第二节抗结核药物
抗结核药(ZHT)
局部用药：沙眼、急性结膜炎、病毒性角膜炎
26
利福平（RFP）
【不良反应】 胃肠道反应 过敏反应：多见于大剂量间歇疗法（1～2次/w） 皮疹、药热、BPC及WBC减少或“流感综合征”（大 剂量间隔给药发生。发热、寒战、头痛） 肝毒性 ：黄疸、肝肿大、肝功能减退 致畸：孕妇禁用 神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等。 诱导肝药酶 自身诱导，可致耐受性。 加速药物代谢：GC、雌激素、口服避孕药、双香豆 27 素、普萘洛尔、地高辛、巴-9月强化治疗 利福平＋异烟肼＋吡嗪酰胺（2HRZ/4HR） 利福平＋异烟肼＋吡嗪酰胺＋链霉素＋乙胺丁醇 （2SHRZ/4HRE) 营养不良、免疫功能低下者延长到12月 怀疑产生耐药的患者加用二线用药 复发而有合并症者18-24月方案
17
异烟肼的作用特点
窄谱，仅对结核分枝杆菌有效 作用强大，强度与药物浓度正相关：低浓度抑菌，高浓 度杀菌 对活动期菌有杀灭作用，而对静止期菌仅为抑制作用 体内分布广，脑脊液、胸腹水、关节腔、肾、淋巴结、 纤维化或干酪样病灶中药物浓度高 单用易耐药，但与其它药物间无交叉耐药，联合用药可 延缓耐药的产生
35
用药原则
2. 联合用药
根据病情和药物特点联合两种或两种以上药
目的：提高疗效、降低毒性、延缓耐药性
利福平＋异烟肼＋吡嗪酰胺（2HRZ/4HR） 利福平＋异烟肼＋吡嗪酰胺＋链霉素＋乙胺丁醇 （2SHRZ/4HRE)
36
用药原则
3.适量
药量不足，组织难以达到有效浓度，易耐药
药量过大，易产生不良反应。 4.坚持全程规律用药 不能随意改变药物剂量或品种。 结核病易复发，过早停药，使已被抑制的菌再
（C群） (B群) (A群)
抗结核药物 ppt课件
7
三、合成抗结核药物
1.异烟肼的发现
氨硫脲
异烟醛缩氨硫脲
异烟肼
1952年抗结核药物研究的重点为合成具有—NH—CH＝ S基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫 脲，由于对肝脏有一定毒性，将氨硫脲（4-乙酰氨基苯甲 醛缩氨硫脲）的氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟 醛缩氨硫脲，出乎意料地是其中间体isoniazid对结核杆 菌显示出强大的抑制和杀灭作用，并且是对细胞内外的结 核杆菌均显效的抗菌药物 。
20
（三）药代动力学性质—吸收
-口服迅速被吸收 包括病灶在内的各种组织均能很好吸收
-应空腹使用 食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸 药物，可以干扰或延迟吸收
21
（三）药代动力学性质—代谢
22
（四）合成
23s）
链霉素（streptomycin） 卡那霉素（kanamycin） 利福霉素（rifamycins） 卷曲霉素（capreomycin） 紫霉素（viomycin） 环丝氨酸（cycloserin）
第二节 抗结核药物
Tuberculostatics
世界防治结核病日
一、概述
结核病是由结核杆菌引起的慢性传染 病，可侵及许多脏器，结核病发生在什 么器官，就叫做这一器官的结核病，如 发生在肺就叫肺结核（肺痨）；发生在 肠就叫肠结核（肠痨）；发生在骨就叫 骨结核（骨痨）。由于结核杆菌主要是 通过人的呼吸道传播，所以，结核病以 肺结核为最多见（约占80%以上） 。除 了肺结核外，其他结核病不传染。而对 于肺结核来说，也不是所有人感染结核 菌都会发病，只有在结核菌侵入后，身 体抵抗力降低时才会发病。
对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性 对G+和G-的DDRP都有较强的抑制作用
药理学抗结核病药
（2）中疗程方案 （12个月） 常用于营养不良、恶性病且免疫功能 低下者。
（3）长疗程方案 （18~24个月） 常用于复发者和有其他合并症者。对 不规则治疗而耐药者可三药合用。
最常用的治疗方案为短疗程方案。
第二节 抗麻风药
一、 抗麻风药 氨苯砜（dapsone，DDS）
【抗菌作用】对麻风杆菌有较强的抑菌 作用。由于氨苯砜毒性较大，故不适于作 为一般抗菌药物应用。 抗菌机制与磺胺类药相似。 麻风杆菌能对本类药物产生耐药性。
【作用机制】
抑制分枝杆菌酸(mycolic acid)的合成， 使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖能 力而最终死亡。
【体内过程】
口服吸收完全， 分布广泛，穿透力强，透过血脑屏
障，脑脊液内浓度与血药浓度相近； 可渗入关节腔、腹水、胸水、纤维 化或干酪化的结核病灶中。
多在肝中被乙酰化成乙酰异烟肼， 少量以原形经肾排泄。
四、结核病的药物治疗原则
1）早期应用 结核病早期，因病变 部位血液供应丰富，药物易被输送 抵达病变部，达到较高效浓度并渗 入菌体。早期病灶内细菌生长繁殖 旺盛，对药物敏感性高。因此可获 得良好疗效。
2）联合用药 可提高疗效，降低毒 性，延缓耐药，交叉消灭耐药菌株， 不至造成优势菌的治疗失败和复发。 至于是2药或3药甚至4药合用，哪个 方案好？应依病情、既往用药史、 结核菌对药物的敏感性而定。 3）足量用药 为充分发挥药效，防 止或延耐药性的产生，用药剂量要 足，但一些不良反应严重的药物，
2）肝毒性 中老年人、快乙酰化型 者较多见，转氨酶升高。肝功能不良 者慎用。
【药物相互作用】 1．异烟肼可抑制苯妥英钠、双香豆素
类抗凝血药与交感胺等的代谢，导致这 些药物的血药浓度升高，作用增强。
抗结核药物分组
精选文档抗结核药物分组第一组：一线口服抗结核药物：异烟肼、利福平（ R）、乙胺丁醇（ E）、吡嗪酰胺（ Z）、利福布丁（ B）、利福喷丁（ Rft ）第二组：注射用抗结核药物：链霉素（ S）、卡那霉素（ km）、阿米卡星（ Am）、庆大霉素（ Gm）、卷曲霉素（ Cm）第三组：氟喹诺酮类药物：氧氟沙星 (Ofx) 、左氧氟沙星 (Lfx) 、莫西沙星 (Mfx) 、加替沙星 (Gfx)第四组：口服抑菌二线抗结核药物：乙硫异烟胺（ Eto）、丙硫异烟胺（ Pto ）、环丝氨酸（ Cs）、对氨基水杨酸（ PAS）第五组：疗效不切实的抗结核药物：氯法齐明（ Cfz ）、阿莫西林 / 克拉维酸钾（ Amx/Clr ）、克拉霉素（ Clr ）、利奈唑胺（ Lzd）、亚胺培南，大剂量异烟肼（ 1-4 组药物没法产生合理方案时可考虑使用）抗结核药物服用指南药名缩写剂型（ g/ 片）用量少儿用量备注异烟肼H 0.1 日10-15mg/Kg/ 日利福平R 0.25 日10-20mg/Kg/ 日乙胺丁醇Z 0.25 15-25mg/Kg/ 日15-25mg/Kg/ 日肾衰 15mg/Kg，3 次/ 周吡嗪酰胺 E 0.25 25mg/Kg/ 日20-40mg/Kg/ 日肾衰 25mg/Kg 3 次 / 周，血透后额外给药 1次利福布丁 B 5mg/Kg/ 日, 最大批 300 mg/ 日5mg/Kg/ 日肾小球滤过率 GFR < 30 mL 减少 50%的剂量假如进行抗逆转录病毒治疗，需要调整剂量左氧氟沙星Lfx 0.1/ 片1000mg/日莫西沙星Mfx 0.4/ 片600 mg/ 日？肾衰不必对剂量进行调理15-20mg/Kg/ 日乙硫异烟胺Eto 往常 750mg单剂量两次服15-20mg/Kg/ 日肾衰 250mg/日， 500mg3次/ 周用，分 2 次每天最大剂量 1000mg丙硫异烟胺15-20mg/Kg/ 日15-20mg/Kg/ 日Pto 0.1 往常 750mg单剂量两次服用（ 1231）分 2 次每天最大剂量 1000mg10-15mg/Kg/ 日10-20mg/Kg/ 日环丝氨酸Cs 往常 250mg 3 次 / 日分 2 次肾衰 250mg/日， 500mg3次/ 周每天最大剂量 1000mg对氨基水杨8-12g/ 日分 2-3 次服用200-300mg/Kg/ 日PAS 0.5 分 2-4 次肾衰不必对剂量进行调理酸氯法齐明Cfz 100mg/日服用方法与食品同服或空肚与食品同服或空肚与食品同服或空肚与食品同服或空肚与食品同服或空肚同时给维生素B6100mg/日，饭时服用同时给维生素B6100mg/日，饭时服用不与食品同服与食品同服阿莫西林 /克拉维酸钾Amx/Clr与食品同服对氨基水杨Pa酸异烟肼片优先选择的次序：§卷曲霉素 > 卡那霉素 > 阿米卡星结核病有关知识初治肺结核：1、不曾用过抗结核化学治疗，痰菌阳性的肺结核患者。
抗结核药(药理学课件)
用药护理
➢ 服用乙胺丁醇时:
• 密切关注视力变化和辩色能力，出现异常应及时停药 • 剂量超15mg/kg/日，应用药前、用药时每月检查视力、视野、
眼底、色觉等 ➢ 服用吡嗪酰胺时: 定期监测血清尿酸，观察关节症状 ➢ 服用对氨水杨酸时: 定期监测肾功能，加服碳酸氢钠预防肾损伤
小结
抗结核药临床用药原则：早期用药、联合用药、适量用药 、规律全程用药。
呼吸道传播
消化道传播
概述
三、临床表现
午后体温升高，一般为37～38℃之间， 常伴有全身乏力或消瘦，夜间盗汗， 女性可导致月经不调或停经咳嗽
概述
四、抗结核病药
➢ 一线抗结核病药: 异烟肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）、吡嗪酰胺（Z）、 链霉素（S）等
➢ 二线抗结核病药: 对氨基水杨酸（P）、丙硫异烟胺、氟喹诺酮类等
结核病常用化疗方案
初治涂阳者： 2HRZE/4HR或2H3R3Z3E3/4H3R3
复治涂阳者： 2HRZSE/6HRE或2H3R3Z3S3E3/6H3R3E3
初治涂阴者： 2HRZ/4HR或2H3R3Z3/4H3R3
02 第 二 部 分
用药护理
用药宣教
➢ 督促患者遵医嘱服药，勿随意增减药物
酰转移酶时异烟肼代谢减慢
异烟肼（isoniazid， INH， 雷二、米作封用与）用途
➢ 对活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，为治疗活动期结核的首选药
➢ 机制：可能是抑制结核杆菌专有的细胞壁成分-分枝菌酸的生物合成 ➢ 单用时易产生耐药性，但与其他药无交叉耐药，一般与其他药联合
应用
➢ 首剂低血压：首次可0.5mg，h.s服用
➢ 正确服用药物： • 异烟肼不宜与含铝制剂同服； • 利福平宜饭前1小时空腹服用； • 具有胃肠道反应的药物宜饭后服用； • 服用对氨水杨酸应多喝水，避免出现血尿或结晶尿； • 部分药物有致畸作用，妊娠前3个月禁用
抗结核药PPT幻灯片课件
二线抗结核病药
对氨基水杨酸(PAS) 常与其他抗结核病药合用，可延缓耐药性的产生。现主要与一线 抗结核病药合用治疗结核病。胃肠道反应多见；经肾排泄时易在尿 中析出结晶而损害肾脏。
丙硫异烟胺 临床主要与其他抗结核病药联合，用于一线药物治疗无效的患 者。以胃肠道不良反应较多见；也可致周围神经炎及肝损害。
抗结核病药
本章主要内容
第一节 疾 病 概 述 第二节 代 表 药 物 第三节 治 疗 方 案
学习要点
掌握常用抗结核病药（一线药物）的抗菌特点、临 床应用、不良反应及用药护理。
熟悉抗结核病药的应用原则。
第一节 结核疾病概述
结核病
结核病是由结核分枝杆 菌感染引起的一种慢性传染 病，可累及全身组织和器官 ，以肺结核最为常见。
第二节 抗结核病代表药
异烟肼（INH，雷米封）
【药动学特点】
口服吸收好，1～2h血药浓度可达高峰，并迅速分布于 全身组织和体液中，易透过血脑屏障和细胞膜，并能渗透 到关节腔、胸水、腹水、肾脏、纤维化或干酪化的结核病 灶及淋巴结中，且易渗入细胞中。大部分在肝脏中代谢成 无活性的乙酰异烟肼和异烟酸，代谢产物及少量原形药物 经肾脏排泄。
吡嗪酰胺(PZA)
吡嗪酰胺单用易产生耐药性，但与其他抗 结核药物联用无交叉耐药性，所以临床上主 要与其他抗结核药物联合使用，是联合用药 的重要成分。
吡嗪酰胺的不良反应较多，这也是其不单 用的原因。如长期、大量使用可发生严重的 肝脏损害，出现转氨酶升高、黄疸甚至肝坏 死。此外尚能抑制尿酸盐排泄，诱发痛风。 所以吡嗪酰胺联合用药时还可以使不良反应 明显减少。
【抗菌作用】抗菌谱广泛
利福平抗菌谱广与异烟肼不同：包括结核分枝杆菌、麻 风杆菌、G+尤其耐药金葡均有效、对部分G-、病毒、沙眼 衣原体也有效。其抗菌机制是特异性地抑制细菌依赖DNA 的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成而产生抗菌作用，对人 体及动物细胞内的RNA多聚酶则无影响。
肺结核的治疗药物有哪些
肺结核的治疗药物有哪些肺结核的治疗药物有哪些肺结核是一种由分枝杆菌引起的常见传染病，主要侵犯肺部组织，严重威胁人们的健康。
治疗肺结核的关键是选择合适的药物，下面将介绍一些常用的肺结核治疗药物。
一、第一线药物1.异烟肼（isoniazid）：异烟肼是最常用的抗结核药物之一，具有广谱抗菌作用。
它通过抑制细菌细胞壁合成而发挥抗菌作用，对活动的、代谢的两型结核杆菌起到杀菌作用。
2.利福平（rifampicin）：利福平是一种广谱抗菌药，主要用于治疗结核病。
它可抑制细菌的核酸合成过程，致使结核杆菌失去其生存繁殖的能力。
3.吡嗪酰胺（pyrazinamide）：吡嗪酰胺是一种常用的第一线抗结核药物，能够在细菌发生代谢活动的酸性环境下杀灭结核杆菌。
4.乙胺丁醇（ethambutol）：乙胺丁醇是一种广谱抗菌药，对于肺结核患者具有一定的疗效。
它通过抑制细菌的蛋白质合成来抑制结核杆菌的生长。
二、其他治疗药物1.链霉素（streptomycin）：链霉素是一种抗生素，具有广谱抗菌作用。
它通过与细菌的核糖体结合，抑制蛋白质的生物合成，从而起到杀菌的作用。
2.氟喹诺酮类药物：氟喹诺酮类药物是一类常用的抗菌药物，对耐药结核杆菌具有较好的抑制作用。
它们通过抑制细菌DNA酶的活性，破坏细菌DNA合成，以达到杀菌的效果。
3.巴利昔单抗（bedaquiline）：巴利昔单抗是一种新型的抗结核药物，对病情严重的多药耐药肺结核患者具有较好的治疗效果。
它能够抑制结核杆菌的ATP合成，破坏其存活环境，起到杀菌作用。
总结起来，肺结核的治疗药物包括了第一线药物和其他治疗药物。
其中，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇是常见的第一线药物，对活动的结核杆菌具有较好的杀菌效果。
而链霉素、氟喹诺酮类药物和巴利昔单抗等其他治疗药物在特殊情况下也可以作为辅助药物使用。
值得注意的是，治疗肺结核需要遵循医生的指导，并在规定的时间内坚持用药，以避免耐药性的产生。
合成抗菌药医学知识培训
• 5）磺胺类药物旳酸性离解常数(pKa)与抑菌作用旳强度 有亲密旳关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。
3、抗菌增效剂
• 抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用 时，所产生旳治疗作用不小于二个药物分别给药 旳作用总和。
OC
OCH
OC
NH2 R
3、抗菌增效剂N NH2 N
美替普林 R= CH2
ONCHH32
N SCH3 R 溴莫普林 R=
CH2
OCH3
Br
NH2 OCHN3
OCH3
OCH3
OCH3
溴莫普林
O CH 3
林 R= CH四2氧普林
SCH3 R= C溴H2莫普 林 OCRH=2CH2OCHC3 H2
Br
• 溴对莫二普氢林 叶为 酸OC溴 还H3 取原代酶甲旳氧克基制旳作OOCCHH甲用33 氧比苄甲啶氧苄旳衍啶强生O物3C倍H，3 。
合成抗菌药医学知识 培训
本章主要内容：
第一节 合成抗菌药 第二节 抗结核药 第三节 合成抗真菌药
第一节 合成抗菌药
一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂 二、喹诺酮类抗菌药 三、恶唑烷酮类抗菌药
一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂
• 磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为磺胺，是一 类具有对-氨基苯磺酰胺构造旳合成抗菌药物。
OCH3
4. 磺胺类药物和抗菌增效剂旳作用机制
磺胺类药物
H2N
SO2NHR
OH
N N
H2N
N
N H
CH2NH
SO2NHR
伪二氢叶酸
OH
抗结核药物 PPT课件
机制二：通过阻断去饱和酶的作用
Isoniazid抑制C24和C26饱和脂肪酸转换到C24和 C26不饱和脂肪酸，
而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体， 霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分
抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性丧失， 这种机制充分说明了Isoniazid对结核杆菌的细胞 壁作用的选择性，
OH O ONa
H2N
发现：
它是依据苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌 呼吸这一事实，用代谢拮抗原理，于1946 年找到
COOH
COOH
OH
H2N
COOH OH
作用机制：
与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使 二氢叶酸合成发生障碍，蛋白质合成受阻， 致使结核杆菌不能生长繁殖
Drug Effects:
H O N NH2
COOH
+ H2N NH2
N
N
影响水解的因素： 光、金属离子、温度、pH
注射用异烟肼应配成粉针剂，使用前再配 成水溶液，并用烟酸调pH5～6。
H O N NH2
COOH
+ H2N NH2
N
N
还原性：
肼结构具有还原性
弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均 能氧化本品
N-乙酰化，生成N-乙酰异烟肼，占服用量的
50%～90%，并由尿排出，N-乙酰异烟肼的活性仅
为Isoniazid的1％
O
H N
NH2
H
O
ON
NH
OO
N
N
N + H2N NH2
O H2N N
H
O
HN
N
O
H
Synthesis:
抗结核病药及抗麻风病药
不良反应：少、轻，但长期应用有：
1.神经系统毒性
周围神经炎：多见于营养不良及慢代谢型患者，表现为手、脚震 颤、麻木，同服维生素B6可治疗及预防。
中枢神经系统毒性：用药过量所致，出现头痛、头晕、兴奋和视 神经炎，严重可致中毒性脑病或精神病。
1.不易进入脑脊液及细胞内。 2.只有抑菌作用 3.引起耐药性缓慢，与异烟肼和链霉素合用，可延缓耐药性
产生，不宜与利福平合用，因可影响利福平吸收。 4.抑菌机制是通过竞争性抑制二氢蝶酸合成酶，干扰细菌的
叶酸合成，使蛋白质合成受阻 5.常见不良反应：胃肠道反应，长期大量损害肝脏。
乙硫异烟胺（ethionamide）
抗结核病药及抗麻风病 药
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2023/5/11
抗结核病药及抗麻风病药
•第一节 抗结核药 Anti-tuberculosis drugs
分类
1.第一线抗结核病药：
疗效高、不良反应较少、患者较易接受。 如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等。
2.第二线抗结核病药：
毒性较大、疗效较差，用于一线药耐药或与其它抗结 核病药配伍。如：对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那 霉素、卷曲霉素、环丝氨酸等。
G+、G-、结核分枝杆菌
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抗结核病药及抗麻风病药
•四、抗结核病药的应用原则
1.早期用药 多渗出性反应 结核菌代谢旺盛 2.联合用药 提高疗效、降低毒性、延缓耐药性
一般：二联 异烟肼 + 利福平 严重：三联 异烟肼 + 链霉素 + 吡嗪酰胺
3.规范用药 4.全程督导 坚持全疗程规律用药
第42章 抗结核病药精品PPT课件
It'S An Honor To Walk With You All The Way
演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
2.避免与抗酸药同时应用，与利福平合用 肝毒性增加。
3.服药期间戒酒，定期检查肝功能。
利福平（rifampicin，RFP）
【体内过程】
(1) 口服吸收快而完全，食物及对氨基水 杨酸可减少吸收。
(2)穿透力强，在肝脏代谢，可形成肝肠循 环。
(3)服用后患者尿、粪、泪液、汗液、唾液、 痰均染成橘红色或棕红色 。 (4)为肝药酶诱导剂。
3.衣原体-沙眼 (滴眼)
【不良反应】
（1）胃肠道反应 （2）过敏反应 （3）严重者出现肝损害。 （4）对动物有致畸胎作用，妊娠早期禁服。 （5）流感样综合征：大剂量间歇疗法偶见，表
现寒战、发热、头痛、全身酸痛等。
【用药护理】
1.孕妇禁用，严重肝脏疾病、胆道梗阻、 黄疸、婴儿慎用。
2.告诉患者服用期间尿、汗、痰、泪、大 便等呈橙红色。
2.联合 目的：延缓耐药性的产生，提高疗效，降低毒 性。
通常采用：异烟肼 + 1～2种其他抗结核病药， 两联：异烟肼 + 利福平或利福定最好， 三联或四联：用于严重结核病如粟粒性结核和结核性 脑膜炎。
3.适量 应严格遵照适当的药物剂量用药，剂量过低不 能达到有效的血药浓度，既影响疗效，又易产生耐药 性；而剂量过高则易发生严重的不良反应使治疗难以 继续。
【药理作用】
（1）抗菌谱广
（2）抗菌力强（对结核杆菌、麻风杆菌 有强大的杀灭作用）
（3）高浓度时对某些病毒和沙眼衣原体 也有抑制作用
机制：特异性地抑制细菌DNA依赖性 的RNA聚合酶，阻碍mRNA合成
药物化学人卫版第九章抗结核药物介绍
存在自由羟基
(2)这些基团在一个平
面上，对与DDRP结合
有十分重要的作用
(3)C-17和C-19乙酰物
无活性
CH 3
19
20
H 3 COOC
H3C
H3C O
24
25
21
OH
H3C 4
CH 3
CH 3
17
13
OH
OH
5
O 11
OH
6
9
O
26 O
3
2
27
CH 3
14
OH
H3C 4
13
OH
OH
5
O 11
OH
6
3
2
27
CH 3
14
17
9
O
26 O
CH 3
CH 3
1
O
12
CH 3
10
NH
7
8
N
N
N
OH
35
CH 3
小结
掌握
异烟肼结构、名称、理化性质
利福平结构特点、性状、理化性质
CH 3
19
20
H 3 COOC
H3C
O
N
N
H
NH2
H3C O
24
25
21
OH
H3C 4
N
H
OHO
O
O
HO
萘环上都有取代
利福霉素的结构剖析
27个原子的大
环内酰胺
24
结构改造-利福霉素SV
经氧化、水解、还原得利福霉素SV
H 3 COOC
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第二节抗结核药物
第二节抗结核药物
结核病治疗进展
*20世纪30年代前：治疗结核病主要采取休息、多吸新鲜空气、增加营养提高抵抗力的卫生营养疗法。
但由于当时缺乏有效的抗结核杆菌药物，其治疗受到了很大的限制，治愈率仅25%，死亡率位居所有疾病之首。
*30～50年代：以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织（肺空洞）促进病灶愈合，治愈率上升至40%左右。
*50年代后：随着链霉素、异烟肼、利福平等大量抗结核杆菌药物的出现，取得了前所未有的疗效。
治愈率曾达90%，甚至100%。
*但近年来，由于多药耐药性结核杆菌的发展以及治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。
抗结核药物分类
*化学治疗药（合成抗结核药）
*抗结核抗生素
主要的合成抗结核药
*异烟肼
*乙胺丁醇
*对氨基水杨酸
*吡嗪酰胺
*乙硫异烟胺
主要的抗结核抗生素
*氨基糖苷类抗生素
*利福霉素类抗生素
*环丝氨酸
*卷曲霉素
合成抗结核药物
异烟肼
*Isoniazid
*雷米封
发现
*在合成具有-NH-CH＝S（硫氨）基团的化合物的研究中，得到具有抗结核活性的药物——氨硫脲
发现
*中间体异烟肼对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用
*异烟肼成为抗结核的首选药物
作用机理
异烟肼在体内被代谢为异烟酸，异烟酸作为烟酸的拮抗剂代替烟酸而导致细菌正常的氧化还原反应不能发生（发生需要NAD的参与）。
*NAD：烟酸腺嘌呤二核苷酸辅酶，又称为辅酶I，可参与组织代谢、呼吸等氧化过程，是重要的生理物质，NAD的合成需要烟酸的参与。
作用机理之二
*通过阻断去饱和酶的作用，破坏细菌细胞壁
——异烟肼抑制C24和C26饱和脂肪酸转换成不饱和脂肪酸，不饱和脂肪酸是
霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成从而抑制细菌细胞壁的合成。
说明了异烟肼对结核杆菌细胞壁作用的选择性
理化性质
*与金属离子络合
*稳定性
*碱性液中分解
*还原性
与金属离子络合
*与铜离子
——酸性条件成一分子螯合物，呈红色
——pH7.5时，成两分子螯合物
稳定性
*由于可以和金属离子络合，则金属离子的存在可使异烟肼变质（络合物）
——配制时，应避免与金属器皿接触
*本品受光、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼
——游离肼有毒性，故变质后不可药用。
应避光保存
碱性溶液中
还原性
*肼具有还原性，易被弱氧化剂氧化生成异烟酸，可与硝酸银作用，被氧化为异
烟酸
吸收
*口服迅速被吸收
*
应饭前使用：食物会干扰吸收
异烟肼的体内代谢
异烟肼的体内代谢
*主要代谢物为N-乙酰异烟肼
——N-乙酰异烟肼的活性仅1％
*乙酰化速度有个体差异性
——取决于乙酰化酶的个体差异，对乙酰化速度较快的病人需要调节使用剂量*N-乙酰异烟肼可水解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼具有肝毒性
合成
异烟肼的构效关系
异烟肼的衍生物（前药）
*这些衍生物的抗结核作用与异烟肼相似，但由于前药修饰的影响，在体内代谢
中不会水解出乙酰肼，故无肝毒性。
临床应用
*对结核杆菌有抑制杀灭的作用
——各类活动型结核病
——特别适合于结核性脑膜炎
盐酸乙胺丁醇
Ethambutol hydrochloride
*运用随机筛选方法，得到抗结核药盐酸乙胺丁醇，其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200-500倍，药用为右旋体。
对盐酸乙胺丁醇进行优化，但未能得到活性更好的衍生物。
*鉴别:在NaOH溶液中与CuSO4试液反应,生成深蓝色络合物
*代谢:羟基氧化为醛，进一步氧化为酸。
24小时内口服量一半以上以原形由尿排出。
*用途:治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的肺结核,多与异烟肼，链霉素合用。
对氨基水杨酸
*1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸
*从代谢拮抗学说出发，于1946年发现与苯甲酸或水杨酸结构相似的对氨基水杨酸（PAS）对结核杆菌有竞争性抑制作用
作用机制
*由于结构相似性，可与水杨酸或苯甲酸竞争结核杆菌的二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成发生障碍，致使结核杆菌不能生长和繁殖。
对氨基水杨酸曾在临床上被广泛使用，但由于结核杆菌的耐药性和较严重的胃肠道反应等，降低了其应用价值,已被乙胺丁醇、利福平所取代,目前对氨基水杨酸单独仅作为二线抗结核药物使用。
优点：当对氨基水杨酸与异烟肼共同服用时，能减少异烟肼的乙酰化，这样可增加异烟肼在血浆中的水平和减少肝毒性，尤其对于乙酰化速度快的病人，这种作用具有实用价值。
基于此点将对氨基水杨酸和异烟肼制成复合物。
即为帕司烟肼。
吡嗪酰胺
(Pyrazinamide)
*在研究烟酸时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酸的生物电子等排体，作为烟酸的代谢拮抗物，干扰结核杆菌NAD的合成
乙硫异烟胺
(Ethionamide)
乙硫异烟胺为异烟肼的结构类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺，两者对结核杆菌都具有较好的活性。
乙（丙）硫异烟胺的作用机理与异烟肼、吡嗪酰胺类似。
抗结核抗生素
利福霉素类
（大环内酰胺类）
利福平
Rifampicin
甲哌利福霉素
利福霉素的结构
由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质
结构特征：
（1）27个碳原子的大环内酰胺，
（2）含有萘核
（3）平面芳香核与立体脂肪链连成桥环
利福平的发现
(1）由链丝菌发酵液中分离出
利福霉素B
（2）利福霉素B经氧化、水解、还原得
——利福霉素SV
（4）对利福霉素SV结构改造得利福平
利福平的理化性质
*本品为鲜红或暗红色结晶性粉末，无臭，无味。
可溶于甲醇，几乎不溶于水。
经不同溶剂重结晶得两种晶型，1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。
*本品遇光易变质，应避光保存。
*利福平在碱性条件下萘环易氧化成醌型化合物。
*利福平的醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的3-甲酰基利福霉素SV和氨基哌嗪二个化合物。
*故本品最好应保存在pH4-6.5范围内。
利福平的体内代谢
利福平的体内代谢
在利福平基础上进行结构改造
*利福定为利福平哌嗪环上的甲基被异丁基取代的衍生物
*利福喷汀为利福平哌嗪环上的甲基被环戊基取代的衍生物
利福霉素类抗生素的作用机制
利福霉素类抗生素能与分支杆菌的DNA依赖性RNA聚合酶（DDRP)的β-亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制RNA聚合酶的活性，从而阻断RNA合成。
与RNA聚合酶的结合方式：利福霉素萘核的π-π键合到DDRP蛋白的芳香氨基酸的芳核上。
进一步增强药物与DDRP的结合
DDRP是一个含有两个锌原子的金属酶。
利福霉素C-5和C-6羟基上的氢原子与酶分子中锌原子络合，增加了利福霉素对DDRP的结合力
另外在利福霉素分子中的C-17和C-19上羟基上的氧和DDRP形成较强的氢键，也增加了利福霉素对DDRP的结合。
利福霉素类抗生素的构效关系
*在利福霉素的5，6，17和19位应存在羟基，并且这四个离羟基在一个平面上，对与DDRP结合有着十分重要的作用，为活性必须。
*大环内双键被还原或大环开环将失去其抗菌活性。
双键被还原或大环开环后，利福霉素的构象发生改变，不与DDRP结合，失去其抗菌活性。
*在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的
引入使抗菌活性显著提高。
这与引入取代基后，通透性改变，易于转运透过细菌细胞壁膜有关。
其它抗结核抗生素
*其它抗结核的抗生素为环丝氨酸和紫霉素及卷曲霉素。
*丝氨酸为从链霉菌中分离出的二线抗结核药物，天然的环丝氨酸为丝氨酸的异构体，丝氨酸是D-丙氨酸的
刚性类似物，通过冒充丙氨酸从而干扰肽聚糖的合成
*一线抗结核药物：
异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇
*二线抗结核药：
卷曲霉素、对氨基水杨酸、乙硫异烟胺
抗结核用药原则
*早期用药，此时结核杆菌代谢旺盛
*联合用药，以便提高疗效、降低毒性、延缓耐药性
*一般性：二联（异烟肼+利福平）
*严重性：三联（异烟肼+链霉素+吡嗪酰胺）
要点
*异烟肼的发现：中间体
*利福平是半合成的抗生素，结构上是大环内酰胺类
*利福霉素类药物的构效关系
利福霉素类抗生素的构效关系
*在利福霉素的5，6，17和19位应存在游离羟基，并且这四个离羟基在一个平面上，对与DDRP结合有着十分重要的作用，为活性必须。
*大环内双键被还原或大环开环将失去其抗菌活性。
双键被还原或大环开环后，利福霉素的构象发生改变，从而影响与DDRP结合，失去其抗菌活性。
*在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的
引入使抗菌活性显著提高。
这与引入取代基后，通透性改变，易于转运透过细菌细胞壁膜有关。