喹诺酮类抗菌药物的概述

作用机制
• 抑制细菌DNA拓扑异构酶，干扰细菌细胞 的DNA复制
拓扑异构酶Ⅰ、Ⅲ：DNA 的松解
拓扑异构酶II 、IV
II：DNA超螺旋的形成 IV：把染色体分配到子代
• 三代氟喹诺酮：
➢G-菌的主要靶位为拓扑异构酶II ➢G+菌的主要靶位为拓扑异构酶IV
• 四代氟喹诺酮：
➢ 同时作用于拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV
不良反应
• 心脏毒性：可出现Q-T间期延长，甚至可发 展为尖端扭转型室性心动过速。危险因素包 括：已有Q-T间期延长的患者、充血性心力 衰竭或合并使用Ia类或III类抗心律失常药、 低钾血症、低镁血症等。与西沙比利、红霉 素、三环类抗抑郁药合用时也需加以注意。 以司帕沙星的发生率最高。
不良反应
• 血糖异常：加替沙星的发生率较高，患者服 用加替沙星后血糖异常的风险增加，甚至有 死亡的病例，主要发生于糖尿病患者。其他 危险因素包括老年患者、肾功能不全、影响 葡萄糖代谢的合并用药（特别是降糖药）。
• 半衰期均较长：每天给药1~2次即可。 • 大部分药物主要以原型从肾脏排泄。 • 浓度依赖性抗菌药物。
常用氟喹诺酮类的药动学参数
诺氟沙星 依诺沙星 环丙沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 洛美沙星 帕珠沙星 氟罗沙星 莫西沙星 加替沙星
食物对吸收 的影响 有 有 无 无 无 轻度减少 吸收延迟 不详
高脂食物延迟吸收 无
非典型病原菌
嗜肺军团菌 肺炎支原体 肺炎支原体
抗菌谱
致病菌
G+球菌 肺炎链球菌 化脓性链球菌 A族链球菌
MSSA
厌氧菌
抗菌活性
萘啶酸 吡哌酸 三代
四代
仅对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙门菌属和志贺菌属的部分 菌株有抗菌活性。
抗菌活性较萘啶酸强。
对G-、G+细菌、军团菌、支原体、衣原体具有广泛抗菌作用。 大部分对链球菌属的抗菌活性较差，对厌氧菌无效。但是氟 罗沙星、司帕沙星、帕珠沙星对链球菌和厌氧菌有较高的活 性。
防突变浓度（MPC）
• MPC是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物 浓度
• 实验表明MPC通常高于MIC 4~8倍 • 应用MPC值，能预测在达到清除感染目的
的同时，兼顾防止耐药的产生
目录
发展简史 作用机制及耐药的产生 抗菌作用 不良反应
G-杆菌 流感嗜血杆菌 铜绿假单胞菌
大肠埃希菌 卡他莫拉菌
半衰期（h）
3~4 3.3~5.8
4~6 5~7 5~7 7~8 1.65~2 13 11~15 7~14
生物 利用度 30~40%
90% 70% 95~100% 近100% 90~98% —— 近100% 91% 96%
尿排泄率
26~40%（原型） 52~60%（原型） 50~70%（原型） 75~90%（主要为原型）
耐药性的产生
靶位的改变：拓扑异构酶活性位点的改变，降低了 与氟喹诺酮类的亲和力，但莫西沙星在其中一个靶 位发生突变时，仍可以保持一定的活性。
细胞内浓度降低：膜孔蛋白改变药物的内流；内源 性主动外排系统表达增强使药物的外排增加。这两 者都由染色体介导。
J.M.BLONDEAU et al, Journal of Chemotherapy Vol. 16-S n.3(1-19)-2004
• 低血压：少见，可能与组胺释放有关。
氟喹诺酮 依诺沙星 培氟沙星 氟罗沙星 西他沙星 特马沙星 洛美沙星 司帕沙星 妥舒沙星 曲伐沙星 格帕沙星 克林沙星 加替沙星
时间 1985 1985 1990 1991 1992 1993 1994 1996 1999 1999 1999 2006
撤市或限制使用的原因 抑制细胞色素p450 肌腱损害，光毒性等 光毒性，CNS作用 光毒性 溶血性尿毒症综合征 光毒性，CNS作用 光毒性，QT间期延长 血小板减少，肾炎 肝毒性，CNS作用 QT间期延长 光毒性，低血糖，抑制细胞色素p450 血糖异常
对球菌的作用增强，特别是对肺炎链球菌等链球菌属。对脆 弱拟杆菌等厌氧菌的抗菌活性增强。对肺炎支原体、肺炎衣 原体等非典型病原体的作用增强。
药动学特点
• 生物利用度高：大多数口服生物利用度>50%，部 分可达100%
• 蛋白结合率低：约15~50%，因此可广泛分布于 各组织，特别是骨、关节、前列腺。
80~86% 60~80% 79~86% 主要以原型自尿中排出 72%（22%为原型） 主要以原型自尿中排出
目录
发展简史 作用机制及耐药的产生 抗菌作用 不良反应
不良反应
• 胃肠道反应：最多见，发生率为2~20%。 • 中枢神经系统不良反应：仅次于胃肠道反
应，可能因为药物进入脑组织后，阻断 GABA与受体结合。抽搐常发生在与茶碱或 NSAIDs合用时，以依诺沙星和洛美沙星较 显著。
1997~：(新氟喹诺酮 类）：加替沙星、莫 西沙星
目录
发展简史 作用机制及耐药的产生 抗菌作用 不良反应
化学结构及构效关系
母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸
✓3-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团 ✓6-氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶 能力增强10倍 ✓7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱， 药代动力学有较大影响 ✓8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱， 包括厌氧菌活性 ✓1位取代基控制抗菌活性
不良反应
• 皮肤反应：光敏反应多见于氟罗沙星、洛 美沙星、司帕沙星，后两者引起者程度较 严重。
• 肌肉骨骼系统：较多发生于培氟沙星。患 者可有关节病变、肌腱炎或肌腱断裂等。 可能与本类药物引起肌腱的胶原组织缺乏 和缺血性坏死有关。
不良反应
• 肝肾毒性：发生肝酶升高者约占2~3%，程 度大多轻微，停药后可缓解。肾毒性少见， 偶有血尿、间质性肾炎、急性肾功能不全， 大剂量使用喹诺酮类时，部分患者可出现结 晶尿。
禁忌症
• 禁用：对本类药物过敏者，孕妇，18岁以 下的青少年。
• 慎用：有中枢神经系统疾病者、严重肝肾 功能不全者、QT间期延长的患者、使用Ia 类及III类抗心律失常药者、低钾血症者。
喹诺酮类抗菌药物
目录
发展简史 作用机制及耐药的产生 抗菌作用 不良反应
发展简史
一代
1962~1969：萘啶酸、吡咯酸
二代
1970~1979：吡哌酸、西诺沙星
三代
1980~1996：（氟喹诺酮 类）：诺氟沙星、培氟沙星、 环丙沙星、氧氟沙星、氟罗 沙星、洛美沙星、依诺沙星、 司帕沙星、左Hale Waihona Puke Baidu氟沙星
四代