间质性肺病治疗现状和进展

间质性肺病治疗现状和进展

一、间质性肺病治疗的现状

不仅有许多种原因可导致弥漫性间质性肺病,而且其病理特征也有多种不同的表现。因此,需临床医生根据不同的病因所引起的不同临床症状、体征、实验室检查和影像学表现,及其病理类型等多面作出正确的诊断后,在实施相应的治疗"这样不仅增加了治疗的成功率,再很大程度上缩短了病程,同时又大大减轻了患者的经济负担和精神压力等等。目前根据不同间质肺病的种类采取的治疗措施有以下几个方面。

1．感染性间实质性肺炎

以色列Krame在对45例免疫功能正常的弥漫性肺病患者进行开胸肺组织活检的临床研究发现,2例患者诊断为感染性肺疾病,占4.4%,结核和病毒感染各1例。而3例免疫功能低下的弥漫性肺病患者的开胸肺组织活检结果显示,感染性肺疾病13例,占33.3%,感染病原包括结核、巨细胞病毒、腺病毒和其它病毒、曲霉菌、卡肺孢子虫等。因此,对原因不明性弥漫性间实质性肺病来说,不论其时否伴有免疫功能低下,或在临床上是否有明确的感染征象,均有感染的可能在无确切诊断依据时,应经肺组织活检病理确定,明确感染病因后选择相应特异性治疗。否则,可能因单一不适当应用激素和或免疫抑制剂产生严重后果。

2 非感染性弥漫性肺间质性病变

在确定因非感染性因素导致的弥漫性肺间实质性病变后,则可在综合评估病情后可考虑选择以下不同的治疗措施。

2.1糖皮质激素治疗

糖皮质激素在治疗非感染性弥漫性肺间质性疾病中的应用较为广泛,主要用于肺泡或肺间质中有炎性渗出性、增殖性改变的大部分良性病理生理过程,包括特发性间质性肺炎、风湿免疫病所致的间质性肺病、药物所致的肺间质性改变、肺血管炎、肺嗜酸粒细胞浸润等。而对肺部已形成的纤维化改变或其他不伴有炎性渗出性改变的疾病而言,则疗效甚微,有可能表现为以激素副作用为主的临床过程,如特发行肺间质纤维化晚期蜂窝肺、肺泡蛋白沉积症和肺淋巴管平滑肌瘤病等。

由于非感染性弥漫性肺间实质性病变的病因种类繁多,下面以/特发性肺间质纤维化所选择的糖皮质激素的治疗方案举例说明。

由于IPF起病隐匿,常在出现症状后才得以确诊,确诊后的自然病程为4～6年,但目前的研究显示5年存活率仅30%～50% IPF治疗的重点在于/如何抑制引起肺损伤和纤维化的炎性反应,并不能逆转已形成的纤维化。在发病的初始阶段,炎性和免疫效应细胞在肺实质内聚集,引起肺实质和间质的反应加重,以及肺泡壁、血管壁和气管受累损伤,继之出现不完全性修复,进而发展为纤维化,最终肺实质出现不可逆重塑,并伴气体交换功能障碍,出现临床症状。

糖皮质激素治疗IPF在剂量、疗程和疗效等多方面,迄今尚无确切的临床和实验依据予以充分论证。业有的临床资料显示有近10%～30%的IPF患者接受激素治疗,其中近40%接受治疗的患者在不同程度上有主观症状或客观指征改善,但治疗反应常为部分或一过性改变,病情仍有反复或进一步恶化,难以治愈,因此一般强调治疗决策个体化(表1)。

对于诊断明确且无治疗禁忌证的初治患者,原则上应首选糖皮质激素(强的松或甲基强的松龙)治疗,初始剂量为1mg/kg/d,持续治疗2～4个月(平均3个月)后,根据客观临床参数(包括呼吸困难评分、肺生理功能、胸部平片和HRCT等)进行评价疗效,因为激素安慰剂治疗也可改善主观症状,故主观改善指标不应作为为评价疗效的依据。对于病情稳定或有好转者,可根据临床和生理功能参数逐渐减量,初始剂量治疗3个月后减至0.5mg/kg/d,6个月后减至0.25mg/kg/d,口服持续治疗6个月,如疗效显著可维持治疗1～

表1

2年或更长。如病情反复或恶化,应适当调整剂量或加用免疫抑制剂。其它类型弥漫性间质性肺病时,糖皮质激素剂量、时间、疗程的选择可以此为参考,并进行个体化调整。

2.2 细胞毒性药物

免疫抑制剂或细胞毒性药物(硫唑嘌呤或环磷酰胺)的治疗适用于:激素治疗无效;出现激素的严重副反应;有激素治疗高危险的人群(如年龄>70岁、高血压病和糖尿病控制不佳、严重骨质疏松、消化性溃疡等);非感染性炎性反应重,病情发展迅速。文献报道治疗有效率为15%～50%。美国胸科协会和欧洲呼吸协会于2000年推荐糖皮质激素联合硫唑嘌呤或环磷酰胺的治疗方案。

2.3 免疫调节治疗

被动免疫调节治疗有些疾病在发病的过程中,体内病灶局部或全身出现或潜在存在体液免疫之间和(或)细胞免疫之间的失平衡。治疗可根据不同疾病的发病机制和病理基础等,可给予不同类型的细胞因子进行增强或补充体内相对或绝对减少的细胞因子水平,亦或抑制体内异常增高的细胞因子的作用。例如,大部分学者认为IPF在纤维化形成的过程中表现为IL-4等Th2型细胞因子占优势和主导作用,而IFN-γ等Th1型细胞因子在纤维化肺组织局部的表达则相对不足,因此,可给予呼吸道局部吸入或肌肉/或皮下注射人重组IFN-γ治疗,有些研究病例获

得了较为有效的治疗,而个别经肌肉途径进行重组人IFN-γ治疗的IPF病例出现急性呼吸衰竭"因此,笔者认为经呼吸道吸入IFN-γ仅作用于局部,较为安全可行,且副作用小。再者,如肺泡蛋白沉积症的发生目前主要认为于体内粒单细胞-集落刺激因子(GM-CSF)表达减少,或体内出现GM-CSF抗体,导致体内尤其是肺泡内吞噬细胞的代谢功能明显减弱,从而使肺泡内产生大量磷脂样物质沉着。对确定由GM-CSF基因表达缺陷或不足引起的PAP患者可给予GM-CSF替代疗法,一般给予重组的GM-CSF8ug/kg/d肌肉或皮下治疗,疗程3个月左右。认为也可考虑给予呼吸道局部吸入重组GM-CSF治疗,但因药物费用较为昂贵,不宜推广使用。现阶段GM2CSF 的替代疗法对相应基因缺陷的部分患者来说,有探索前景。

主动免疫调节治疗-基因治疗对于可进行被动免疫治疗的弥漫性肺间质性疾病来说,由于重组的细胞因子半衰期较短,需反复给予,且价格昂贵,存在一定的毒副作用,也可考虑使用质粒或其他载体将目的细胞因子基因导入体内,实现局部或全身部位的转基因表达。如IPF给予IFN-γ基因经治理或病毒载体实现在呼吸道上皮细胞内的转基因表达,等等。

2.4 其它内科治疗对IPF来说,由于糖皮质激素和免疫抑制剂常难以达到满意的疗效,因此临床上仍不断探索新的抗纤维化治疗措施,如秋水仙碱、青霉胺、舒缓素、抗氧化剂(N－乙酰半胱氨酸)。因肺淋巴管平滑肌瘤病多发生于育龄期女性,大多主张试用孕酮治疗。

2.5 肺灌洗治疗目前PAP的治疗主要以全麻状态下实施全肺灌洗。通过灌洗将沉积在肺泡的表面活性物质排去,从而改善肺通气和换气功能。全肺灌洗后临床症状、胸部影像学均有明显改善。由于全肺灌洗技术的应用,PAP患者的预后得到明显改善,约半数患者治疗后病情明显改善,有些患者需要重复多次全肺灌洗治疗,但仍有少数PAP患者病情呈进行性进展,最终死亡。

二、间质性肺病治疗的进展

1 干扰胶原生物合成的化合物

胶原蛋白过度聚积是IPF的主要特征之一,在明确胶原蛋白合成和降解机制的基础上,已开发了一些在转录、翻译、翻译后水平和降解途径上干扰胶原蛋白的化合物,并在肺纤维化动物模型上进行了实验。但是目前这些化合物大都无效或毒性较大。