紫杉醇有机合成
紫杉醇合成
紫杉醇合成
紫杉醇（Paclitaxel）是一种重要的抗肿瘤药物，常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤。
以下是紫杉醇的合成过程：
1. 合成起始物：利用紫杉醇最主要的合成起始物为天然产物
10-脱乙酰二羟甲杉醇（10-DAB III）。
10-DAB III是一种通过纯天然合成提取的二萜化合物。
通过对其进行一系列的化学改性和化学反应来合成紫杉醇。
2. 发挥骨架的活性：通过对10-DAB III进行结构改造反应，
例如保护羰基氧化脱除反应（ozonolysis reaction）、酸催化等，将羟基保护基替换为更活性的取代基，形成活性骨架。
3. 反应活化：将活性骨架进行结构改造反应，如羟基取代、酸催化等反应，引入一些临时保护基，以保护紫杉醇分子的不同官能团。
4. 防护基处理：对于引入的临时保护基进行去保护反应（deprotection reaction），以恢复紫杉醇分子原有的官能团。
5. 结构改建：通过一系列化学反应，如环化反应、氧化反应、取代反应等，构建紫杉醇分子的特定官能团。
6. 叶酸酯法合成：最近研究还发现可以利用叶酸酯法，直接将叶酸与10-脱乙酰二羟甲杉醇反应，生成紫杉醇。
这种新的合
成方法简单、高效，并且不需要经过复杂的结构改造反应。
需要注意的是，紫杉醇的合成过程非常复杂，需要多步的化学反应和精确的反应控制，对于合成技术的要求很高。
因此，紫杉醇的生产往往需要专门的合成工艺和设备，在工业生产中产量较低，造成紫杉醇的价格较高。
紫杉醇的合成
紫杉醇的合成紫杉醇的合成一、紫杉醇简介紫杉醇（Paclitaxel），又称为紫杉碱（Taxol），是一种有效的抗癌药物，具有强烈的抗肿瘤活性，可以抑制肿瘤细胞的生长和分裂，是一种非常重要的化学治疗药物。
紫杉醇是一种非细胞膜透性的树脂，有很高的稳定性，广泛用于抗癌治疗、抗病毒以及抗菌药物等多种用途。
二、紫杉醇的合成原理紫杉醇是由多酚类烷酸衍生物（Taxus Baccata）中的紫杉醇类物质合成而来的，它是一种非细胞膜透性的树脂，可以通过稳定和耐受被吸收，具有很高的稳定性。
紫杉醇的合成一般是采用环化、氧化、酯化等多步反应进行，将各种原料进行反应后，用过滤、萃取、分离等技术对反应物进行精炼，最后得到紫杉醇最终产品。
三、紫杉醇的合成过程1. 紫杉酸法合成紫杉酸（taxa-olide）是紫杉醇的中间体，先将紫杉酸利用有机合成的方法合成出来，然后经氧化、酯化反应，可以得到紫杉醇，即Taxol。
2. 根木素法合成根木素（Taxusin）是紫杉醇的起始原料，将根木素经过环化、氧化、酯化等反应可以得到紫杉醇中间体紫杉酸，然后经氧化、酯化反应可以制备出紫杉醇，也可以节省原料成本。
3. 甲酰胺法合成甲酰胺（Acetamide）是紫杉醇的中间体，将甲酰胺经过环化、氧化、酯化等反应，可以得到紫杉醇，即Taxol。
四、紫杉醇的应用1. 抗癌治疗紫杉醇是一种强效的抗癌药物，可用于治疗乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、肺癌等多种恶性肿瘤，其作用机制大概有几个方面，一是抑制癌细胞凋亡，使癌细胞不易死亡；二是抑制细胞分裂、增殖，使癌细胞不易生长繁殖。
2. 抗病毒紫杉醇也可以用于抗病毒，它可以抑制病毒的复制，阻断病毒蛋白的合成，从而达到抑制病毒的作用，对抗病毒性疾病有一定的效果。
3. 抗菌药物紫杉醇也可以用于抗菌药物，它可以抑制细菌的生长，并具有抗菌作用，在药物治疗中也具有重要的应用。
紫杉醇的合成研究进展
化工能源化 工 设 计 通 讯Chemical EnergyChemical Engineering Design Communications·163·第47卷第1期2021年1月紫杉醇由于其良好的抗肿瘤作用，得到广大的关注，广泛应用于治疗乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、肺癌等。
紫杉醇注射液、紫杉醇酯质体、紫杉醇（白蛋白结合型）等产品不断更迭换代、提高疗效，将紫杉醇更好地应用于临床实践。
紫杉醇结构化学名为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R ，3’S ）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，结构如图1所示。
图1 紫杉醇结构式1 紫杉醇的全合成紫杉醇母核骨架为6-8-6碳环结构，其全合成自20世纪开始，全世界众多化学家致力于其合成路线的研究。
其全合成路线主要分为三个过程：紫杉醇母核骨架的合成；对骨架进行官能团反应，对其进行修饰；最后加上侧链苯基异丝氨酸完成全合成。
其全合成过程复杂、烦琐，耗时长，且效率低下。
Wender 合成是目前公开最短的紫杉醇全合成路线。
以化合物2为起点，经过系列反应得到化合物7，完成AB 环的合成。
经过C-3位反应和氧化反应得到10，经醇醛缩合得到12，完成C 环的建立。
然后经过C-5的溴取代，C-4、C-20臭氧化完成对含氧D 环的建立，得到13，再进一步得到巴卡亭Ⅲ（14），最后完成C-10乙酰化及侧链的加成得到紫杉醇。
其合成路线，如图2所示。
23OOOOHOH OTMSO OO O CHO45678OOO OOOOOOO OTBSTIPSOOTBSTIPSOCHOOH TIPSOTIPSOOBOMOHHO OBzOAcOTESO OO OOO 910TIPSOHO OH OHOH BrOTroeAcO AcOO OHO 1211OBzOBzHHOBOMTIPSOTIPSOHO HOHO 1314OCOPhOAcOBzH HHH O OOTES 1OO ONPhAcO AcOOHBzOTroe图2 Wender 合成路线2 紫杉醇的半合成紫杉醇的全合成烦琐且收率低，不适合大生产，于是应寻求更佳的合成方法。
书上紫杉醇合成方法
紫杉醇的化学合成途径1994年，美国佛罗里达州立大学R. Holton教授的研究组采用线性途径，实现了紫杉醇的全合成。
但是.紫杉醇的全合成步骤太多，总收率极低，因此没有进行大规模工业生产的意义。
1991年，Gibson等申请了用组织细胞培养方法生产紫杉醇及英类似物的美国专利。
中国华中理工大学王君健教授领导的研究组于1993年获得了细胞培养的紫杉醇，含量达0. 07% , 超过了同期国际上报道的0.032%的水平半合成的紫杉醇类似物紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究和总结。
具有游离疑基的C13位侧链，C2和C4 位的酯基，C4、C5位四元含氧环及紫杉烷的刚性环结构对抗癌活性都起着很重要的作用。
1989年佛罗里达州立大学的Robert A. Holton发现了一种半合成的方法，即由PhHadiraxel (l axol)Docetaxel Iv-L)caccrylb4ccatin III欧洲紫杉仃axus Baccata, European Yew)的树叶中提取的10-脱乙酰基浆果赤霉素111(10-Deacety I baccat i n 111)作为起始原料通过4步反应得到紫杉醇.欧洲紫杉树叶中的10-脱乙酰基浆果赤尊素III的含■可以达到0.1%o这一方法利用可再生的树叶，从而避免了砍伐紫杉得到树皮来提取的方法•在一定程度上解决了紫杉醇来源地匮乏。
1. n-BuLi, Et 2O, -78^C, 10 min2. benzoyl chloride, -78^C. 1h 95%Holton 的半合成路线(改进版)如下，10-脱乙酰基浆果赤霉素 I 11 (10-DeacetyIbaccat in 111)用三乙基氯硅烷先保护位阻相对较小的7-位的 二级醇，再把1 (Hi 的二级醇乙酰化得到仁1和环内酰胺2反应后在稀盐酸中 —步脱除TES(triethyIsi lyl)和EE(ethoxyethyI)的保护基直接得到紫杉醇。
抗癌药物紫杉醇的全合成Holton合成紫杉醇路线的剖析
抗癌药物紫杉醇的全合成Holton合成紫杉醇路线的剖析一、本文概述本文旨在全面剖析紫杉醇全合成的Holton合成路线，这是一种被广泛研究和应用于抗癌药物紫杉醇生产的重要方法。
紫杉醇，作为一种具有显著疗效的天然抗癌药物，自被发现以来，其合成路线的研究一直备受关注。
Holton合成路线，作为其中的一种，凭借其高效、稳定和可持续的特点，在紫杉醇的工业生产中占据了重要地位。
本文将从紫杉醇的化学结构出发，详细阐述Holton合成路线的原理、步骤和关键反应。
我们将分析该路线的化学选择性、反应条件和反应机理，以揭示其高效合成紫杉醇的科学依据。
我们还将对Holton合成路线的优缺点进行评估，探讨其在实际工业生产中的应用前景和改进方向。
通过本文的剖析，我们期望能为读者提供一个清晰、全面的紫杉醇全合成Holton合成路线的理解，为相关领域的研究和开发提供有益的参考。
我们也希望借此机会推动紫杉醇合成路线的不断创新和优化，以更好地服务于抗癌药物的研发和生产。
二、Holton合成紫杉醇路线概述Holton合成路线是一种全合成紫杉醇的方法，由Robert A. Holton等人在1994年首次报道。
该路线从易得的原料出发，通过多步骤的化学转化，最终得到紫杉醇。
这一路线的成功，不仅为紫杉醇的大规模生产提供了可能，而且也为其他复杂天然产物的全合成提供了新的思路和方法。
Holton合成路线主要包括以下几个关键步骤：从简单易得的起始原料出发，通过一系列的化学反应，构建紫杉醇的基本骨架。
这些反应包括加成、消去、取代、氧化等，每一步都需要精确控制反应条件和选择适当的催化剂。
接下来，通过引入关键的侧链和官能团，进一步修饰紫杉醇的基本骨架。
这些侧链和官能团是紫杉醇具有抗癌活性的关键所在，因此它们的引入是整个合成路线的重中之重。
在这一步中，需要利用特定的化学反应，如酯化、酰胺化等，将侧链和官能团准确地连接到紫杉醇的基本骨架上。
通过一系列的纯化和结晶步骤，从反应混合物中分离出纯度较高的紫杉醇。
抗癌药物紫杉醇的制备、抗癌机理和应用前景
抗癌药物紫杉醇的制备、抗癌机理和应用前景摘要紫杉醇具有显著的抗癌活性和独特的作用机理，现主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌等。
紫杉醇分子结构复杂，具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基，其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。
本文简述紫杉醇的制备、抗癌机理和不良反应。
关键词紫杉醇制备抗癌机理不良反应紫杉醇（Taxol）是从短叶红豆杉树皮中分离得到的一种四环二萜化合物。
1992年12月29日美国FDA正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌的新抗癌药物。
由于该药疗效确切、副作用小，在美国上市后销售情况一直很好，并保持着20％以上的年销售增长率。
2000年该药的销售额已超过10亿美元。
紫杉醇被当今世界上公认为广谱、活性最强的抗癌药物，尤其是对子宫癌、卵巢癌、乳腺癌具有特殊的疗效，它的问世被誉为20世纪90年代国际上抗癌药三大成就之一[1]。
美国FDA已原则上同意其他国家及厂家生产紫杉醇制剂并可以作为通用名药上市，这就打破了美国施贵宝公司对该药的垄断生产。
这一决定意味着紫杉醇制剂价格将大幅下降，从而有利于广大肿瘤患者服用。
然而由于这种天然化合物资源极其有限，严重的限制了其研究和应用的进度。
同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域的科学家中引起了一场非同寻常的广泛研究，以增加这种化合物的来源和寻找高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物。
经过40多年努力，已经取得了可喜的进展。
1紫杉醇的制备1.1天然红豆杉植物提取[2，3]紫杉醇的直接来源是从天然植物红豆杉树皮、树叶中提取。
但并不是所有品种的红豆杉树均含有紫杉醇，而且不同种类的红豆杉紫杉醇含量的多少差别非常明显。
红豆杉属植物共11种，我国有4种及1种变种，它们分别是云南红豆杉、西藏红豆杉（又名喜马拉雅红豆杉）、中国红豆杉、东北红豆杉、南方红豆杉（又名美丽红豆杉）。
紫杉醇在不同植物来源以及植物体不同部位的含量与提取分离有着直接关系。
Vidensek对东北红豆杉幼苗以及成树的不同部位中的紫杉醇含量作了分析，结果表明，成树紫杉醇的含量高低依次为：树皮>树叶>树根>树干>种子>心材。
紫杉醇全合成
紫杉醇全合成紫杉醇是一种用于治疗肿瘤的药物，其原料来自于太平洋紫杉树。
但是由于太平洋紫杉树生长缓慢，净化成本高，所以大规模生产紫杉醇是一项巨大的难题。
为此，科学家们开始探索紫杉醇的全合成方法，即通过化学合成方式生产紫杉醇。
紫杉醇的全合成分为5个步骤：第一步：合成环氧局部结构在这个步骤中，将苯乙烯和氢氧化钠加入二氯甲烷中，制备出一个含有羟基的物质。
接着，通过邻二甲基苯基酚的合成，将羟基改为酚环，得到紫杉醇所必需的环氧局部结构。
第二步：引入侧链在这个步骤中，需要利用脂肪酸的结构来构建紫杉醇的侧链。
将乙烯基叔丁基基乙烯酸叔丁酯与一系列的化学品反应，可以制备出紫杉醇侧链的前体，即乙撑二酸酐。
第三步：连接环氧和侧链在这个步骤中，需要将侧链与环氧局部结构连接起来。
将环氧与乙撑二酸酐进行反应，得到含有侧链和环氧的物质。
第四步：制备紫杉醇的骨架在这个步骤中，需要将紫杉醇骨架的各个部分连接起来。
将含有侧链和环氧的物质与一系列的化学品反应，最终得到紫杉醇骨架，这个骨架就是紫杉醇的主要结构。
第五步：去保护基在这个步骤中，需要将合成过程中保护羟基的化学品去掉，使得紫杉醇的羟基暴露出来。
通过一系列化学反应，去掉羟基保护基，得到最终成品——紫杉醇。
总的来说，紫杉醇的全合成方法需要借助高级有机合成技术，包括羟基的保护和去保护、各种侧链的引入等。
虽然整个合成过程比较复杂，并且需要很多的前体物质，但相比于从太平洋紫杉树中提取的成本，这种化学合成方法仍然具有很大的优势，可以为大规模生产紫杉醇提供技术支持。
紫杉醇生物合成途径的关键缺失酶
紫杉醇生物合成途径的关键缺失酶紫杉醇是一种在抗癌药物中应用广泛的有效成分，广泛应用于治疗卵巢、乳腺和前列腺等多种癌症。
其药效显著，但由于紫杉醇在天然来源中含量较低，而化学合成成本高昂，因此人们开始关注紫杉醇的生物合成途径。
紫杉醇的生物合成途径中有一些关键的酶缺失，这限制了其高效生物合成的实现。
本文将从紫杉醇的生物合成途径、关键缺失酶以及可能的解决方案等方面进行探讨。
一、紫杉醇的生物合成途径紫杉醇的生物合成途径主要包括二萜醇、喹啉和紫杉醇三个关键中间体的合成。
其中二萜醇主要通过异戊二烯二醇合成酶（GGPPS）和色胺酸脱羧酶（TDC）催化合成，喹啉则通过二萜醇氧化酶（T5OH）和喹啉合酶（DBAT）合成，最后通过紫杉醇合酶（TS）合成紫杉醇。
这一生物合成途径中的关键缺失酶主要是喹啉合酶（DBAT），其功能是将二萜醇氧化酶（T5OH）合成的喹啉与GPP（异戊二烯二磷酸）反应形成紫杉醇的前体酮氧化环辛烯烷酮。
二、关键缺失酶DBATDBAT是紫杉醇生物合成途径中的关键酶，其缺失导致了紫杉醇生物合成的受阻。
DBAT的缺失主要表现在以下两个方面：1.缺乏高效的DBAT酶目前已知的DBAT酶在催化喹啉合成环辛烯酮的过程中效率较低，而且受底物抑制的影响较为显著。
由于DBAT酶的低效率和受抑制作用，导致紫杉醇的生物合成效率较低，制约了其在医药领域中的广泛应用。
2.缺乏功能稳定的DBAT酶基因在紫杉醇的生物合成途径中，对DBAT酶基因的缺失限制了人们通过基因工程技术来提高DBAT酶的活性和稳定性。
缺少功能稳定的DBAT 酶基因限制了对紫杉醇生物合成途径的深入研究和应用。
三、解决方案针对DBAT酶的关键缺失，可以从以下几个方面来解决：1.发现高效的DBAT酶目前，科研人员可以通过对微生物和植物中进行广泛筛选，以寻找具有较高活性和稳定性的DBAT酶。
通过对这些酶的深入研究和改良，可以为紫杉醇的生物合成途径提供更多的选择。
天然抗癌药物紫杉醇的全合成_李力更
天然产物研究与开发N a t P r o dR e s D e v 2008,20:1104-1107,1113文章编号:1001-6880(2008)06-1104-05 收稿日期:2007-09-14 接受日期:2007-11-23 基金项目:教育部国家留学回国人员科委基金(2003A A 2Z 3527);河北省自然科学基金;河北省引进留学人员基金(08B 032)＊通讯作者T e l :86-311-86265634;E -m a i l :s h i q i n g w e n @h e b m u .e d u .c n天然抗癌药物紫杉醇的全合成李力更,吴 明,史清文＊河北医科大学药学院天然药物化学教研室,石家庄050017摘 要:紫杉醇为著名的抗肿瘤天然产物,来源有限,化学合成是制备紫杉醇的可能途径之一。
本文综述了目前已公开报道的6条全合成紫杉醇的路线。
关键词:紫杉醇;全合成;二萜中图分类号:R 914;R 284.3;Q 946.91文献标识码:AT o t a l S y n t h e s i s o f T a x o lL I L i -g e n g ,W UM i n g ,S H I Q i n g -w e n＊D e p a r t m e n t o f M e d i c i n a l N a t u r a l P r o d u c t C h e m i s t r y ,S c h o o l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s ,H e b e i M e d i c a l U n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050017,C h i n aA b s t r a c t :T a x o l i s o n e o f t h e m o s t i m p o r t a n t a n t i t u m o r n a t u r a l c o m p o u n d s .C h e m i c a l s y n t h e s i s o f t a x o l i s a c h a l l e n g e f o r o r g a n i c s y n t h e s i s .T h e t o t a l s y n t h e s i s o f t a x o l w a s r e v i e w e d w i t hr e s p e c t t o t h e s k e l e t o nc o n s t r u c t i o n s t r a t e g i e s .K e yw o r d s :t a x o l ;t o t a l s y n t h e s i s ;d i t e r p e n o i d 由于紫杉醇(T a x o l ,1)[1]对乳腺癌和卵巢癌神奇的疗效、独特的抗癌机制、新颖的结构以及有限的自然资源,从而引起全世界研究者的强烈关注。
紫杉醇 全合成
紫杉醇全合成
紫杉醇（paclitaxel）是一种广泛应用于抗癌治疗的药物，可有效抑制肿瘤的生长和扩散。
由于紫杉醇天然来源稀少，全合成成为了生产该药物的主要手段之一。
紫杉醇的全合成通常包括多步反应，需要使用各种化学试剂和催化剂。
以下是紫杉醇的一种典型全合成方法：
1. 首先，通过简单的化学反应将苄基保护基团引入。
该保护基团将在后续步骤中保护羟基官能团。
2. 接下来，通过醚化反应将合成的化合物与可溶于有机溶剂的分子反应。
这一步骤的目的是引入大环结构到分子中。
3. 然后，通过还原反应将硫酮官能团还原成醇官能团。
此反应形成了紫杉醇的一个关键骨架结构。
4. 随后，通过降解反应去除苄基保护基团，恢复羟基官能团。
5. 最后，通过一系列的官能团转化反应和复杂的合成操作，引入其他侧链结构，形成最终的紫杉醇分子。
全合成紫杉醇是一个复杂的过程，需要高水平的化学合成技术和严格的控制条件。
为了提高产量和纯度，还需要进行反应优化和产物纯化等工艺改进。
过去几十年来，许多研究人员已经开发出了各种不同的合成路线和改进方法，使得紫杉醇的全合成更加高效和可行。
紫杉醇及多西紫杉醇的合成
L/O/G/O
紫杉醇及多西紫杉醇的合成
L/O/G/O
1
紫杉醇与多西紫杉醇
2
合成方法
4
紫杉醇与多烯紫杉醇
紫杉醇（Paclitaxel，商品名Taxol）是一种从红豆杉树 皮中提取分离得到的，具有独特抗癌活性的药物，对多种 癌症均有较好的疗效。多西紫杉醇（Docetaxel，商品名 Taxotere）是通过对紫杉醇进行结构修饰改造得到的,是迄 今研究发现的疗效最显著的抗癌药物之一，其抗癌活性是 紫杉醇的十倍，并且具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活 性，已经成为世界抗癌研究领域关注的焦点
但是它和手性中心诱导法类似，也要求反应物和产物 在结构上相似，而且反应物的价格昂贵，选择范围也比较 小，这种方法目前尚处于起步阶段，不够成熟。由于酶的 不稳定性，此法无法得到稳定的产率。
环状侧链前体物的合成方法
由于光学活性的直线型侧链前体与保护后的母核进 行酯化反应时，直接酯化存在反应条件苛刻、转化率低、 保护的羧酸侧链不稳定等缺点，所以工艺上一般采用环 状侧链前体物用于紫杉醇合成。环状侧链前体物主要包 括β -内酰胺型、噁唑烷型和噁嗪酮型三种
NaIO4
BzN O
BzN O
（注：PPTS为对甲苯磺酸吡啶盐）
手性辅助剂法
Chanteloup等通过一种单一的手性薄荷醇作为手性辅助 剂，因为薄荷醇空间位阻较大，通过Darzens缩合得到顺式 的产物，但是他的这种方法对温度要求比较苛刻，产率相对 也比较低，因此这种方法离工业化还有一定的距离。
拆分外消旋体法
R1O
PhN Rຫໍສະໝຸດ OOβ-内酰胺型
Ph
COOH
NO R1
R2 R3
噁唑烷型
紫杉醇的全合成
紫杉醇的全合成
紫杉醇是一种重要的天然产物，广泛应用于抗癌药物的合成。
由于紫杉醇在天然界中的稀有性和高成本，其全合成一直是有机合成领域的研究热点之一。
紫杉醇的全合成具有很高的复杂性和挑战性，需要多步反应和高选择性的化学转化。
以2008年诺贝尔化学奖得主金·巴里什教授的研究为基础，科学家们已经成功地开发出数种紫杉醇的全合成方法。
最早的紫杉醇全合成方法是由Robert A. Holton教授于1994年提出的Holton方法。
该方法采用了从8-氧代己酸出发，通过多步反应得到紫杉醇的全合成产物。
Holton方法的成功为后续的研究提供了重要的启示。
随着技术的进步和合成策略的不断优化，紫杉醇的全合成方法也在不断演变。
目前，一种基于可见光催化的全合成方法已经被开发出来。
这种方法利用可见光催化剂来驱动关键的化学反应，提高了反应的效率和选择性。
此外，还有一种以韦尔尼尔方法为基础的全合成方法，该方法通过巧妙地设计反应路径，实现了高效的转化。
紫杉醇的全合成研究不仅为理解自然界中复杂生物合成途径提供了
重要的线索，还为合成更多天然产物和合成药物奠定了基础。
然而，
目前的全合成方法仍然面临着一些挑战，包括高昂的成本、低产率和不可持续的合成路线。
因此，未来的研究应该致力于寻找更加高效、可持续和经济的紫杉醇全合成方法。
总之，紫杉醇的全合成是有机合成领域的一项重大挑战，但也为合成药物和天然产物的研究提供了极大的推动力。
通过不断的创新和优化，相信未来会有更多高效、可持续的紫杉醇全合成方法被开发出来，进一步促进药物研发和生命科学的发展。
抗癌药物紫杉醇的全合成_Holton合成紫杉醇路线的剖析
天然产物研究与开发 NA TU RAL PRODU CT R ESEA RCH AND D EV ELO PM EN T V o1.13 N o.3抗癌药物紫杉醇的全合成——Ho lton 合成紫杉醇路线的剖析陈巧鸿 王锋鹏3(华西医科大学药学院天然药物化学教研室 成都 610041)摘 要 从全合成战略与路线、关键反应、保护基应用和立体化学方面对Ho lton 的线性全合成紫杉醇路线进行剖析归纳。
关键词 合成;紫杉醇;Ho lton 法合成0 引言紫杉醇(p actitaxo l 1商品名taxo l )具有显著的抗癌活性和独特的作用机理,现主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌等癌症。
紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。
其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。
先后共有30多个研究组参与研究,实属罕见。
经20多年的努力,于1994年才由美国的R .A .Ho lton 与K .C .N ico laou 两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。
随后,S .T .D an ishefsky (1996年)、P .A .W en 2der (1997年)、T .M ukaiyam a (1998年)和I.Kuw aji 2m a (1998年)4个研究组也完成这一工作。
6条合成路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有机合成化学提高到一个新水平。
紫杉醇的合成研究曾有人作了很好的总结[1～4]。
1998年,黄化民等综述了P .A .W ender ,T .M ukaiyam a 及S .J .D an ishefsky 三个研究组的全合成战略与路线[5]。
最近,我们组又从合成战略与路线、模型反应、关键反应以及保护基的应用等方面对K .C .N ico laou 的全合成紫杉醇作了较详细的总结[6]。
这里,我们再就R .A .Ho lton 全合成紫杉醇的方法进行剖析归纳,以有助于对紫杉醇全合成的认识。
紫杉醇有机合成
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缩合反应
Diels—Alder
Shairo coupling
McMurry coupling
三、Nicolaou全合成路线涉及的人名反应
本合成路线主要涉及的人名反应有cMurry coupling反应、diels---alder反应、Shairo coupling反应
四、麦克默里反应反应机理
• 体系中生成的低原子价态的Ti作为活性中间体作用于底物， 经历频哪醇偶联型的中间体，其中形成的O-Ti键非常稳定 是进行本反应的关键。
理化性质：
• 针状结晶（甲醇一水），熔点：213℃-216℃（分解）， [α]20D-49°（甲醇）。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯 甲烷，三氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶解度 仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。与糖结合成苷后的 水溶性大大提高，但在脂溶性溶剂中溶解性降低。
• 它是20世纪90年代国际上抗癌药三大成就之一。它的化学 结构新颖，抗癌作用机理独特，其适应症为转移性卵巢癌 和乳腺癌，对食道癌和肺癌等也有一定疗效，并且不会导 致外周神经病恶化，远期骨髓毒性以及其他远期不良反应。 因此它是化学、化工及医学中非常有用的一种物质。
反应机理
sommlete-Hauser重排为亲电重排反应机理。季铵盐 分子中苄基的氢酸性较强，失去一个质子，形成叶立 德，发生［2,3］-σ迁移重排，生成邻位取代的苄基叔 胺。
3
2
2 1
1
The Kumada cross-coupling reaction
The Kumada cross-coupling reaction(also occasionally known as the Kharaschcross-coupling reaction )was originally reported as the nickelcatalyzed crosscoupling of Grignard reagents with aryl-or alkenyl halides.
紫杉醇生物合成途径及其应用研究
紫杉醇生物合成途径及其应用研究紫杉醇是一种重要的天然产物，具有抗肿瘤、免疫调节、抗炎、抗病毒等多种生物活性。
因此，其研究一直备受关注。
本文旨在综述紫杉醇生物合成途径及其应用研究。
一、紫杉醇的生物合成途径紫杉醇是一种二萜生物碱，其主要生物合成途径是通过异戊二烯/香农酚环化酶（IPT/PT）途径合成。
在该途径中，异戊二烯结构是一个关键中间体，其生成需要多个酶的参与。
首先，从原料合成异戊烯二烯酸，再由异戊烯二烯酸异戊酸合成异戊酸，后经过苯丙氨酸酰载体和依赖亮氨酸转移酶的催化，形成第一环IPT，再通过IPT 、首酰胺酸合成丙酰CoA，共同反应生成第二环和第三环，接着由单己烷基单苯基，再次通过异戊二烯/香农酚环化酶途径，最终形成紫杉醇（图1）。
二、紫杉醇的应用研究1. 抗肿瘤紫杉醇是一种天然来源的抗癌药物，已被广泛应用于胃癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤等多种肿瘤的治疗。
紫杉醇能够通过促进微管聚合和稳定，从而抑制癌细胞分裂，阻断恶性肿瘤的生长和扩散。
此外，紫杉醇在抗肿瘤免疫中也具有显著的作用，它能够调节T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞的功能，从而增强机体免疫力，抵抗肿瘤的侵袭。
2. 抗炎紫杉醇在抗炎方面也表现出一定的效果。
因为它能够调节人体的免疫系统，从而达到抗炎的效果。
紫杉醇可以抑制信号转导通路，减弱炎症介质的生成和释放，对炎症的缓解起到积极的促进作用。
3. 其他应用除了抗肿瘤和抗炎之外，紫杉醇还具有抗病毒、抗寄生虫、保护神经细胞等多种生物活性。
紫杉醇可以直接与病毒颗粒结合，抑制病毒的进一步复制和感染，具有抗病毒作用。
同时，紫杉醇还能够减轻由寄生虫引起的疾病症状，对于血吸虫病、疟疾等寄生虫病也有积极的防治作用。
此外，紫杉醇还能够保护人体的神经系统，减少神经细胞的损伤和死亡，对于神经退行性疾病的预防和治疗也有潜力。
三、总结紫杉醇作为一种重要的天然产物，其生物合成途径和应用研究备受关注。
随着生物技术和化学技术的不断发展，研究人员正在不断探索其合成途径和改良其结构，以提高其生产效率和药效。
紫杉醇有机全合成.
• 从自然资源中提取药物，造福患者，本是 件治病救人的好事，但如何在药物开发和 保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今 天必须面对的现实问题。
• 完全从生物中提取是远远不够的，而且破坏 生态环境，这要求我们必须经过另外的一条 道路。
什么道路呢
？
现今可以选择的道路：
1.生物合成
2.利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料， 提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇
因此它是化学、化工及医学中非常有用的 一种物质。
• 目前已有研究表明该药具有良好的放疗增 敏作用，这个浓度远低于细胞毒性作用所 需要的水平。多烯紫杉醇通过诱导肿瘤细 胞发生G2/M期阻滞和促进细胞凋亡来实现 其增敏作用，而射线作用于肿瘤细胞后最 终也使细胞发生凋亡 。
• 1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用 于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移 性乳腺癌。100公斤紫杉醇大约能治疗5万 多个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉 醇的最低价格是26.5万美元。
价廉易得的樟脑5为起始原料，经多步反应制 得关键中间体6。6由R．A．Holton发展的环 氧醇裂解反应定量转化为具AB环系的7。经羟 醛缩合及类似Chan重排分别引入C一7和C一4， 接着引入C一1，C一2含氧基得8，再经 Dieck—m arL|l环化反应完成C环构建得具ABC 三环体系的中间体9。9用Po~er—Danishefsky 法建立D环时，最难的是引入4 乙酰基和除去 13一OTBS保护基。
后再通过若干反应完成D环的构建得到化合2O，
从而得到了Baccatin III(2)，最后再与 -lactam(3) 反应连接上侧链而得到最终产物紫杉醇(1)。
Shairo coupling
缩合反应 Diels—Alder
抗癌药物紫杉醇的全合成-Nicolaou法合合成紫杉醇的剖析汇总.
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紫杉醇（I495,;.K15 ;，商品名 J4K15）是近 #" 年来 发现的具有显著的抗癌活性和独特的作用机理的天 然药物。同时，围绕其化学和药理展开了广泛而深 入的研究［# ( ’］，其中，紫杉醇全合成的研究更加引人 注目。
化学问题直到骨架构建完成时才利用形成非对映异
构体的方式进行拆分解决（图 ?，@ $%! ’ $%）。
图 "1 图 ""
$%&’()’* 主要利用该反应形成烯基负离子的特 点进行了 5 环中 #（3）,#（7）键的连接（图 37）。
紫杉醇地合成
紫杉醇的合成这学期的有机合成设计原理与应用是陈老师教授的，给我感觉最深刻的是其灵活的头脑和丰富的知识储备，他教授的不仅仅是书本上的现有知识，还把他的人生经验也说给我们听，这样可以是我们避免走弯路错路。
通过这门课程的学习，我知道书本上的知识是最基本的，首先我们应当把最基本的问题搞懂搞通，其次我们还必须查找丰富资料。
巧妇难为无米之炊，就是这个道理。
当我们拿到一个待合成的化合物时，首先我们先要分析它是由什么官能团组成的，往往有机合成不可能一步就能反应好的，所以我们就需要对合成路线进行分析，而最常用的设计方法就是逆合成法。
以下我以陈老师上课所讲过的紫杉醇为例，分析其合成方法与步骤。
紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。
同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。
细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。
通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
紫杉醇的化学结构式如下：从中可以知道紫杉醇的化学结构极其复杂，它的分子中含稠合的两个六元环、一个八元环和一个四元醚环，并含有两个手性碳的侧链，共有十一个手性碳。
由于红豆杉资源有限，因此对在合成紫杉醇的研究上是一重大挑战。
在此，不对称合成方法就起了重要作用。
不对称合成法也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。
按照Morrison和Mosher的定义，不对称合成是“一个有机反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。
这里，反应剂可以是化学试剂、催化剂、溶剂或物理因素。
普通不对称合成是指依靠直接或间接有天然获得的手性化合物衍生的基团诱导产生手性化合物的合成。
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