第五章外源化学物毒性作用的影响因素

第一节 化学物因素
一、化学结构 每一种外源化学物的毒性是其固有
的性质，它是由化学物的化学结构所决 定的。
研究外源化学物化学结构和毒性效 应之间的关系，找出其规律，在毒理学 研究中具有重要意义。 现就已知举例介绍如下：
以直链饱和烃为例，这类脂肪族化合物为非电 解质化合物，其毒性为具有麻醉作用。从丙烷 （甲烷、乙烷例外，为惰性气体）起，随着碳 原子数增多，麻醉作用增强。但达到个碳原子 之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反而 减弱。这是由于这类非电解化合物伴随碳原子 数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即脂 水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不利 于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪组 织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。
、外来化合物的纯度和异构体与毒性效应
论述一个外来化合物的毒性，一般是指其 纯品的毒性，但在卫生毒理学实际工作中更经 常的是阐明其工业品或商品的毒性。工业品往 往混有溶剂，未参加合成反应的原料、原料中 杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋形 剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚 至改变原化合物的毒性或毒性效应。
、性别 品系相同的动物对外来化合物在毒 性反应上表现出性别差异。在一般情况下，成 年雌性动物对化学物毒性敏感，但也有例外。 如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感 性高于雌鼠。而对性别差异可能主要与性激素 功能和代谢转化有关。
、年龄 品系与性别相同的动物，年龄 不同对外来化合物毒性的敏感性常不同。有 人分析百余种化合物对不同年龄动物的致死 量，结果表明新生动物对毒性的反应比青年 或成年动物敏感，敏感性平均高倍，出现年 龄差异的原因可能是不同年龄动物酶活力、 解毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透性 以及肾脏清除率等方面的差别造成的。新生 动物血脑屏障未发育完善，因此对某些神经 毒物较敏感。
、营养状态： 营养成分失调，如溶解度、电离 度、挥发度、分散度、纯度等均与其毒性或 毒性效应有关。 现就目前讨论较多的几项介 绍如下：
、溶解度：脂水分配系数（ ）是指化合物在脂 （油）相和水相的溶解分配率，即化合物的 水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数 称为脂水分配系数。一种化合物的脂水分配 系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶 于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。
有机化合物往往存在同分异构体，如二 甲苯就有间位、邻位、对位三种，而且毒性 也有差别。内吸磷含有硫联型和硫离型二种 同分异构体，二者比重不同，溶解度可相差 倍，大鼠经也相差倍。三邻甲苯磷酸脂，即， 是致迟发性神经病化合物，但当其甲基转至 对位，则失去致迟发性神经病毒性。
三、不纯物和化学物的稳定性
第二节 机体因素
、分散度 分散度是指物质被分散的程
度，即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越 大分散度越小。粉尘、烟、雾等状态物质， 其毒性与分散度有关。颗粒小分散度越大， 表面积越大，生物活性也越强。分散度还与 颗粒在呼吸道的阻留有关。大于μ颗粒在上 呼吸道被阻，μ以下的颗粒可达呼吸道深部， 小于μ的颗粒易经呼吸道再排出，小于μ的颗 粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。
化合物的脂水分配系数大小与其毒性密切 相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运、代 谢和排泄。
、电离度 是指弱有机酸或弱有机碱各在不 同时解离，当呈现为电离型、为非电离型时的 值，即为该外源化学物的值—电离度。对于弱 酸性或弱碱性的有机化合物，只有在条件适宜， 使其维持最大限度成为非离子型时，才易于吸 收，包括透过生物膜，发挥毒性效应。若化合 物在一定条件下呈离子型的比例越高，虽易溶 于水，但难于吸收，且易随尿排出。
、挥发度和蒸气压 凡是化合物在常温 下容易挥发，就易形成较大蒸气压，易于经 呼吸道吸收。
有些有机溶剂的值相似，即其绝对毒性 相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实 际毒性可以相关较大。如苯与苯乙烯的值均 为，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发，而 苯乙烯的挥发度仅及苯的，所以苯乙烯形成 空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害 性为低。
章外源化学物毒性作用的影响因素
外源化学物或其代谢产物必须具有生物学活性的形 式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓 度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或 改变其微环境，才能够造成毒性作用，任何影 响这一过程的因素都会影响化学物的毒性作用。
影响因素归纳为四个方面：
化学物因素 。 机体因素。 化学物与机体所处的环境条件 。 化学物的联合作用。
有机磷化合物 均有亲电子的磷，它以共价 键结合于乙酰胆碱脂酶的酯解部位。但有机 磷化合物的一些取代基不同，可以影响磷原 子上的电荷密度，使其毒性发生变化。保棉 磷的与基团为二乙氧基，其原子电荷为,大 鼠经为。而当用二乙基取代二乙氧基，形成 保棉磷时，原子电荷为，则其毒性大为下降， 大鼠经为，二者毒性相差达倍。
、生理和病理因素：
一般研究外源化学物的毒性时不应使用妊 娠与哺乳期的雌性动物，因为在妊娠期有些酶 外源化学物在不同时间表现的毒性反应有差别， 所以在卫生毒理实际工作中，尤其是进行慢性 毒理学试验所选用的实验动物应是健康的，特 别是肝、肾必需是健康的，以防止出现外源化 学物的代谢转化速度异常和排泄异常。
同一种物质动物品系不同，在遗传、生理 学上的差异也表现对外来化合物毒性的差异。 例如小鼠腹腔注射丙烯腈的为，而小鼠则为。
个体间遗传学的差异
同一物种同一品系的不同群体动物，在相 同条件下，接触一种外来化合物均有不同的剂 量反应关系，说明实验动物存在个体差异。其 个体差异的原因极为复杂，主要有如下几方面：
物种间遗传学的差异

不同物种、品系的动物由于其遗传
因素决定了对外来化合物代谢转化方式和转
化速率的差异。转化方式不同可能因某些动
物体内代谢反应类型有缺陷，从而产生不同
的代谢产物，表现出不同的毒作用。例如乙
酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行羟化，
并与硫酸结合形成硫酸脂而呈现强致癌作用，
而在豚鼠体内则不发生羟化，故不致癌。