不对称氧化反应

Ti(OPri)2(N3)2开环举例说明如下：

如图所示：C3叠氮开环得到的主要 产物是3-叠氨基-1，2-二醇（2）。
（2） 经过还原即是1，2-二醇-3-胺， 其骨架可以作为合成一系列药物分子 的中间体。
应用实例：

Greene采用此法，从顺式肉桂醇（1）出 发，经过不对称环氧化反应和将末端羟基氧 化成羧酸； 再以重氮甲烷酯化，合成得到环氧化合 物（2）， 76%-80% e.e.； 接着以叠氮开环得到（3），经过一系列 反应后，得到紫杉醇侧链（4）。

内容提要：
1、基本合成反应；
2、金属salen配合物—催化剂；
3、合成试剂及要求；
4、应用举例。
1、基本合成反应：
R1 R4 R2 R3
氧化剂
O R4 R1 R2 R3
M-salen手性配合物 M=Mn,Co,Fe,Rh,Ni等
2、金属salen配合物—催化剂：
R N M N N R1 金属卟啉配合物 （细胞色素P-450活性中心） O N N M O R1 金属salen配合物 R N

AE反应有利于产生1,2-反式产物。
DIPT：酒石酸二异丙基酯


当使用外消旋的烯丙基仲醇（1）时，对映 体之一反应较快。
因此，就导致一个有速率差异的过程，它可 以用来在一对对映体同时存在的情况下，选择 性的氧化其中的一个反应活性较强的对映体。

所以，可以利用Sharpless环氧化反应体系 对外消旋的烯丙基仲醇进行动力学拆分。
3、 Sharpless环氧化反应的机理：
4、 2,3—环氧醇的开环反应；
5、 Payne重排后开环。
（1）基本概念：
烯丙醇及其衍生物在钛酸酯参与下 的不对称环氧化反应称为Sharpless环氧 化反应，简称为AE反应(asymmetric epoxidation) 。 1980年，由Sharpless K.B. 等研究发 现。
catalyst
O
NH2
O CH3 H3C OH Cl CH3 H3C
O Mn3+ H3C
O
O CH3 O Cl CH3
CH3 O CH3
catalyst
F O O NH3 EtOH O H3C CH3 CH3 O Cl F Cl O H3C CH3 O CH3 N O CH2Cl2 O 2.5mol/L H2SO4 H3C CH3 O CH3 O HN OH F NH2 OH Cl Cl H3C CH3 CH3 F O HN OH O
不对称氧化反应
Asymmetric Oxidation
主要讲解内容择要
1、 Sharpless环氧化反应（AE反应）； 2、非官能团化烯烃的不对称氧化；
3、不对称双羟基化反应（AD反应）；
4、不对称羟氨化反应（AA反应）。
一、Sharpless环氧化反应
1、基本概念； 2、Sharpless环氧化反应的特点：

在B中，Ti(IV)由环氧烷氧基和叔丁 氧基配位；然后烷氧基被烯丙醇和 TBHP取代而再生A，完成催化循环。 可以看到，对映选择性是由在Ti(IV) 上的手性配体，通过决定配位的烯丙醇 的构象来控制的。

4、2,3-环氧醇的开环反应：

Sharpless环氧化反应的最大应用价值 在于： 生成的环氧醇可以与多种亲核试剂发 生区域选择性和立体选择性开环反应；而 立体化学选择性常常取决于底物中的官能 团或底物与试剂之间的配位作用。
举例说明:

对于AE反应， E-取代的烯丙醇的反应 较相应的Z-取代底物要快得多。
手性E-烯丙醇A在(+)-DET存在下进行 环氧化，在15h内能以大于20 : 1 的比例得 到主要产物B； 当用(-)-DET反应时，也能以大于20 : 1 的非对映选择性得到C。



然而，在Z-烯丙醇 D的情况下，对于
举例说明： 丁糖醇的制备
O OH OBn NaOH, PhSH
O
OH PhCH2O SPh OH H AcO
CH2OAc OAc H CH2OAc L-苏糖醇 CH2OAc SPh H H OAc OAc CH2OAc L-赤糖醇
+ H2O
O
( 2R, 3S )
65 oC, 3h, 80%
பைடு நூலகம்
O BnO


通过随后的反应分别转化为相应的L-苏糖醇 和L-赤糖醇的四乙酸酯。
二、非官能团化烯烃的不对称氧化：
在有机合成中，非官能团烯烃的不对称 环氧化问题难度更大，也更具有普遍性。 此时，在烯烃与金属配合物之间不易形 成螯合物，因此，要实现底物反应点上对映 面选择性更加困难。
下面介绍Salen配合物对简单烯烃的对映 选择性催化环氧化反应。
OH
NaOH, PhSH
O
OH PhCH2O
( 2S, 3R )
+ H2O
O
OH
65 C, 3h
o

化合物 1(2R，3S)和 2(2S，3R) ，在质子性 溶剂中，与苯硫酚和氢氧化钠反应，发生环氧 醇部分的碱催化Payne重排。
重排时，C2的构型翻转，PhS-进攻发生在 C1位上，生成苏式二醇 3 和赤式二醇 4 。

在氧化剂存在的条件下，金属salen配合物 作为催化剂，具有将氧化锰（或其它过渡金 属）活化中间体中的氧向烯烃转移的作用。

这是一个与细胞色素氧化酶P-450作用类似 的仿生过程。其设计思想来源于对P-450活性 部位—金属卟啉配合物的化学模拟，并引入 手性因子。
3、合成试剂及要求：
氧化剂： 亚碘酰苯(PhIO，用于有机溶剂中)、次 氯酸钠水溶液(用于水作溶剂的反应)。 金属salen配合物： 许多过渡金属离子均可以制备催化剂， 但是，以Mn(III)-salen配合物最为有效。 底物： 对于底物基本无特殊要求。
3、Sharpless环氧化反应的机理：

在Sharpless环氧化 反应体系中，存在着 多种Ti-酒石酸酯配 合物，其中，以双核 配合物（见右图）占 主导地位。

反应经过Ti（IV）混合型配合物A （带有烯丙氧基和TBHP阴离子为配体） 进行，烷基过氧化物二齿配位于Ti(IV) 中心而受到亲电活化，氧转移至烯键 上产生了配合物B。
和立体控制的亲核开环反应，再经过进一
步官能团的变换，而获得多种多样对映体
纯的目标化合物。

Sharpless环氧化反应是一种通用的标准 实验室环氧化方法，其对映选择性和催化 性的本质是：
通过选择具有合适手性的酒石酸酯以及 选用烯丙醇的Z-或E-几何异构体，可以构 建起所需要的环氧化产物 的绝对构型。

（3）基本化学试剂：
氧化剂： 过氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）； 催化剂： 四乙氧基钛[Ti(OPri)4]， 酒石酸二烷基酯（DET）； 反应底物： 烯丙醇及其衍生物。
（4）基本反应过程：
在不对称合成中的意义：
（1）合成手性环氧醇化合物；
（2）得到的环氧醇可以进行随后的区域

（1） Ti(OPri)2(N3)2参与的亲核开环：
在150mol%的Ti(OPri)4存在下，亲核试 剂（如仲醇、叠氮化物、硫醇和游离醇）主 要进攻2,3-环氧-1-醇（1）的C3位， C3发生 构型翻转。 具体开环方式见下图：


Ti(OPrii)4的存在不仅增大了反应的速度， 而且提高了多种亲核试剂对C3的位进攻的 选择性。
匹配对，要用2周时间以E : F = 30 : 1 的
比例得到产物；
而对于错配对，则以E : F = 3 : 2 的低
得多的比例得到环氧化物。
（5）产物的绝对构型可以预见：
对潜手性烯丙醇衍生物而言，迄今对 于图所示的规律尚未见有例外。 （6）2,3-环氧醇作为中间体的多用性： 新的选择性转化扩大了该反应的实用 性和意义。
英国Smithkine Beecham Plc. 公司正在 研究的抗偏头痛新药， II期临床。
作用机制为：抑制K+ 介导的电势传导和相关 的NO的释放。 化学结构见右图：
合成关键步骤——烯键不对称环氧化：
O H3C CH3 O CH3 NH3 OH H3C CH3 O CH3 EtOH Mn3+ H3C CH3 O CH3 O O
例如：L—和D—鞘氨醇的对映选择性 合成。

L—鞘氨醇的手性合成：
说明：

2,3-环氧醇（1）在DBU存在下用过量
的CC13CN处理，得到的三氯亚胺酯（2）
可用作N-亲核试剂；
化合物（2）用三乙基铝处理，生成
单一产物（3）[原来的环氧乙烷（2）或
（3）中C3的构型被反转]；
化合物（3）经过酸水解得到（4）；
（4）用Li/NH3还原之后，得到了L-赤
式鞘氨醇（5a），并以其三乙酸醋（5b）
来表征。
D—鞘氨醇的手性合成：

为了制备所需的D-赤式异构体D-5，由 碳酸对硝基苯酯（2）经过一锅反应制备苄 基氨基甲酸酯（3）。

用5摩尔量叔丁醇钾处理N-亲核试剂 （3），生成所需的恶唑烷（4），Li/NH3 裂解产生了D-赤式鞘氨醇D-5a。
环氧醇开环可能的方式：

2，3-环氧-1-醇(1)的开环可以发生 在C2或C3位置上。 此时，发生亲核开环位置上的碳产 生构型翻转，分别得到1，3-二醇和1， 2-二醇。

在碱性条件下，也可以通过Payne重 排，首先由结构1转变为末端环氧化合 物2；
此时，C2位构型翻转并且亲核进攻 发生在Cl上。

反应条件如下：
(2) X2—Ti(OPri)4参与的开环反应：