子痫前期相关指南对解痉及抗凝治疗

一、子痫前期的解痉治疗 1. 我国指南：我国妊娠期高血压疾病诊治指南 （2012 版）明确硫酸镁是子痫治疗的一线药物，也 是重度子痫前期预防子痫发作的预防用药，对于轻 度子痫前期患者也可考虑应用硫酸镁。控制子痫时， 硫酸镁静脉负荷剂量为 2.5~5 g，溶于 10% 葡萄糖 溶液 20 ml 静脉推注（15~20 min），或者溶于 5% 葡萄糖溶液 100 ml 快速静脉滴注，继而 1~2 g/h 静 脉滴注维持，或者夜间睡眠前停用静脉给药，改 为深部肌内注射（25% 硫酸镁 20 ml+2% 利多卡 因 2 ml 臀部肌内注射），24 h 总量 25~30 g。对于 子痫前期或子痫发作后，预防子痫发作时，负荷和 维持剂量与子痫发作处理时一致，用药时间长短根 据病情需要掌握，一般每天静脉滴注 6~12 h，24 h 总量不超过 25 g。重度子痫前期患者产后应继续使 用硫酸镁 24~48 h 预防产后子痫。用药期间每日评
（三）抗凝药物分类及联合应用的疗效和安全性 1. 阿司匹林：阿司匹林可以有效抑制血小板的 黏附、聚集和释放，防止血栓形成。口服阿司匹林 可防止血液高凝状态，多用于预防高危孕妇血栓形 成，且妊娠期小剂量使用安全可靠 。 [11-12] 国外各妊 娠期高血压疾病诊治指南明确了阿司匹林的使用指 征和方法（表 3）。我国妊娠期高血压疾病诊治指 南（2012 版）虽未对阿司匹林抗凝治疗进行详细说 明 [1]，但结合中国人群特点，对于子痫前期高危患 者建议给予小剂量阿司匹林治疗，并定期监测血小 板计数和血小板聚集功能，及时调整药物剂量。 其 他 多 种 常 用 抗 血 小 板 药 物， 包 括 潘 生 丁、 磺吡酮、噻氯匹定、芬氟咪唑、氢氯吡格雷等，在 妊娠期使用的安全性尚未得到充分证实，临床应用 有限。 2. 低分子肝素和肝素：低分子肝素是 20 世纪 70 年代发展起来的一种新型抗凝药物，与普通肝
DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2015.06.004 作者单位：200127 上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科
估病情变化，决定是否继续用药。如条件许可，用 药期间可定期监测血清镁离子浓度，注意有无镁离 子中毒症状 [1]。
2. 国外相关指南：美国妇产科医师学会（American Congress of Obstetricians and Gynecologists， ACOG）妊娠期高血压疾病诊治指南（2013 版）[2] 指出， 硫酸镁适用于子痫发作、重度子痫前期及子痫前期术 中预防子痫发作。负荷剂量 4~6 g 后，1~2 g/h 静脉 滴注维持。严重子痫前期患者在分娩前后均应给予硫 酸镁。若产后新发高血压合并头痛或视力模糊，或子 痫前期孕妇发生重度高血压，建议给予硫酸镁治疗。 但对于血压＜ 160/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） 且无明显症状的孕妇，不建议给予硫酸镁预防子痫 发作。
（二）抗凝药物应用的临床困惑和经验体会 国外妊娠期高血压疾病诊治指南只提及抗凝药 物对子痫前期的预防作用 。 [2-7] 见表 2。如果高危人 群没有在妊娠早、中期给于阿司匹林预防，发生子 痫前期后能否在解痉、镇静和降压等治疗基础上补 加抗凝治疗？抗凝治疗还有效吗？分析子痫前期的 发病机理，胎盘释放纤溶酶原激活抑制剂 -1、内皮 素等组织因子等增加，导致血管痉挛、血管通透性 增加、血浆外漏，出现血容量相对不足，血液浓缩，
3. 抗凝药物联合应用的疗效和安全性：阿司匹 林和低分子肝素的抗凝作用环节不同，前者是使血 小板的环氧合酶（即前列腺素合成酶）乙酰化，抑 制环内过氧化物的生成，减少血栓素 A2 的生成， 从而抑制血小板聚集，减少血栓形成；后者主要阻 断Ⅹ因子的活化，阻止纤维蛋白凝块的形成，如果 联合应用，可以增加抗凝疗效。因此，产科严重高 凝状态的人群可以联合应用，但必须更加严密地动
3. 我国与国外相关指南的共同点：硫酸镁应用 于子痫、重度子痫前期有效，可作为临床子痫发作 的一线用药；子痫发作时负荷剂量 4~6 g；复发子痫， 追加负荷量 2~4 g；硫酸镁维持量 1~2 g/h；用至最 后一次抽搐后的 24 h 或者分娩后 24 h；重度子痫前 期应用硫酸镁可以预防子痫发生；重度子痫前期患 者分娩前后应及时给予硫酸镁，直至分娩后 24 h； 产后新发的重度子痫前期也要应用硫酸镁。
非重度子痫前期未明确说明
复发的抽搐另加 2~4 g 静脉推注
维持至分娩后 24 h 有其他临床原因可以继续使用 或最后一次抽 搐后的 24 h
子痫
4 g 注射泵推注，超过 1 g/h 5~10 min
维持至最后一次抽 复发子痫的负荷剂量另外加 2 g，维
搐后 24 h 或分
持剂量增加至 1.5~2 g/h
射，每侧 5 g
5 g/4 h（10 ml 50% 硫酸镁 + 1 ml 2% 利多卡 因）臀部深部 肌内交替注射
持续至分娩后 24 h 或最后一次抽搐 后 24 h
如果 15 min 后复发，给予 2 g 静脉推 注，超过 5 min
注：“－”指未说明；1 mmHg=0.133 kPa
其母胎利弊如何权衡？从临床经验来看，产前子 痫发生率高于产时和产后子痫，妊娠期更需要预 防应用，但长期应用硫酸镁，血镁浓度过高可能 会导致母胎毒性作用。2014 年美国食品药品监督 管理局 [8] 提出，硫酸镁连续应用超过 5~7 d，可能 导致婴儿的钙水平降低和骨质改变，包括骨质疏松 和骨折，因此建议应用硫酸镁不超过 5~7 d。对于 轻度子痫前期使用硫酸镁存在一定争议。我国和加 拿大妊娠期高血压疾病诊治指南中提及轻度子痫前 期可以应用硫酸镁，美国妊娠期高血压疾病诊治指 南明确不用，其他指南没有提及。轻度和重度子痫 前 期 均 有 可 能 发 生 子 痫。 轻 度 子 痫 前 期 患 者 的 子 痫发生率约为 1/200，重度子痫前期不用硫酸镁治 疗时子痫的发生率为 1/50，用硫酸镁治疗时子痫 发生率明显下降至 0.6/100，但对于重度子痫前期 本身导致的妊娠期并发症，例如肺水肿、脑卒中、 肝 脏 血 肿、 肾 功 能 衰 竭 等， 预 防 效 果 不 明 确。 我 国妊娠期高血压疾病诊治指南（2012 版）建议， 轻 度 子 痫 前 期 患 者 应 住 院 进 行 病 情 评 估 [1]。 从 临 床经验来看，可以在住院期间短期应用硫酸镁 3~ 5 d，病情稳定的轻度子痫前期，可停用硫酸镁，但
须密切观察病情进展或门诊随访相关指标变化。 二、子痫前期的抗凝治疗 （一）抗凝治疗的益处和风险 我国妊娠期高血压疾病诊治指南（2012 版）
未对抗凝药物预防子痫前期做出明确规定 [1]，但国 外多数妊娠期高血压疾病诊治指南都肯定了血小板 解聚剂阿司匹林预防子痫前期的作用。相关研究表 明，小剂量阿司匹林可使子痫前期的发生风险降低 2%~5%、早产的发生风险降低 2%~4%、胎儿生长 受限的发生风险降低 1%~5%，且不会增加胎盘早剥、 产后出血和胎儿颅内出血等发生风险，不增加围产 期病死率 [9]。

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血液处于高凝状态；可溶性 fms- 样酪氨酸激酶 -1 和可溶性内皮因子等多种组织因子导致血管内皮细 胞损伤、血小板激活、局部聚集形成微血栓，子痫 前期的这些病理改变与高凝状态密切联系，也为抗 凝治疗提供了理论依据。动物研究发现，抗凝可以 改善子痫前期的高凝状态 ， [10] 也许可以用于子痫前 期的辅助治疗。
娩后 24 h
澳大利亚和 2014 预防子痫发生 新西兰 [6]
4 g，超过 15~20 min 1~2 g/h
维持至最后一次抽 － 搐后 24 h
子痫
外加 2~4 g，静脉推注， －
－
－
超过 10 min
世界卫生组 2011 子痫发作 织 [7]
（1）4 g，超过 5 min； （2）10 g，臀部肌内注
4. 临床困惑和经验体会：早发型重度子痫前 期患者硫酸镁解痉究竟该用多长时间？我国与国 外相关指南强调子痫发作时硫酸镁的应用和重度 子痫前期患者围分娩期以及分娩后维持治疗。如 果重度子痫前期患者，尤其是早发型患者，在控 制病情、延长孕周过程中硫酸镁究竟能用多久？

中华围产医学杂志 2015 年 6 月第 18 卷第 6 期 Chin J Perinat Med, Jun. 2015, Vol. 18, No. 6
国外相关指南较为统一的观点是，硫酸镁作为 子痫发作的一线用药，负荷剂量为 4 g，此后维持 量为 1~2 g/h，并维持至分娩后 24 h，或者直至最 后一次抽搐后 24 h；复发子痫，追加负荷量 2~4 g； 重度子痫前期患者分娩前后应使用硫酸镁预防子痫 发作，并用至分娩后 24 h。见表 1[3-7]。
素 相 比， 低 分 子 肝 素 与 血 浆 蛋 白 结 合 度 低， 皮 下 注射生物利用度好（90%），生物半衰期长（2.8~ 4.1 h），是普通肝素（1 h）的 2~4 倍，抗凝效果呈 明显的量效关系，每日仅需给药 1~2 次，抗血栓作 用增强 2~4 倍，出血等不良反应少，并可通过监测 凝血因子和血小板计数判断治疗效果和安全性。低 分子肝素无胎儿毒性及致畸性，美国食品药品监督 管理局定为 B 类药物，药物不通过胎盘，不分泌于 乳汁，妊娠期及分娩期使用均安全，国外多个妊娠 期高血压疾病诊治指南已将低分子肝素列为首选药 物 。 [4,6] 小剂量低分子肝素（1 支 /d）可用于预防， 大剂量低分子肝素（1 支 /12 h）用于治疗。但抗凝 治疗仍存在一定风险，如鼻出血、血尿、消化道出血、 颅内出血、产科出血、血小板降低等。建议定期监 测出凝血指标和血常规，尤其关注临床出血症状和 血小板计数的变化。
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