基于生物电子等排体的药物设计
生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
The application of the bioisosterism in lead optimization
CUI Yong-Mei, NAN Fa-Jun*
(National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of CAS, Shanghai 201203, China)
第２期
崔永梅，等：生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
１６３
构效关系研究表明，肉毒碱 ８ 的羟基被胺基替换产 生的类似物 ９ ，与其四价三甲基胺基团被其电子等 排体叔丁基替换产生的类似物 １０ 具有相似的活性。
１．５ 环等同体 将经典的电子等排替换运用于环系时则产生各
种环等同体。最成功的例子之一为芳环中 －ＣＨ ＝ＣＨ－ 被 －Ｓ－ 及 －ＣＨ＝ 被 －ＮＨ＝ 的替代。早期的例子即为磺 胺类抗菌药磺胺吡啶、磺胺噻唑及磺胺嘧啶的发展 （图 １）。
(医疗药品)基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计1．生物电子等排体的概念生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体的概念。
狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。
如N2与CO；CH2=C=O与CH2=N=N等。
广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。
如-F、-OH、-NH2；-O-、-CH2-、-NH-等。
近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。
2.生物电子等排体的分类1970年，AlfredBurger等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。
3.生物电子等排体在药物设计中的应用举例3.1一价原子或基团的取代在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。
先导化合物SC-58125（化合物1）具有很高的COX-2选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时，将其结构中的-CH3用-NH2取代，-F用-CH3取代，得到化合物celecoxib（化合物2），于1999年由辉瑞/西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。
生物电子等排体
生物电子等排原理在药学设计中的应用敬娟（西南交通大学生命科学与工程学院，四川成都610031）摘要：生物电子等排原理在药物设计和结构修饰中起着重要作用。
本文介绍了生物电子等排体的概念，分类以及常见的生物电子等排体在药物优化中应用。
关键词：生物电子等排体；药物设计；结构修饰中图分类号:R97Applications of Bioisosterism in Pharmaceutical DesignJingJuan（School of Life Science and Engerring，Southwest Jiaotong Universty，Chengdu，Sichuan，610031）Abstract: Bioisostere principle plays an important role in drug design and structural modification. Concepts and classifications of bioisosteres and applications of common bioisostere in drug optimization have been introduced in this paper.Key word: Bioisostere; drug design; structure modification我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。
可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。
创制新药的战术，应先易后难。
将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大[1]。
在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。
生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。
生物电子等排体在药物设计中的应用
生物电子等排体在药物设计中的应用船本11级药学1班谢海潭20119830144【前言】生物电子等排概念最初应回溯到1919 年。
当时Langmuir 用它解释具有相同原子数和相同价电子数的分子或离子在理化性质方面的相似性, 如O2-、F- 和Ne, N2和CO, N2O 和CO2, N3和NCO, 以及NO3-与CO32-等。
在这些相似分子和离子的基础上, 他确定了21 组电子等排体, 进一步推断这些分子的电子数目和排列状况也相同, 提出了电子等排体( isostere) 的概念, 即凡是具有相同数目的原子和相同数目电子, 并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团( 离子) 称为电子等排体。
1925 年, Grimm结合了Hinsbeng 和Huckel 的环等价部分概念并加以扩展, 提出氢化物替代规律( hydride displacement law ) , 它的内容是: 从元素周期表中第Ⅳ主族起, 任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或基团称为假原子( pseudoatom) , 即某一元素与一个或两个氢原子结合形成的假原子的性质与比它高1 族或2 族的元素相似。
1932 年, ERLENMEYER 将GRIMM定义的电子等排体进一步扩展到外围电子数目相等的原子、离子和分子, 并首先把电子等排概念与生物活性联系起来, 应用其解释电子等排体生物活性的相似性。
1947 年, Hansch 提出, 凡在同一标准的实验系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均是电子等排体。
1951 年, Friendman 把有些分子或基团的理化性质与生物活性联系起来, 提出了生物电子等排及生物电子等排等新概念。
至此,电子等排体已经突破了应用在医药化学领域中的传统内涵。
1971 年, Arins 指出生物电子等排应是在许多类型化合物中可以相互替换的基团。
1979年, Thornber 综合了电子等排体的概念, 提出凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体[1]。
基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计生物电子等排体（Bioelectronics platforms）是一种集成微电子技术与生物学技术的交叉学科，它利用电子学和微电子学的原理来研究和应用生物学系统的电子特性和行为。
药物设计在药物研究和开发中起着至关重要的作用，而基于生物电子等排体的药物设计是利用生物电子等排体技术来改善和优化药物设计的过程。
本文将探讨基于生物电子等排体的药物设计的背景、原理和应用。
背景传统的药物设计通常基于大量的试验和研究，需要较长的时间和高昂的成本。
然而，利用生物电子等排体技术，可以更快速、高效地进行药物设计。
生物电子等排体是一种可以仿真和模拟生物体内电子特性和行为的技术，可以用来研究药物在体内的运输、释放和作用机制，从而优化药物设计和研发过程。
原理基于生物电子等排体的药物设计的原理主要包括模拟和仿真技术、微电子传感器和生物芯片技术。
模拟和仿真技术可以模拟和预测药物在生物体内的动力学行为和药理学效应。
微电子传感器可以测量和监测药物的生物活性和效应，包括药物的释放速率、分布和代谢过程。
生物芯片技术可以模拟和研究药物的作用机制和药理学效应，以及药物与生物体细胞和组织的相互作用。
应用基于生物电子等排体的药物设计可以应用于各个领域，包括新药研发、老药优化和个性化药物治疗。
在新药研发方面，可以通过生物电子等排体技术来进行药物筛选和优化，从而提高药物的疗效和安全性。
在老药优化方面，可以利用生物电子等排体技术来研究和改进药物的释放和药理学特性，以提高药物的效果和降低药物的副作用。
在个性化药物治疗方面，可以通过生物电子等排体技术来研究和预测个体对药物的反应和耐受性，从而实现个体化的药物治疗。
总结基于生物电子等排体的药物设计是一种结合微电子技术和生物学技术的新兴领域，它可以模拟和优化药物在生物体内的动力学行为和药理学效应，从而提高药物的疗效和安全性。
该技术在新药研发、老药优化和个性化药物治疗方面有着广阔的应用前景。
生物电子等排及其在新药研究中的应用
生物电子等排及其在新药研究中的应用摘要：探索生物电子等排原理在新药研究中应用的规律,推动新药研究的进展;通过查阅文献资料,阐述生物电子等排的定义及各类生物电子等排的特点、使用范围、典型事例;运用生物电子等排原理所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物,因而具有投资少、风险小、成功率高的特点。
应用生物电子等排体进行新药设计,尤其适合我国制药工业中现有的实际情况。
本文简述了生物电子等排的概念、发展、分类及其在药物设计中的应用。
关键词：生物电子等排、结构改造、药物设计随着数学、物理学、化学、分子生物学、细胞生物学、计算机图形学等相关学科的发展,新药的研究开发已进入一个崭新的时代,成为一门新型的多学科交叉的边缘性学【1~3】。
当今,药物合成高速发展,先导化合物的优化是新药研究的有效方法，“生物电子等排取代(bioisosteric replacement)”即为对先导化合物进行合理优化的有效策略之一。
这种方法是利用生物电子等排体(bioisosteres)原理取代先导化合物中的某些结构单元，以提高其活性及选择性，并降低毒性等。
近年来，“生物电子等排取代”方法在药物先导化合物优化中得以广泛应用【4】，实践证明，运用生物电子等排原理进行药物先导化合物优化可大大加快药物先导物到药物候选物的转化【5~6】。
且运用生物电子等排原理所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物,因而具有投资少、风险小、成功率高的特点。
尤其适合我国制药工业中现有的实际情况。
生物电子等排原理为设计新药提供了一条相当有实用价值的研究途径,并取得了一定的成效。
1 生物电子等排概念的提出及其发展“生物电子等排”概念最初应回溯到1919年，生物等排取代中应用到的一个重要概念就是“生物等排体”,它是由早期的“电子等排体(isosetre)”这一概念发展和引申而来的。
Langmuir提出“电子等排体”概念,当时是用它来描述那些具有相同原子数和价电子数的分子或离子,如O2-、F-和Ne,N2和CO,N2O和CO2,N3和NCO,以及NO3-与CO32-等。
经典的药物设计原理前药软药挛药
脑和中枢神经系统靶向药物 例：多巴胺中枢神经系统转运
3）肿瘤药物的靶向治疗
提高抗肿瘤药物的选择性，将药物浓集于肿瘤组织 解决方法：利用正常组织和肿瘤组织酶活性的差异
肿瘤组织磷酸酯酶的活性较高
正常组织中氧化为无毒代谢物 肿瘤组织进行烷化反应
例：环磷酰胺
O OP
NN H
Cl .H2O
例：泼尼松龙
（一）增加水溶性
（二）增加脂溶性
例：ACE抑制剂伊那普利拉(Enalaprilat) 极性太大，影响吸收
伊那普利拉
伊那普利
增加脂溶性 例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：40％ 简单的脂肪酸酯：无活性，可能是不易水解 双酯前药：匹氨西林口服吸收率：98－99%
匹氨西林体内代谢 不稳定的中间体
一、前药的基本概念
前药（prodrug）：体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥 药理作用的化合物
前药
前药分类
载体前药 (Carrier-linked prodrugs)
生物前体药物 (Bioprecursors prodrugs)
1、载体前药
将具有生物活性的药物经化学修饰转变为体外无活性的化合物，后者在体内经酶或非酶作用释 放出原药而发挥药效
（五）前体软药 前体软药是指软药的前药 本身没有活性，需经酶促转化，变成有活性的软药，呈现作用后，又被酶催化失活。
前体软药设计原则 内源性活性物质具有明确快速的代谢途径和速率 将其与化学控释系统结合 使软药具有特异性部位控释的特性
前体软药设计 内源性物质如激素或神经递质如氢化可的松和多巴胺，可认为是天然的软药 在发挥其效能后，迅速代谢失活 但是作为外源性药物使用时，会由于体内局部浓度过高而产生副作用
药物设计原理和方法三价基团的电子等排体
➢2.4.1.1 血管紧张素II受体拮抗剂
✓坎特沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑 基，胃肠道吸收性差。将羧基制成碳酸-羧酸酯前药 后，提高了生物利用度，为长效降压药。
N
NN
N O C2 H5 N NH
CO2 H
Candsartan
O CH3
N
NN
N O C2 H5 N NH
OOOO
Prodrug
影响临床应用的药效学性质：
✓选择性不高所造成的副作用。
➢构建前药的设计策略：
要针对需要克服的原药缺点，并确定达到 最大效应或最大转运效果的物化性质，同 时确定前药的载体结构及所具有的物化性 质，在希望的靶器官处释放原药。
➢所设计的前药应具有：
✓在原药的最适宜功能基处键合载体基团。 ✓原药与载体的连接键应是化学稳定的，在体内经酶或非酶。 ✓作用释放出原药，为此应明确前药在体内的活化机理。前。 ✓药应容易合成和纯化。 ✓应当在体内定量地转变成原药，且转变的速率应当有足够 的反应动力学，以保持靶器官有准备的作用浓度。 ✓前药和裂解掉的载体分子应无生物活性。
SO3 K
O
O
O
(CH3)3 CCO CH2 OPO CH2 O CC(CH3)3 O
SO3 K
BM S-187745
BM S-188494
➢2.4.2 增加水溶性的前药
+
H3 CN C H3
C O O-
10
H3 C N H2
+
H3 CN
C O O-
Байду номын сангаасC H3
11
H3 C N H2 C O O-
H3 C C H3
12
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了 维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素 受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
经典的生物电子等排体
三价原子或基团的交换
R1 CONH O
S
N
CH2R2
COOH
三价原子或基团的交换
N
SCH2-
C
S
H2
NN
NC
N
H2
三价原子或基团的交换
S
NN R R=CH2CH(CH3)NMe2 R=CH2CH2CH2NMe2
S
N
Cl
C-CH2CH2N(CH3)2
三价原子或基团的交换
F
CH2COOH
CH3
I
0.35
1.12
-0.16
CF3
0.43
0.88
-0.16
SCF3
0.49
1.44
COMe
0.31
CHO
0.36
• 可根据σm π Es三方面的要求选择 有关的取代基
• 举例：例如羟苄青霉素，羧基变为巯基 或酰胺基后电性参数：0.37， 0.25， 0.28； 立体参数6.93， 9.22， 9.81； π：-0.32， 0.39， -1.49
• 举例：羟基π，Es，σm分别是-0.67， 0.69， 0.12， 巯基0.39， 0.17， 0.25，三 者均不相似
OH
H
N
N
NN
SH
H
N
N
NN
• 思考题：磺胺类药物的对位氨基替换为 羟基，其生物活性差别很大为什么？已 知氨基和羟基的π， σm ， Es分别为：1.23， -0.16， 0.63； -0.67，0.12，0.69
24 100
H het N
O N
115~116
123-124 N
116-118 200
生物电子等排原理在药学设计中的应用
生物电子等排原理在药学设计中的应用
随着生命细胞对外界物质的反应以及蛋白质、酶的活性受到环境的影响，生物电子在药物设计中的应用也日趋重要。
近年来，由于科学技术的发展，生物电子的研究也取得了较大的进步，在药物设计的研究中取得了重大进展。
生物电子是通过生物活性电路来模拟和研究生物材料，从而实现生物传感器系统，并应用于探测和分析生物材料以及临床应用。
随着生物传感器技术的发展，研究情报部门将能够发展出更加可靠、有效、高灵敏度的生物传感器，以期更好地应用于药物品质的检测和药物的筛选，帮助开发出更好的药物。
生物电子药物设计技术是结合生物电子和分子生物学的理论，将靶点蛋白质的功能预测技术与生物电子的模拟技术相结合，以分析靶点蛋白的活性和传递路径，为药物设计（Virtual Screening）和筛选提供有效的信息。
它具有简单、快捷、准确、稳定以及可重复性，是目前研究药物设计中最有效的方法，有效提高药物设计的精确性和效率，从而在药物筛选的过程中减少不良的副作用，更加准确地锁定药物的特异性和作用机理，实现药物的高效抗病因体。
此外，在药物研究中，生物电子配合生物信息学等技术开发出许多信息搜索和数据库系统，让研究者更加便捷地获取所需资料，同时也可利用生物电子这种大数据技术，从而更快捷地了解特定细胞机制具体发生过程，有助于更好地分析靶点蛋白的作用机理，全面深刻地考察靶点细胞作用的分子机制，从而实现有效的药物研发和药物设计。
总体来看，生物电子排原理在药物设计中确实发挥了重要作用，它可以增加一定的可靠性，帮助识别分子的相互作用，为开发有效的药物提供重要的理论保障和实际帮助。
药物化学(第二版)第2章 药物设计的基本原理和方法
先导化合物的优化可分为：
（1）传统的化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3DQSAR（在第三章介绍）
先导化合物优化的一般方法
一、烷基链或环的结构改造
二、生物电子等排原理
三、前药原理
四、软药
五、硬药
六、孪药
七、定量构效关系研究
一、烷基链或环的结构改造
1、成环或开环 镇痛药吗啡→哌替啶
N
4 -苯 基 哌 啶 类
2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键 或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物
O O 胡 椒 碱 N O 桂 皮 酰 胺 衍 生 物 X O N H R
3、烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）
二、生物电子等排（Bioisosteris）
安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体， 后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且 副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作 用时间长，治疗各种白血病。
C H O H O O H O H C H O H 2 H O N O O N N H
.H C l
. O N H 3H 2
N H 2 N H O O N O H O
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。
第四章 生物电子等排体原理
H N
SN
H
S
OO
H N
SN
H
O
甾体的环（B、C环）打开，也得到了几个具有生物活性的化合 物，如从雌二醇开环到己烯雌酚，以及其它与之有关的非环化合物， 有的具有雌甾烷的活性。
OH
OH
HO
HO
HO OH
HO
OH HO
OH
三环化合物环打开或开环化合物的关环在新药设计中也有较 大的应用。例如，下面的两个药物，环打开或关闭后得到的化合 物，其药理作用是不同的。开环化合物为抗抑郁药物，具有理想 的情感松弛剂活性；而环闭合后的化合物则具有显著的抗胆碱解 痉活性。
cncncncoohsonhrsopoohoetconhcnohnhcornhsoohnhconhnhcnchcnhohoho羰基羧基羟基邻苯二酚clbrcnncnnccn硫脲甲亚胺吡啶空间近似基第三节经典的生物电子等排体在新药设计中的应用生物电子等排体概念在新药设计中的应用是指用一个电子等排体取代原来药物中对应的基团后面将讲到利用电子等排体取代生物代谢物中的基团从而直接得到新药的例子
HO 邻苯二酚
HO
N
O
O
N H
X HO N HO
卤素
-F -C l -B r -I -C H 3 -C N -N (C N )2 -C (C N )3
硫醚
N
S
O
NC CN
硫脲 甲亚胺
NCN
H
N
NH2
S
H
N
NH2
CN N
吡啶 N
N
NO2
R
空间近似基
(C H 2)3
H CHNO2
N
NH2
NR2
大学药物化学考试练习题及答案1041
大学药物化学考试练习题及答案101.[单选题]属于非镇静H1受体拮抗剂的药物是（ ）。
A)氯雷他定B)酮替芬C)氯苯那敏D)赛庚啶答案:A解析:2.[单选题]下列叙述中与儿茶酚胺类肾上腺素能激动剂的稳定性不符的是A)有儿茶酚胺类结构，易自动氧化而呈色B)储藏时应避光并避免与空气接触C)金属离子可催化该氧化反应D)遇焦亚硫酸钠、维生素 C会加速该氧化反应答案:D解析:3.[单选题]下列哪项叙述与布洛芬性质相符A)易溶于水B)可溶于氢氧化钠溶液中C)在酸性或碱性条件下均易水解D)空气中易被氧化变色答案:B解析:4.[单选题]结构式为的药物是A)奥沙西泮B)氯硝西泮C)三唑仑D)艾司唑仑答案:B解析:5.[单选题]克拉维酸钾属于A)氨基糖苷类抗生素B)头孢菌素类抗生素C)B-内酰胺酶抑制剂D)大环内酯类抗生素答案:C解析:6.[单选题]磺胺嘧啶钠水溶液放置在空气中析出沉淀,该沉淀是A)磺胺嘧啶B)磺胺C)磺胺嘧啶钠D)氧化产物答案:A解析:7.[单选题]自来水冲洗移液管后管尖的液滴应( )A)用滤纸吸掉B)用纸巾吸掉C)甩掉D)用手指弹掉答案:A解析:8.[单选题]滴定管的校正，基于的原理是：( )A)衡量法B)重量法C)增量法D)减量法答案:A解析:9.[单选题]属于噁唑烷酮类抗菌药物的是A)甲硝唑B)金刚烷胺C)利巴韦林D)利奈唑胺答案:D解析:10.[单选题]下列哪一-药物属于血管紧张素转化酶抑制剂A)硝苯地平B)依那普利C)非诺贝特D)利血平答案:B11.[单选题]苯海拉明见光易变色，说明含有杂质（ ）。
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大学药物化学考试练习题及答案551
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基于生物电子等排体的药物设计
1．生物电子等排体的概念
生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体的概念。
狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。
如N与CO；CH=C=O与CH=N=N等。
广义的电子222等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。
如-F、-OH、-NH；-O-、-CH-、-NH-等。
近代生物电子等排体的概念认22
为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键
角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、
脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在
相
似性。
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。
2.生物
电子等排体的分类
1970年，Alfred Burger等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH）、二价原子2与基团（如-CH-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如2 =C=与=Si=）。
非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如
羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。
3.生物电子等排体在药物设计中的应用举例
3.1 一价原子或基团的取代
在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。
先导化合物SC-58125（化合物1）具有很高的COX-2选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时，将其结构中的-CH用-NH取代，-F用-CH323 取代，得到化合物celecoxib（化合物2），于1999年由辉瑞/西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，
且无胃刺激性的副作用。
O
OSN2HSO
ONNNN3CFCF3
HC32F1 3.2 二价原子或基团的取代
吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（化合物3）杂环中的-S-和-N-被其电子等排体-CHCH-和=C=取代，得到了抗抑郁药丙咪嗪（化合物4）和阿米替林（化合22 物5）。
对七元环进一步修饰，-CH-被电子等排体-O-取代，产生了精神病治疗药2
物多赛平（化合物6）。
OS
NClN
ClClClNNNN3465
3.3四价基团的取代及环系等价体
在生物电子等排的应用中，由于C、Si原子之间在原子大小、负电性和亲脂性等方面有很大差异，而且Si-H键也很不稳定，所以这类电子等排体之间的替
换还存在很大局限性。
在各类药物中，环系等价体的取代是十分常见的，而且成功率极高。
如：
抗菌药
ONONOSSNOONH2HN2磺胺甲噁唑磺胺嘧啶止痛药
ONN
N
尼古丁ABT-418 3.4环与非环结构及构象限制
环与非环生物电子等排体的一个典型例子是己烯雌酚（化合物7）和雌二醇（化合物8），两者的生理活性基本相同。
己烯雌酚的双键对于酚羟基和乙烯基在受体部位正确的空间分布取向是极其重要的，其顺式异构体的活性仅有反式异
构体活性的1/4左右。
己烷雌酚与其他雌二醇的非环类似物，由于不存在双键结
构，通过碳碳单键的自由旋转可转变为与雌激素立体结构相似的构象。
但也正是
由于C-C单键可以自由旋转，形成的构象不如己烯雌酚的立体结构固定，所以活性弱。
虽然己烯雌酚可以看做是雌二醇的开环修饰产物，但是其发现完全是偶
然的。
OH
HHOOHHH
HO78 3.5 可交换的基团
抗菌药磺胺类药物的发现可以说是可交换基团作为电子等排原理运用到药
物设计的里程碑。
对氨基苯磺酸是百浪多息的活性代谢产物，在上世纪三十年代
作为抗菌药使用。
后来的研究表明，对氨基苯磺酸与对氨基苯甲酸在结构上极为
相似，这种相似性不仅体现在电子分布和构型方面，还体现在pKa、logP等理化性质方面。
所以，磺酰胺基（-SO2NH2）和羧基（-COOH）可以说是具有真正意义上的生物电子等排体。
四氮唑基团可以作为羧基的交换基团，如血管紧张素?受体的拮抗剂氯沙坦（化合物10）是由先导化合物EXP7711（化合物9）中的羧基变为四氮唑基团而得到的。
这是由于四氮唑基团与羧基具有相似的酸性，而且比羧基更稳定，亲脂性更强，因此，具有四氮唑结构的化合物更易通过血脑屏障，而到达预订部位发
挥药效。
ClClNOHNOHNN
NNCOOHHNN
910
3.6 基团反转
基团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是同一功能基团间进行的电子等排。
如镇痛药二甲基哌替啶（化合物11）是一个哌啶醇的丙酸酯，而哌替啶（化合物12）则是一个哌啶的已酯，两者具有酯基反转的关系。
OOOO
1112
2008级药物化学专业硕士曹江营2008年12月23日。