《抗菌药物药代动力学药效学临床应用专家共识》要点
《抗菌药物药代动力学/药效学临床应用专家共识》要点抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。
在目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给与足够的重视。
第一部分抗菌药物PK/PD理论相关概念一、抗菌药物的药代动力学简介1. 吸收：药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。
2. 分布：药物从给药部位进入血循环后，各种生理屏障向组织转运称为分布。
3. 代谢：药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。
4. 排泄：药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢产物经尿液或肠道排出体外。
二、抗菌药物的主要药效学（PD）指标1. 最低抑菌浓度（MIC）：是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。
2. 最低杀菌浓度（MBC）：是指可杀死99.9%的病原菌所需的最低药物浓度。
3. 抗真菌药物最低有效浓度（MEC）：在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝对照，能使菌丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。
4. 防耐药突变浓度（MPC）：是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。
5. 耐药突变选择窗（MSW）：是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。
6. 抗生素后效应（PAE）：是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。
7. 抗菌药物后白细胞活性增强效应（PAALE）：是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见明显的增强效果。
从PKPD理论谈抗菌药物的合理使用
数据来自：中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告
形势严峻
金葡菌对甲氧西林（MRSA）的耐药率（%）
100
90
80
70
60
50 40
36
35.8
34.4
32.2
30
20
32.6
36.6
31.1
30.4
10
0
2014年 2015年 2016年 2017年
全国平均 江西
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
14.8
15.4
13.5
20
11.2
15
10
5
0
6.4
7.6
8.7
9
2014年 2015年 2016年 2017年
江西 全国平均
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
• WHO ：“抵御耐药性——今天不采取行动，明天就无 药可用”。
• 杭州G20峰会：把耐药问题列入会议公报。
这就意味着，抗生素耐药性的话题已经上升到了国际高度，成为一 个等同于气候变化和恐怖主义的世界性问题。
• 2015年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
• 2016年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药 的通知》
国家卫计委、发改委等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行 动计划（2016-2020年）》
• 2017年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
万古霉素：常规推荐剂量为每500 mg/6 h，或1 g，1次/12 h，每次静脉滴注在 60 min以上，当万古霉素血药谷浓度过低(<10 mg/L)时易诱发耐药。
全科-PKPD优化抗生素使用的策略
PK/PD导向的抗菌药物应用 提高临床有效性
3“D”原则
Drug 1. PD 优异的抗菌活性(MIC90値低的药物) 2. PK 具有充分的用药量 (安全性高的药物) 3.增加每天的用药次数 4.增加每次的使用剂量 5.延长每次用药的持续时间
Dose
Duration
Drug
美平的安全性和MIC低的重要性
3小时点滴给药疗 效有显著性优势
对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药时的TA% 分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临 床有效率的差异。
D.改变给药方法---克服细菌耐药的限制
美平对VAP—3h iv的药效学
9例VAP患者
MIC=16mg/L 2g, q8h,点滴 3h
• 对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床 疗效。
%T>MIC的公式
时间（h）
T>MIC与疗效的关系
• 对于β-内酰胺类药物， %T>MIC的时间达 到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。
• 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链 球菌肺炎， %T>MIC的时间达到40-50%， 动物的存活率可达90-100%。
Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217
中耳炎和鼻窦炎的药效学研究
T>MIC 40-50%
100
80
细菌清除率 (%)
60
40
Relationship between T>MIC and Eradication With -lactams in Otitis Media (Circles) and Maxillary Sinusitis (Squares)
以PKPD理念优化抗菌治疗方案
– 除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类 选用抗菌 药物外，还应参考抗菌药物的PK/PD参数制定给药方案
– 只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效 的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学治疗效果
汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版
根据PK/PD特点优化亚胺培南给药方案
亚胺培南治疗HAP及VAP给药方案 亚胺培南治疗血流感染给药方案 亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案 亚胺培南治疗腹膜炎给药方案
HAP:医院获得性肺炎；VAP:导管相关性肺炎
（一）亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估
Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310
抗生素选择需考虑的因素
• Pharmacodynamics（ PD）
– 浓度依赖性:杀菌具有浓度依赖性，血药峰浓度越高，对致病 菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。此类抗菌药物有较显著的 PAE，如氨基甙类、喹诺酮类等。
抗生素选择需考虑的因素
• PK/PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反 应致病菌-宿主-药物三者间的相互关系。
➢ β内酰胺类药物治疗重症感染(粒 缺伴发热)时，应维持T>MIC时间 达66%-100%
➢ 对于耐药菌感染，当β内酰胺类药 物T>MIC时间达90%-100%时可 获得更好杀菌效应
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ亚胺培南优化给药方案：
增加给药次数或延长静脉滴注时间
1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版
2013年11月15日-抗生素PKPD参数简介-魏春燕
代谢（Metabolism）
LOGO
许多药物在体内经肝脏或其他组织器官（如胃、肺、肠粘 膜等）的药物转化酶作用。
肝微粒体细胞色素P-450酶系统 是促进药物生物转化的主 要酶，称之肝药酶，现已发现70余种，因遗传多态性和其 他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个 体差异较大。
代谢（Metabolism）
力学与药效动力学参数合二为一 。
抗生素药代学/药效学关系分类
LOGO
根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性， 大致可将其分为三类： 浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度 相关 。主要参数有AUC/MIC、Cmax/MIC。 时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增 加而增加。主要参数有T>MIC、AUC>MIC。 时间依耐性且半衰期或PAE较长：主要参数AUC/MIC。 此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供 重要依据。
杀菌曲线
LOGO
细菌 计数
延迟期（速度）
杀菌期（持续时间）
恢复再生长期
LOGO
4、联合药敏指数（FIC） （Fractional inhibitory concentration index）
FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用 FIC<0.5 协同效应 FIC>0.5-1 相加效应 FIC>1-2 无关效应 FIC>2 拮抗效应
胆汁排泄
LOGO
• 大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢 曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。 • 氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一 定浓度。
抗生素给药周期PKPD
青霉素：T>MIC%>40% 头孢菌素：T>MIC%>50%
60 40 20
头孢菌素
0 0
20
40
60
80
100
Time above MIC (%)
肺炎链球菌感染动物的模型
药效学及药代动力学重要参数
-时间依赖型的抗生素
100 80
有效的细菌清除：
青霉素：T>MIC%>40% 头孢菌素： T>MIC%>50%
2g*q12h
2g杆菌
阴沟肠 杆菌
不动杆 菌属
铜绿假 单胞菌
嗜麦芽窄食 单胞菌
根据PK/PD原则制定给药方案
已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值
药物 β内酰胺类 参数 血药浓度超过MIC的时间至少为2次给 药间期的50%，以使T＞MIC的时间尽可 能的长 治疗敏感性较差的细菌感染时应使血 药浓度持续高于MIC， 应使AUC24/MIC≥75。由于本类药物有 较长的抗生素后效应（PAE） 应使Cmax/MIC≥8 治疗严重感染时应AUC24/MIC≥125， Cmax/MIC≥8；治疗肺炎链球菌肺炎时 AUC24/MIC应为25-63 给药次数 1日多次给药
青霉素
60 40 20
头孢菌素
0 0 20 40 60 80 100
Time above MIC (%)
肺炎链球菌感染动物的模型
根据PK/PD原则看舒普深给药方案
对于临床常见耐药率较高的革兰阴性杆菌感染
——舒普深所含头孢哌酮的PK/PD参数比较
T>MIC90(%)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
T>MIC
【首发】抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识（二）
【⾸发】抗菌药物PKPD理论临床应⽤专家共识（⼆）如需转载，请注明此来源。
（⽂末有福利）本⽂刊于：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(6) : 409-446作者：中国医药教育协会感染疾病专业委员会2018年版抗菌药物药代动⼒学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应⽤的重要性不断得到关注。
2016年美国感染性疾病学会/美国胸科协会(IDSA/ATS)联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎(hospital－acquiredpneumonia/ventilator－associated pneumonia，HAP/VAP)指南中，在学术界⾸次强调医⽣不应按药品说明书⽤药，⽽应根据抗菌药物的PK/PD⽤药。
这种说法我们并不完全赞同，但却⾜以提⽰了抗菌药物PK/PD对于指导临床治疗的重要性。
在⽬前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应⽤是发挥现有抗菌药物治疗潜⼒的可靠策略之⼀，务必给予⾜够的重视。
近年来关于抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康⼈的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南做出了相应修改。
感染性疾病的诊治需要多学科的协作，临床医师需要掌握⾜够的临床药理学知识指导临床治疗，但⽬前我国尚缺少完整统⼀的关于抗菌药物PK/PD的专家共识。
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)是国内聚集了众多知名专家、多学科联合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推⼴本共识责⽆旁贷。
我们在⼤量循证医学信息的基础上，⼴泛征求多学科专家的建议，制定了本共识。
殷切希望通过本共识的发布与推⼴，进⼀步提⾼我国临床医⽣抗菌药物的应⽤⽔平。
第⼀部分 抗菌药物PK/PD理论相关概念四各类抗菌药物的PK/PD特点根据各类抗菌药物的PK/PD特点指导抗菌药物的临床⽤药，可优化药物应⽤⽅案，促进抗菌药物的合理应⽤。
从理论到实践用PKPD原理优化抗菌药物治疗方案
PK/PD 指标
AUC/MIC Cmax/MIC AUC/MIC AUC/MIC AUC/MIC AUC/MIC Cmax/MIC AUC/MIC Cmax/MIC
PK/PD 靶值
>100 4～10 >25 >25 >25 >20 >10 >20 >10
分子量 蛋白结合率 水/脂溶性
V
MIC
1mg/L 2mg/L 4mg/L 8mg/L 16mg/L
T%>MIC
79％ 67% 54% 40% 26%
100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00
0.0 0.5 1.0 4.0 7.0 8.3 8.8 11.0 14.0 16.2 16.7 18.0 21.0 24.0
MIC
1mg/L 2mg/L 4mg/L 8mg/L 16mg/L
T%>MIC
67% 54% 40% 26% 8%
25.00 20.00 15.00 10.00
5.00 0.00
0.0 0.5 1.0 4.0 6.2 6.7 8.0 11.0 12.3 12.8 15.0 18.0 18.5 19.0 22.0
5.71
0.29
3-4
12.30
20
4.17
0.35
10
6
6.87
2.44
0.36
0
12
6.74
2.77
0.47
0
4
8
12
24
抗菌药物 氨苄西林 替卡西林 苯唑西林 头孢唑啉 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢曲松
Vd（L/kg） 0.23～0.39 0.17～0.23
PKPD及抗生素合理使用
谢谢！
谢谢欣赏
➢ 药时曲线下面积〔Area under curve,AUC〕坐标轴与药-时 曲线围成的面积，反映药物的吸收程度.
抗生素的PK-PD分类
1. 时间－依赖性(Time-dependent):杀菌率在低倍MIC时即已饱 和(通常4～5*MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加 ，主要参数为T>MIC〔%〕，如β-内酰胺类，大环内酯类(阿 奇霉素除外)、克林霉素等。
抗生素PK/PD理论的临床应用
• 时间依赖性抗菌药物T>MIC 增加药物剂量 缩短给药间隔/增加给药频率 延长点滴时间 或持续给药
时间依赖性抗生素
一、增加给药剂量 增加医疗本钱
费用效果比？-----不是首推的方法
MIC
二、增加给药次数/缩短给药间隔
美平0.5g q8h, iv 60min
VS 0.5g
MIC (mg/L)
铜绿假单胞菌(268) 不动杆菌属(211) 阴沟肠杆菌(96) 大肠埃希菌(365) 肺炎克雷伯菌(244)
2 1 0.25 0.031 0.031
Time>MIC (%) 0.5g q8h
41.5% 54% 79% 100% 100%
Time>MIC (%) 1g q12h
[Drusano G. Unpublished. 经许可使用]
获得美平%T＞MIC 到达40%的TA%
1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴
甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌
〔MSSA〕
各给药方
肺炎克雷白氏杆菌 阴沟肠杆菌
法均同等
粘质沙雷菌
鲍氏不动杆菌
铜绿假单胞菌
3小时点滴给药有
抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介
常规：首剂 100mg 后，50mg q12h。 对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性杆 菌感染者：首剂 200mg 后，100mg qd。
精选ppt
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数：AUC0~24/MIC
给药方案优化：
疗效相关参数：
%T＞MIC
药物 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
靶值/% 40~50 60~70 40~50
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续维 持有效的血浆药物浓度
精选ppt
6
9
9 12 12
增加给药次数
精选ppt
ห้องสมุดไป่ตู้
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
精选ppt
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦 各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
指标
MIC 最低抑菌浓度
MBC 最低杀菌浓度 MPC 防耐药突变浓度 MSW 耐药突变选择窗
PAE 抗生素后效应
定义
是抗菌药物对病原体抗菌活性的主要定量参数，是 指在体外培养基中可抑制细菌生长的最低抗菌药物 浓度。
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
抗菌药物PKPD给药优化
40 0
10 0
2 5
6.25 MIC
1.56
Serum Concentration
0.39
0.1
0 4 8 1 1 2 2 2 3 hour
2
6
0
4
8
2
16
美罗培南0.5g, q6h及1g, q8h给药时的临床 效果比较
MIC: 4mg/L 0.5g, q6h
%T>MIC
43.91%
铜绿假单胞菌
82.5 85.1 89.1 93.4
21
获得美罗培南%T＞MIC 达到40%的TA% 1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴
n 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 （MSSA）
n 肺炎克雷白氏杆菌
各给药方 法均同等
n 阴沟肠杆菌
n 粘质沙雷菌 n 鲍氏不动杆菌
3小时点滴给药有 显著性优势
抗菌药物PKPD给药优化
PK/PD理论的应用
根据PK/PD原理制定给药方案， 可以达到更有效的清除病原菌， 提高临床治疗效果；
防止或降低在治疗过程中出现细 菌产生耐药性
2
什么是PK?什么是PD？
抗菌药物的药代动力学(PK)是研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人 体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影 响。
1gⅣ Q6-8h 3.375g Q4h滴注4h；4.5g Q6h滴注 4h 2g负荷量30min，此后6.0g持续滴注
2g负荷量30min，此后6.0g持续滴注
31
常用抗生素剂量和给药时间
药物 氨苄西林舒巴坦 青霉素G 亚胺培南 哌拉西林他唑巴坦 头孢曲松 苯唑西林 头孢唑林 氨曲南 头孢吡肟 头孢氨苄 头孢他啶 双氯西林
β-内酰胺类抗生素的延长输注策略
β-内酰胺类抗生素的延长输注策略β-内酰胺类抗生素的杀菌作用具有时间依赖性。
对于β-内酰胺类抗生素，延长输注比短期输注能更有效地达到药效学有效性目标。
因此，延长药物输注时间的给药策略或许可提高微生物学和临床治愈效果，尤其是病原体的最小抑菌浓度较高时。
静脉用β-内酰胺类抗生素的延长输注给药策略包括持续输注(continuous infusion，覆盖整个给药间隔)和延时输注(extended infusion，持续2-4小时)。
药理学背景β-内酰胺类抗生素通过抑制细菌细胞壁合成过程中关键酶(称为青霉素结合蛋白)的活性而杀灭敏感菌。
不同β-内酰胺类抗生素的半衰期不同，但均呈时间依赖性杀菌特性，这是指病原体暴露于β-内酰胺类抗生素的时长是杀灭细菌和临床疗效的最重要决定因素。
这不同于其他呈浓度依赖性杀菌特性和抗生素后效应的其他类抗生素，例如氨基糖苷类。
暴露时长的计算通常为：游离药物浓度高于该病原体MIC的时间占给药间隔的百分比(%fT>MIC)。
若游离药物浓度高于病原体MIC约4倍的时间占给药间隔的40%-60%，则达到最大杀菌效应。
不同药物%fT>MIC的理想目标值各异。
可通过3种途径尽量增加暴露持续时间：增加给药剂量、缩短给药间隔或延长输注时间。
静脉用β-内酰胺类抗生素的延长输注给药策略包括持续输注(覆盖整个给药间隔)和延时输注(持续2-4小时)，不同于传统的间断性输注(持续30-60分钟)。
基础理论虽然尚无高质量的随机对照试验支持β-内酰胺类抗生素的延长输注给药策略，但其依据一定程度上来自药效学原理及观察性研究中的临床获益证据，以及有限的试验未发现其有额外毒性。
此外，理论上有较少发生耐药性的获益及某些情况下的显著经济获益也支持该策略。
可能的临床获益-临床数据显示：对于革兰阴性感染，β-内酰胺类抗生素延长输注给药(延时输注或持续输注)至少与传统间断性输注等效，在某些情况下(如，危重症患者)比后者更有效。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
80
亚胺培南
MIC
60
0.5 q8h 65 52.5 40 30 17.5
1 q8h 77.5 65 52.5 40 30
2 q8h 90 77.5 65 52.5 40
0.5
浓度
40 500mg q8h 1g q8h 2g q8h 20
1 2 4
0 0 5 10 15 20
8
时间(小时)
88.8
88.8
88.9
美诺配南 500 mg 静脉滴注 0.5 小时与 3小时比较
100.0
快速注射 (30 ming/mL)
1.0
MIC
0.1 0 2 4 6 8
时间 (小时)
Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.
慢性脑室炎-粘质沙雷氏菌
莫西沙星
7 6 5 浓度(ug/ml) 4 3 2 1
MIC＝0.19 mg/L
血 清： AUC/MIC=199 脑脊液：AUC/MIC=146
0 0 1 2 3 3 4 4 5 时间(h) 7 9 11 13 19 25
蒙特卡罗模拟仿真在PK/PD研究的原理
%T>MIC=LN[(dose*f)/(V*MIC)]×(V/CLT)×(100/DI) AUC/MIC=(dose/CLT)/MIC
绿脓杆菌
International Journal of Antimicrobial Agents 2007;30:452
亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估
Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310
International Journal of Antimicrobial Agents 2007;30:452
CRFs(%)
20 10 30 40 60 50 70 80 90 100 0
舒普深 2 q8h 头孢他啶 1 q8h 头孢他啶 2 q8h 环丙沙星 0.2 q12h 环丙沙星 0.4 q12h 南方 亚胺培南 0.5 q8h 亚胺培南 0.5 q6h 北方 亚胺培南 1 q8h 美诺培南 0.5 q8h 美诺配南 0.5 q6h 美诺培南 1 q8h 美诺培南 1 q8h PI 美诺培南 2 q8h PI
研究简介
研究目的：
– 通过Monte Carlo模拟法评估亚胺培南间断给药与持续给药在重症肺炎患 者体内的PK/PD特点
研究方法：
– 患者给药方案：20例患者随机接受亚胺培南间断给药(1g q8h，给药 40min)或连续给药(首剂1g ，给药40min，4h后2g/24h连续给药)，均给 药3天 – 血液标本采集：给药前及给药后4、10、16、22、46、70h采集血液标本
大肠杆菌的达标概率
南方 环 丙 沙 星 0. 2 q1 2h 环 丙 沙 星 0. 4 q1 2h 亚 胺 培 南 0 .5 q 8h 北方 亚 胺 培 南 0 .5 q 6h 亚 胺 培 南 1 q 8h 美 诺 培 南 0 .5 q 8h 美 诺 配 南 0 .5 q 6h 美 诺 培 南 1 q 8h 美 诺 培 南 1 q8 h PI 美 诺 培 南 2 q8 h PI
美诺培南 1000mg q8h, 2000次蒙特卡罗模拟仿真的达标(40％fT>MIC)概率
0.5 h Inf (%) S aureus (MS)* K pneumoniae* E cloacae* S marcescens* A baumannii* P aeruginosa* 96.2 98.3 98.2 97.3 83.1 82.5
CR F( %) 100 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 舒 普 深 1 q 8h 舒 普 深 2 q 8h 头 孢 噻 肟 1 q 8h 头 孢 噻 肟 2 q 8h 头 孢 曲 松 1 q2 4h 头 孢 曲 松 2 q2 4h 头 孢 他 啶 1 q 8h 头 孢 他 啶 2 q 8h
累积反应分数(Cumulative fraction of response, CFR)
特定剂量的某药对某一群病原菌的达标概率
β-内酰胺类的优化治疗: T>MIC最大化
增加剂量 增加给药次数 延长给药时间 持续给药
药代动力学：亚胺培南 0.5g, 1 g 和 2 g Q8H
亚胺培南
增加给药次数或延长静脉滴注时间 增加给药次数或延长静脉滴注时间
1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版 moth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787
1.0 h Inf (%) 96.8 98.8 98.7 98.0 85.8 85.1
2.0 h Inf (%) 97.8 99.4 99.5 98.9 89.9 89.1
3.0 h Inf (%) 98.4 99.6 99.7 99.3 93.7 93.4
*Number of strains – 6896, 3517, 3058, 1843, 722, 8096. MS=Methicillin susceptible. Drusano G. Unpublished. Used by permission.
根据PK/PD原理指导抗生素的合理使用
北京协和医院感染科 范洪伟 homewayfun@
PK-PD的关系
PK PD PK-PD
剂量 浓度 剂量
PK
浓度 效应 浓度 效应
PD
剂量
浓度
效应
PK-PD的关系
PK-PD
最大血浆浓度（峰浓度）：Cmax (Peak) 浓度 (mg/L)
曲线下面 积（AUC）
PK/PD的折点
•青霉素类： %fT>MIC 50% •头孢菌素： %fT>MIC 60%~70% •碳氢酶烯类：%fT>MIC 40%
Log10 CFU Change
浓度 MIC 时间
Bactericidal activity at 48 hrs has a function exposure
2 0 -2 -4 1 10 100 1000 10000
• 给药后10-70h，连续给药组的平均血药浓度达8.65±3.54mg/L，所有患者的平均 血药浓度均>2mg/L
曲线下面积/最 低抑菌浓度 （AUC/MIC） （游离药物的浓度大于 最低抑菌浓度的时间）f T>MIC
MIC
0
时间（小时）
最低血浆浓度 （谷浓度） Cmin (Trough)
PD的相关指标
药物效应动力学（PD）反映了抗生素杀灭病原体 或抑制病原体 的能力，因此与抗生素的 浓度 (或PK) 有关
可将抗生素分为以下 3种主要类型:
Probability of Target Attainment at Varying Dose, % 500mg q8h 72.5% 76.0% 82.6% 87.9% 1000mg 8h 82.5% 85.1% 89.1% 93.4% 2000mg q8h 89.4% 91.2% 94.4% 96.7%
时间依赖性 (f T>MIC)（游离药物的浓度大于最低抑菌浓度的时间） 浓度依赖性 (Cmax/MIC)（药物峰浓度/最低抑菌浓度） 浓度依赖性并有抗生素后效应 (AUC/MIC)（曲线下面积/最低抑菌浓度）
预测疗效的PK/PD参数
与疗效相 关的参数 例子
Cmax/MIC 氨基糖苷类
AUC/MIC 阿齐霉素 氟喹诺酮 酮基红霉素 利奈唑胺* 达托霉素 替格环素 万古霉素* 浓度依赖型 最大暴露
哌拉西林 (/他唑巴坦)： %T>MIC 高剂量 q12h vs 传统给药方案
传统给药方案 MIC 3.375 q6h 2 4 8 16 32 64 89.98 76.14 62.31 48.47 34.63 20.79 4.5 q8h 80.48 68.86 57.23 45.60 33.97 22.35 4.5 q6h 92.60 79.10 65.60 52.09 38.59 25.09 高剂量 6.75 q12h 9.0 q12h 78.04 68.39 58.62 48.84 39.04 29.29 86.98 76.83 66.67 56.62 46.37 36.22
Mattoes HM et al．Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: dosage strategies for meropenem Clin Ther, 2004
延长静脉注射: 依米配能与美诺配南的比较
1.0
.9
.8
4-way randomized cross over pharmacokinetic study of 18 healthy volunteers Bactericidal target = 40% fT>MIC
•氟喹诺酮类： •革兰阳性菌：AUC/MIC=30 •革兰阴性菌：AUC/MIC=125 •氨基糖苷类：Cmax/MIC＝8~10 •万古霉素： •AUC/MIC=400 •fAUC/MIC=180 •利耐唑胺：AUC/MIC=82.9
AUC/MIC
亚胺培南疗效最大化所需要的%T>MIC
获得较好杀菌活性 所需%T>MIC 40% 50% 60-70%
达标概率
.7
.6 亚胺培南 1g q8h (0.5小时 输注) 亚胺培南 1g q8h (3小时 输注) 美诺培南 1g q8h (0.5hr 输注) 美诺培南 1g q8h (3小时 输注)