【开题报告】安普那韦中间体C的合成及工艺优化
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二、研究目标与主要内容（含论文提纲）
本实验的研究目标是安排一系列实验来对比收率，力求找出溶剂与脱保护剂的最 佳组合及最佳比例，以及最佳的反应条件等，力使实验过程比较高效﹑副产物少﹑流程 简单可靠﹑经济效率比较高。
本实验的主要内容是选取中间体 B 作为本实验的反应物，在论文的实验阶段，总 共分为四步来归纳总结，以求达到研究目标，具体的四步为 1、以二氯甲烷为溶剂，使 用不同的酸进行脱保护，对比收率得到最佳的酸 2、选取二氯甲烷与 1 中得到的最佳酸 作为溶剂与酸体系，调整投料配比，通过液相分析得出最佳配比 3、以 1 中得到的最佳 酸和 2 中得到的最佳配比，使用不同的溶剂，反选出最佳的溶剂 4、通过 1、2、3 中得 到的最佳体系，最佳配比，通过液相追踪，得出最佳的反应时间。
文献报道的合成安普那韦的路线主要有 3 条： 1.Tung 等报道的合成方法，中间过程要进行反复的保护和脱保护，反应步骤较 多。 2.Corey 等在 1999 年提出的，这条路线中用到一些结构复杂且不常见的物质，反 应步骤也较多，成本较高。 3.David 等和 Victor 等分别在 1999 年和 2004～2005 年报道的，他们以(2S,3R)-N叔丁氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇(简称 Boc-氯醇)为主要原料，经六步反应合成安 普那韦。 以上三种方法都涉及到氨基的保护与脱保护过程，本文主要的研究对象是安普那 韦中间体 C 的合成及工艺优化，即脱 Boc 阶段的反应，中间体 C 即脱 boc 产物。在这 一阶段的反应中，投料配比，溶剂与酸的选择和比例，反应时间等对该步骤的实验结 果（收率、纯度）都有较大的影响，从而对整个安普那韦的合成产生较大的影响。在 整个安普那韦合成之中，各个步骤都是环环相扣，而本文研究的脱保护阶段无疑是起 到承上启下的重要作用，因此脱保护的研究的意义相当重大。
率，得到最佳配比。
3、选取最佳的溶剂
以（1）步得到的最佳酸和（2）步得到的最佳配比进行实验，其他条件及步骤如上
图所示，设计两组实验，分别使用二氯甲烷和甲醇作为溶剂，反应结束后，对比各组
实验的收率，得到最佳溶剂。
4、确定最佳反应时间
以（1）、（2）、（3）三步得到的各反应条件进行实验，使用液相追踪，分别对纯品
开题报告
应用化学
安普那韦中间体 C 的合成及工艺优化
一、选题的背景和意义
安普那韦，英文名 Amprenavir ，分子式为 C25H35N3O6S，相对分子量为 505.63， 熔点为 72-74 ℃，纯品外观为白色至淡黄色粉末，是一种选择性艾滋病蛋白酶抑制 剂，利托那韦类似物。安普那韦的化学名为(3S)-四氢-3-呋喃 N-[(1S,2R)-3-(4-氨基[N-异 丁基苯磺酰胺基)-1-苯基-2-羟基丙基]氨基甲酸酯，是由英国 Glaxo2 Smith 公司开发的 第 5 代抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，于 1999 年 5 月在美国和日本上市。安普那韦能阻遏 HIV 成熟所必须的蛋白质前体分裂，从而干扰病毒的成熟过程，继而释放出未成熟的 不具传染性的病毒分子。由于其生物利用度高，半衰期比其它所有蛋白酶抑制剂都 长，可达 7～10.6 h，与核苷类转录酶抑制剂联用，可广泛用于治疗艾滋病，因此具有 很好的临床应用价值。
2、反应过程。 在冰浴中利用滴液漏斗缓慢滴加 45 mL 三氟醋酸，滴加过程中控制温度在 10 ℃ 内。待滴加完成后，将冰浴撤去，换水，并升温至 27 ℃，继续搅拌反应 2 h。 3、洗涤过程。 2 h 后，换冷水浴，并加入 50 mL 二氯甲烷，然后用水洗涤三次，每次用水 30 mL。第一次的 30 mL 水要用滴液漏斗缓慢滴加，其后两次可直接加入，每次加水后静 置 5 分钟，待反应液分层，最后将油层静置等待结晶，将三次分离出来的水层收集一 起，加入二氯甲烷 50 mL 反萃取，静置分层，油层转移至上面步骤得到的油层一起， 水层用旋转蒸发仪蒸发掉部分，其余的静置观察。
1.1 使用不同酸设计实验 1.2 使用不同溶剂/酸配比设计实验 1.3 使用不同溶剂设计实验 1.4 使用不同反应时间设计实验 2、结果与讨论 2.1 选取最佳酸 2.2 选取最佳溶剂/酸配比 2.3 选取最佳的溶剂 2.4 确定最佳反应时间 3、结论 附图（在最佳条件下合成的产物 C 的检测数据及图表）
（二产物）、滴完酸时（0 min）、升温至 27 ℃后 15 分钟（15 min）、30 min、45 min、1
h、1.5 h、2 h、2.5 h、3 h 进行液相分析，从而得到最佳的反应时间。
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5、根据实验确定最佳体系、最佳配比，最佳反应时间后，反复实验，并收集产率 6、脱 Boc 产物的检测（熔点、红外、紫外、核磁等）。 下文以二氯甲烷/三氟醋酸体系（TFA 法）为例具体的介绍本实验的实验步骤，溶 剂与酸的比例为 7:3。 1、准备过程。 在一干燥三口烧瓶中加入 15.65 g 中间体 B，并用 105 mL 二氯甲烷（溶剂）溶 解，放入一干燥搅拌子后，于磁式搅拌器中搭好装置，插入温度计。
1、选取最佳酸
以二氯甲烷作为溶剂进行实验，其他反应条件及步骤如上图所示，设计四组实
验，分别使用三氟醋酸、硫酸、盐酸、氯化氢气体作为酸，反应结束后，对比各组实
验的收率，得出最佳的酸。
2、选取最佳溶剂/酸配比
以二氯甲烷和（1）步得到的最佳酸进行实验，其他条件及步骤如上图所示，设计
四组实验，溶剂/酸的配比分别为 9/1、5/1、7/3、2/1，反应结束后，对比各组实验的收
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参考文献
三、拟采取的研究方法、研究手段及技术路线、实验方案等
脱 Boc 的方法主要有酸法和硅胶催化法，本文拟采用中间体 B 作为反应物，二氯 甲烷、甲醇作为待选溶剂，硫酸、盐酸、三氟醋酸和氯化氢气体作为待选酸，即传统 的酸法脱 Boc。反应方程式：
B
C
本文采用单一变量法，对脱 Boc 过程进行研究。具体的实验的方案如下：
以下是论文提纲： 安普那韦中间体 C 的合成及工艺优化
摘要：本文通过一系列的实验对比论证，在文献的基础上对安普那韦中间体 C 的合成 工艺进行优化，得到合成中间体 C 的最佳反应条件，包括溶剂/酸体系的选择与配比， 反应时间等，使整个工艺流程简单、高效，更加完善。 关键词：安普那韦中间体 C；合成；工艺优化 引言 1、实验部分
二、研究目标与主要内容（含论文提纲）
本实验的研究目标是安排一系列实验来对比收率，力求找出溶剂与脱保护剂的最 佳组合及最佳比例，以及最佳的反应条件等，力使实验过程比较高效﹑副产物少﹑流程 简单可靠﹑经济效率比较高。
本实验的主要内容是选取中间体 B 作为本实验的反应物，在论文的实验阶段，总 共分为四步来归纳总结，以求达到研究目标，具体的四步为 1、以二氯甲烷为溶剂，使 用不同的酸进行脱保护，对比收率得到最佳的酸 2、选取二氯甲烷与 1 中得到的最佳酸 作为溶剂与酸体系，调整投料配比，通过液相分析得出最佳配比 3、以 1 中得到的最佳 酸和 2 中得到的最佳配比，使用不同的溶剂，反选出最佳的溶剂 4、通过 1、2、3 中得 到的最佳体系，最佳配比，通过液相追踪，得出最佳的反应时间。
文献报道的合成安普那韦的路线主要有 3 条： 1.Tung 等报道的合成方法，中间过程要进行反复的保护和脱保护，反应步骤较 多。 2.Corey 等在 1999 年提出的，这条路线中用到一些结构复杂且不常见的物质，反 应步骤也较多，成本较高。 3.David 等和 Victor 等分别在 1999 年和 2004～2005 年报道的，他们以(2S,3R)-N叔丁氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇(简称 Boc-氯醇)为主要原料，经六步反应合成安 普那韦。 以上三种方法都涉及到氨基的保护与脱保护过程，本文主要的研究对象是安普那 韦中间体 C 的合成及工艺优化，即脱 Boc 阶段的反应，中间体 C 即脱 boc 产物。在这 一阶段的反应中，投料配比，溶剂与酸的选择和比例，反应时间等对该步骤的实验结 果（收率、纯度）都有较大的影响，从而对整个安普那韦的合成产生较大的影响。在 整个安普那韦合成之中，各个步骤都是环环相扣，而本文研究的脱保护阶段无疑是起 到承上启下的重要作用，因此脱保护的研究的意义相当重大。
率，得到最佳配比。
3、选取最佳的溶剂
以（1）步得到的最佳酸和（2）步得到的最佳配比进行实验，其他条件及步骤如上
图所示，设计两组实验，分别使用二氯甲烷和甲醇作为溶剂，反应结束后，对比各组
实验的收率，得到最佳溶剂。
4、确定最佳反应时间
以（1）、（2）、（3）三步得到的各反应条件进行实验，使用液相追踪，分别对纯品
开题报告
应用化学
安普那韦中间体 C 的合成及工艺优化
一、选题的背景和意义
安普那韦，英文名 Amprenavir ，分子式为 C25H35N3O6S，相对分子量为 505.63， 熔点为 72-74 ℃，纯品外观为白色至淡黄色粉末，是一种选择性艾滋病蛋白酶抑制 剂，利托那韦类似物。安普那韦的化学名为(3S)-四氢-3-呋喃 N-[(1S,2R)-3-(4-氨基[N-异 丁基苯磺酰胺基)-1-苯基-2-羟基丙基]氨基甲酸酯，是由英国 Glaxo2 Smith 公司开发的 第 5 代抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，于 1999 年 5 月在美国和日本上市。安普那韦能阻遏 HIV 成熟所必须的蛋白质前体分裂，从而干扰病毒的成熟过程，继而释放出未成熟的 不具传染性的病毒分子。由于其生物利用度高，半衰期比其它所有蛋白酶抑制剂都 长，可达 7～10.6 h，与核苷类转录酶抑制剂联用，可广泛用于治疗艾滋病，因此具有 很好的临床应用价值。
2、反应过程。 在冰浴中利用滴液漏斗缓慢滴加 45 mL 三氟醋酸，滴加过程中控制温度在 10 ℃ 内。待滴加完成后，将冰浴撤去，换水，并升温至 27 ℃，继续搅拌反应 2 h。 3、洗涤过程。 2 h 后，换冷水浴，并加入 50 mL 二氯甲烷，然后用水洗涤三次，每次用水 30 mL。第一次的 30 mL 水要用滴液漏斗缓慢滴加，其后两次可直接加入，每次加水后静 置 5 分钟，待反应液分层，最后将油层静置等待结晶，将三次分离出来的水层收集一 起，加入二氯甲烷 50 mL 反萃取，静置分层，油层转移至上面步骤得到的油层一起， 水层用旋转蒸发仪蒸发掉部分，其余的静置观察。
1.1 使用不同酸设计实验 1.2 使用不同溶剂/酸配比设计实验 1.3 使用不同溶剂设计实验 1.4 使用不同反应时间设计实验 2、结果与讨论 2.1 选取最佳酸 2.2 选取最佳溶剂/酸配比 2.3 选取最佳的溶剂 2.4 确定最佳反应时间 3、结论 附图（在最佳条件下合成的产物 C 的检测数据及图表）
（二产物）、滴完酸时（0 min）、升温至 27 ℃后 15 分钟（15 min）、30 min、45 min、1
h、1.5 h、2 h、2.5 h、3 h 进行液相分析，从而得到最佳的反应时间。
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5、根据实验确定最佳体系、最佳配比，最佳反应时间后，反复实验，并收集产率 6、脱 Boc 产物的检测（熔点、红外、紫外、核磁等）。 下文以二氯甲烷/三氟醋酸体系（TFA 法）为例具体的介绍本实验的实验步骤，溶 剂与酸的比例为 7:3。 1、准备过程。 在一干燥三口烧瓶中加入 15.65 g 中间体 B，并用 105 mL 二氯甲烷（溶剂）溶 解，放入一干燥搅拌子后，于磁式搅拌器中搭好装置，插入温度计。
1、选取最佳酸
以二氯甲烷作为溶剂进行实验，其他反应条件及步骤如上图所示，设计四组实
验，分别使用三氟醋酸、硫酸、盐酸、氯化氢气体作为酸，反应结束后，对比各组实
验的收率，得出最佳的酸。
2、选取最佳溶剂/酸配比
以二氯甲烷和（1）步得到的最佳酸进行实验，其他条件及步骤如上图所示，设计
四组实验，溶剂/酸的配比分别为 9/1、5/1、7/3、2/1，反应结束后，对比各组实验的收
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参考文献
三、拟采取的研究方法、研究手段及技术路线、实验方案等
脱 Boc 的方法主要有酸法和硅胶催化法，本文拟采用中间体 B 作为反应物，二氯 甲烷、甲醇作为待选溶剂，硫酸、盐酸、三氟醋酸和氯化氢气体作为待选酸，即传统 的酸法脱 Boc。反应方程式：
B
C
本文采用单一变量法，对脱 Boc 过程进行研究。具体的实验的方案如下：
以下是论文提纲： 安普那韦中间体 C 的合成及工艺优化
摘要：本文通过一系列的实验对比论证，在文献的基础上对安普那韦中间体 C 的合成 工艺进行优化，得到合成中间体 C 的最佳反应条件，包括溶剂/酸体系的选择与配比， 反应时间等，使整个工艺流程简单、高效，更加完善。 关键词：安普那韦中间体 C；合成；工艺优化 引言 1、实验部分