卡托普利

• 临床应用： • 适用于各型高血压。特别对正常肾素型及 高肾素型高血压疗效更佳。目前为抗高血 压治疗的一线药物之一。60%~70%患者单 用本品就能使血压控制在理想水平，加用 利尿药则90%有效。本品尤其适用于合并 有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、充 血性心力衰竭、急性心肌梗死的高血压患 者，可明显改善生活质量且无耐受性，连 续用药一年以上仍然有效，且停药后不致 反跳。
含巯基的ACE抑制剂
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro 替普罗肽 Teprotide
CH3 O HS O CH3CS CH2 CH2 CH C N CH3 O CH C N COOH
卡托普利 Captopril
CONHCHCOOH CH2C6H5
阿拉普利 来自百度文库lacepril
路线2：
将按照常规方法制备的3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合 物与手性有机碱L-p-MeC6H4CHPhNH2成盐，拆分得到（2S）-3乙酰基硫代-2-甲基丙酸，再以此手性化合物为原料制得酰氯与 L-脯氨酸反应，经水解除去乙酰基得到卡托普利。
O O O O
L-p-有机碱
S OH
拆分
O O
S
• 评价：反应中引入了保护基，减少副反应 发生的可能性，有利于得到高纯度的目标 产物。但同时增加了反应的步骤，使总收 率降低。该法适用于新药开发的基础性研 究！
路线2：
将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、硫氢化钠反应得N-叔丁 基羰基硫代脯氨酸，该化合物与2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸 脱除保护剂后，经DCC脱水环合得到双环化合物的差向异构体， 该化合物经水解、分离等步骤可制备卡托普利。
H3C O
基-1-氧代-丙基）-L-脯 氨酸
理化性质
物理性质：白色结晶或结晶性粉末，熔点为103~104℃（ 结晶自乙酸乙酯/正乙烷混合液），该化合物存在同质多 晶现象，稳定晶型的熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点 为86℃。卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯 甲烷、丙酮，难溶于乙醚，不溶于环己烷。 化学性质：卡托普利结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也 是稳定的，它的水溶液易发生氧化反应，通过巯基双分 子键合成二硫化物，在强烈条件下，酰胺也可水解。其 氧化反应受pH值、金属离子、卡托普利本身浓度影响。 当pH<3.5、浓度较高时，卡托普利水溶液较稳定，而过 渡金属离子，特别是铜、铁离子的催化作用很强，1ppm 的Cu2+就会产生这种催化作用，氧化是通过氧自由基循 环进行的。
路线1：
一、先形成酰胺C-N键，后完成2S和2R构型化合物 分离的路线
将L-脯氨酸与氯胺酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔 丁酯保护羧基。在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3-乙酰基硫代 -2-甲基丙酸的外消旋混合物反应得到氨基酰化产物。经水解除去羧基保护基后 ，与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体，再经过脱盐、水解除去巯基保 护基，得到卡托普利。
评价：构思巧妙,但此路线反应收率不理想，还未见实际应用的 报道。
路线3：
用2-甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3-乙 酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3乙酰基硫代-2-甲基丙酰基的外消旋混合物，再与L-脯氨酸反应 制得（2S）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸 和（2R）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的 混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构 体的二环己基铵盐，再经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利 。
卡托普利的生产工艺原理
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概述
合成工艺路线及其选择 生产工艺原理及其过程
原辅材料与三废治理
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一、概述
卡托普利又叫巯甲丙 脯酸，是美国Squibb HS CH2 C N 2 C COOH 公司研制开发的第一 1 3 H 个口服有效的血管紧 张素转化酶抑制剂类 抗高血压药物。 （2S）-1-(3-巯基-2-甲
• 评价：该路线经氯代和硫氢酸氨取代引入 巯基，无需使用硫代乙酸，避免了 • 在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污 染，具有一定的使用价值。 • 但是，2R异构体仍然存在。
路线6:
以2-甲基丙烯酸为原料，与吡咯烷和二硫化碳加成引入巯基 ，再用二氯亚砜将羧基转化为酰氯，此酰氯与未经保护的L脯氨酸反应形成酰胺键，该化合物在甲氧基乙醇中重结晶， 得2S构型的产物，再经水解除去巯基的保护基，得到卡托普 利。
O O O O
假单胞菌
S OCH3 S OH
SOCl2
O
O
L-脯氨酸
Cl
水解
S COOH O
HS
N
• 评价：酶法拆分技术，具有立体专一性强， 反应条件温和，化学收率较高
• 产物光学纯度好，对环境的污染小等优点， 是一个具有良好应用前景的卡托普利 • 的制备途径。
路线4：
以2-甲基-3-溴丙酸的2R、2S混旋体为原料，与硫氰酸钾反应， 得到2-甲基-3-氢硫代丙酸，该化合物与（S）-甲基苄基胺成盐 拆分，得2（S）-甲基-3-氰基硫代丙酸。2（S）-甲基-3-氰基硫 代丙酸与L-脯氨酸在氯甲酸异丙酯的作用下，形成酰胺键得2（S ）-1-（3-氰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸，在经过 Pd/C催化氢化制备卡托普利。
血管紧张素原 Angiotensinogen
肾素 Renin
血管紧张素I Angiotensin I
血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme
血管紧张素II Angiotensin II
肾上腺皮质释放
血管收缩 血压升高
醛固酮 Aldosterone
血容量增加
评价：路线中使用硫代乙酸，会产生2R异构体。同时，加成反应的收率 并不理想，和路线3相比无优势可言，工业化价值不大。
路线5：
2-甲基丙烯酸与氯化氢发生加成反应，得到3-氯-2甲基丙酸， 经二氯亚砜氯化得3-氯-2甲基丙酰氯，该酰氯与L-脯氨酸反应 的1-（3-氯-2甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸混旋物，与二环己 基铵成盐，分离得到2S构型的异构体，再经脱盐、取代反应得 到卡托普利。
【作用与用途】
药理作用： 本药的降压作用于血浆肾素水平有密切关系，对血浆肾素活 性高者降压效果更好。该药降压作用特点： ①降压作用强且迅速； ②可口服，短期或较长期应用均有较强降压作用； ③能防止和高血压患者的血管壁增厚和心肌细胞增生肥大，发挥 直接及间接的心脏保护作用； ④因为能降低 血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平，减轻心脏前、后负 荷，所以有改善心功能不全的作用； ⑤对高血压合并糖尿病患者能改善胰岛素依赖性糖尿病患者的肾 病变，降低肾小球对蛋白的的通透性，使尿蛋白减少，肾功能改 善； ⑥副作用小，降压时不伴有反射性心率加快，对心输出量无明显 影响；不引起体位低血压及水、钠潴留。
• 不良反应： • ①较常见的有：皮疹，可能伴有瘙痒和发热， 常发生于治疗4周内，呈斑丘疹或寻麻疹，减量、 停药或给抗组胺药后消失，7%—10%伴嗜酸性细 胞增多或抗核抗体阳性。心悸，心动过速，胸痛。 咳嗽。味觉迟钝。 • ②较少见的有：蛋白尿，常发生于治疗开始8 个月内，其中1/4出现肾病综合症，但蛋白尿在6 个月内渐减少，疗程不受影响。眩晕、头痛、昏 厥。由低血压引起，尤其在缺钠或血容量不足时。 血管性水肿，见于面部及手脚。心率快而不齐。 面部潮红或苍白。 • ③少见的有：白细胞与粒细胞减少，有发热、 寒战，白细胞减少与剂量相关，治疗开始后3— 12周出现，以10—30天最显著，停药后持续2周。
路线1： 以手性化合物2S-甲基-3-羟基丙酸为原料在DMF中使用二氯亚 砜为氯化剂同时氯化羟基和羧基制得2S-甲基-3-氯-丙酰氯， 再与L-脯氨酸进行酰化，所得氯化物与NaHS反应便可制得卡 托普利。
O O
HO
OH
SOCl2
Cl Cl
L-脯氨酸
HOOC O O
HOOC
Cl
N
NaHS
HS
N
• 评价：此路线的原料甲基羟基丙酸可由异 丁醇通过微生物发酵法制备。 • 该方法选用手性化合物为原料，在构建化 合物分子骨架之前就已经获得了 • 2S异构体，从而大幅度降低了L-脯氨酸的 消耗；巯基的引入在整个路线的最后 • 一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需 使用硫化氢，减少了对环境的污染。 • 是工业生产卡托普利的重要方法之一。
• 评价：此路线是工业生产中广泛采用的方 法之一。 • 通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入 巯基，避免了硫代乙酸的使用（环保） • 2S和2R差向异构体的混合物，不需要与有 机碱成盐，直接通过重结晶便可得到 • 2S体的纯品，大幅度地简化了操作，总收 率也有一定的提高。
二、先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳氮键的 路线
• 优点：原料价廉易得，反应收率较高及2S 和2R差向异构体成盐分离效果良好。 • 在工业生产中已得到广泛应用。 • 缺点：原料12-4需要硫化氢来制备，对环 境造成一定的污染； • 需要对12-7和12-8分离，才能继续下一步 反应，而副产物12-8只能水解回收 • L-脯氨酸。
路线4：
将脯氨酸用2-甲基-2-丙烯酰氯酰化，产物和硫代乙酸进行加 成反应，经水解脱除乙酰基，再经分离得到卡托普利。
• 评价：此路线是近年报道的合成卡托普利 的一个重要方法，具有原料廉价、
• 操作简便、收率高等优点，是工业化生产 的可行途径之一。
That’s all
Thank you!
卡托普利在高血压临床治疗中扮演重要角色，是 2000年世界上销售额最高的10个药物之一。
二、合成工艺路线及其选择
H3C O HS CH2
3
C C N H
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COOH
分析：2个手性碳，只有 构型为2S才抑制ACE活性
2.手性碳原子的引入
合成： 1.分子骨架的构建
路线: 一、先形成酰胺C-N键，后完成2S和2R构型化合物分离 的路线 二、先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的路线
OH
SOCl2
L-脯氨酸
Cl
水解
S COOH O
HS
N
• 评价：避免了L-脯氨酸单耗过大，同时所 选用的手性有机碱拆分试剂比较 • 廉价而且可回收套用，因而具有良好的经 济效益，在工业生产中得到了 • 实际应用。此法仍然无法避免对环境带来 的污染。
路线3：
以3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸甲酯的外消旋化合物为底物，使用 特定的假单胞菌专一性地催化水解外消旋中的2S体，同时对2R 体毫无影响，从而实现了两种旋光异构体的拆分，（2S）-3-乙 酰基硫代-2-甲基丙酸的化学收率为46%，光学纯度为98%。