第二节 新药开发的基本途径与

一、先导化合物的发现
• 先导化合物是现代新药研究的出发点。先导化合物是指有独 特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小， 选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发； 但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或 修饰，得到符合治疗要求的新药。 • 先导化合物大体是通过四个途径发现的，即：
丙米嗪 R= -CH3 去甲丙米嗪 R= -H N R N R 阿米替林 R= -CH3 去甲阿米替林 R= -H
N
–(3)以现有突破性药物作先导：近年来随着生理生化机制的了 解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物，称原型药物（Prot otype Drug）。随之出现了大量的“Me-too”药物。“Me-too” 药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性 的药物相当。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药 研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。例如兰索拉唑 及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥 美拉唑活性更强。
羧苄青霉素
• 雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢，作用时间短暂。与长 链脂肪酸形成的酯类，因不溶于水而贮存于体内脂肪组织中 成为延效制剂。
OR' 雌二醇 R= R'= H 雌二醇二丙酸酯 R= R' =COCH2CH3 雌二醇庚酸酯 R= H R'= CO(CH2)5CH3 雌二醇戊酸酯 R= H R'= CO(CH2)3CH3 雌二醇苯甲酸酯 R= H R'= COC6H5
RO
• 利用作用部位的某些特异的物理及化学或生物学特性，应用前 药原理设计前体药物，可使药物在某些特定靶组织中定位。 • 如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用， 则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细 胞部位，而后，通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组 织部位分解，释放出母体药物来。许多有效的抗癌药物就是根 据这种设想而设计的，例如从氮芥到环磷酰胺。
O O N+ O O O 阿曲库铵 Atracurium O O O O O N+ O O
4、定量构效关系研究
• 一般的构效关系的研究是根据同类药物的结构变化，讨论其 活性变化的有无或趋势，而定量构效关系是用数学函数式来 表示同类药物结构变化后活性的改变。 • 同类药物是指具有相同基本结构并有同一药理作用类型的药 物。用于先导物的优化则是指同一个先导物用不同的电子等 排体进行替换得的一系列同类物。利用所得的数学函数式可 以预测未合成的化合物的活性和估计同类药物中活性最优的 化合物。 • 定量构效关系经常使用的物理化学参数如下表所示：
O H OH O OH NH2 L-（4-甲酰基-3-羟苯基）甘氨酸 NH2 O N H 苯丁亮氨酸 OH O
2、以现有的药物作为先导物
• 已有的药物中有些可被选作先导物，进一步优化得到新药。 这可有以下的几种类型。
– (1)由药物副作用发现先导化合物：在某些情况下，一药物的 毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用。例如吩噻嗪类抗精神 失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的 镇静副作用发展而来的。
1、采用生物电子等排体进行替换
• 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化 性质亦相似。这一关系被扩大到外层电子数相等的原子、离 子或基团，被称作电子等排体。
外层电子数 4 5 6 7
N+
P
S
Cl
P+
As
Se
Br
S+
Sb
Te
I
• 组胺H2受体拮抗剂中环内等价电子等排体的应用较为成功， 例如以呋喃和噻唑置换咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁，它们 的H2受体拮抗作用均比西米替丁强。在半合成抗生素中，环 内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）的并相互 替代也应用的较多。 • 利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个 进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药 物的经典方法。对得到的化合物进行药理筛选，可能得到比 先导化合物更优的化合物或药物。
–从天然产物中得到； –以现有的药物作为新药研究的基础； –用药理模型筛选新药； –根据生理病理机制设计药物。
1、从天然资源得到先导化合物
• 从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，对耐氯喹的疟原 虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果 更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高5倍，且毒 性比青蒿素低。
第二节
新药开发的基本途径与 方法
徐文方 教授
13章 新药设计与开发
• 有目的的研究一个新药，首先要确定其治疗用途，药物在体 内可能作用的靶点和判定药物活性的药理模型，在这些基础 上进行药物化学的研究工作。 • 新药的药物化学研究通常分为两个阶段，一是发现先导化合 物，二是对先导化合物进行结构优化。
OO O O O 青蒿素 Artemisinin H H OO O O OR 蒿甲醚 Artemether R= -CH3 青蒿素琥珀酸酯 Artesunat R= -OCOCH2CH2COOH H H
• 从微生物资源的开发中，能获得新药和供研究用的先导化合物， 近代应用超敏菌株与特异靶方法发现了许多新的抗生素。
O O O N H O H H N O2N H NH Cl OR OH O H Cl
奎宁碳酸乙酯
氯霉素棕榈酸酯 R= COC15H31 氯霉素琥珀酸酯 R= COCH2CH2COOH
3、软药设计
• 设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢 途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药 物的蓄积毒性。这类药物被称为“软药”(soft drug)。 • 阿曲库铵在生理pH和体温下，由于季氮原子的β 位上的强吸电子 作用，可进行Hofmamn消除，生成N-甲基四氢罂粟碱和其它代谢 物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解，这种性质避免了氯筒 箭毒碱类肌肉松弛药的蓄积中毒副作用。
• 在使用的参数中，有的需用化合物测定，有些可根据已有数 据进行计算。现在已积累了很多用于定量构效关系研究的数 据，可在文献中查到。利用这些数据可以推算未合成的化合 物的数据，使之可进行活性预测。
• 利用定量构效关系方法进行先导物优化的一般过程如图所示：
测定生物活性 化合物的设计 化合物的合成 计算QSAR方程 验证QSAR
Cl HN Cl 氮芥 O O P N N H 环磷酰胺 Cl Cl
• 许多药物由于味觉不良而限制其应用。例如抗疟药奎宁具有 强烈的苦味，利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由 于水溶性下降而成为无味奎宁，适合于小儿应用。许多抗生 素都有强烈的苦味，例如氯霉素、红霉素等，就是利用结构 中的羟基酰化作用来遮蔽苦味的，常用的前体药物有氯霉素 棕榈酸酯和琥珀酸酯，红霉素碳酸乙酯和硬脂酸酯等。
二、先导化合物的优化方法
• 在新药研究过程中，确定了先导化合物后，进一步的工作就 是对先导化合物进行优化，以得到与先导化合物类似结构的 较好的药物。使其活性更强、选择性更好、毒副作用更小以 及具有符合使用的药代动力学性质。 • 通常用于先导化合物优化的方法有：采用生物电子等排体进 行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究等等。
2、前药设计
• 药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有 活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物 而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物(Parent Drug)，修 饰后得到的化合物为前体药物，简称前药(Prodrug)。 • 概括起来前药设计的目的主要有以下四个方面。
–⑴ –⑵ –⑶ –⑷ 增加药物的代谢稳定性。 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性。 消除药物的副作用或毒性以及不适气味。 改变溶解度以适应剂型的需要。
• 如羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被分解失效。将其侧链 上的羧基酯化为茚满酯则对酸稳定，可供口服，吸收得以改善。
O NH COOH O S N COOH O O O NH N O 茚满酯 S COOH
• 于是内源性的神经递质，内源性的受体激动剂就顺理成章的 成了药物研究的先导化合物。 • 例如氟脲嘧啶的研究以DNA或RNA合成的核苷酸尿嘧啶作 为先导化合物，将5位的氢换成氟，使之成为生物体的正常 代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。
O HN O N H 氟尿嘧啶 F HN O N H 尿嘧啶 O H
传统化学合成…
组合化学合成…
• 组合化学也被称为非合理药物设计(Irrational Drug Design)， 其研究策略是采用构建大量不同结构的化合物库，并不进行混 合物的分离，通过高通量筛选(High-Throughput Screening)， 发现其组分具有生物活性后再进行分离并确定其结构。对没有 活性的大量化合物就不做结构确证和分离的工作。所得到的活 性化合物可成为进一步研究的先导化合物。 • 高通量筛选是组合化学能否实施的一个关键。以影响生命过程 的一些环节的酶、受体、离子通道作为药物作用的靶标进行分 离，纯化和鉴定，由此建立起分子、细胞水平的高特异性的体 外筛选模型。在此基础上加上自动化操作系统，即可以实现高 通量、快速、微剂量的筛选。
– 6-位取代基：考查p、sm、sp、F、R、Es、MR等参数，发现Es 与生物活性有显著的相关性。
lg
2 1 -3.32[Es ] - 4.37Es 3.92 (6) (6) MIC
n=8 R=0.989 S=0.108 Es(6)0=-0.66
– 8-位取代1.02[B ] 3.73B 1.30 4(8) 4(8) MIC
4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
• 在上世纪八十年代初，科学家提出一种新药研究的新思路，即 对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成 和筛选，这一方法现叫做组合化学(Combinational Chemistry)。 • 组合化学化合物库的构建是将一些基本小分子如氨基酸、核苷 酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由 此得到大量具有结构多样性的化合物分子。