药物非临床药理毒理研究与评价
[精选]新药的非临床安全性评价--资料
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新药的安全性及有效性
❖药理学研究
主要药效学 一般药理学 药代动力学
❖毒理学研究
2020/10/1
2
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
2020/10/1
3
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时 间、性质、程度及其可逆性
2020/10/1
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目具 体 研 究 项
2020/10/1
血药浓度－时间曲线
➢ 药代动力学参数的估算（见后）
药物的吸收 药物的分布 药物的排泄
➢ 尿粪排泄 ➢ 胆汁排泄 ❖ 物料平衡（Mass Balance）
药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
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主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2） 吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 清除率（CL） 生物利用度（F）
光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
溶血及红细胞凝聚
– 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2020/10/1
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刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性
2020/10/1
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过敏性
注射给药
全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA）
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
药品注册中的非临床研究评价
➢ 受试物在模型中表现出的药效作用能与其临 床的治疗作用相关联。
➢ 模型应该有选择性，即受试物在模型中的治 疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳 性数据可以反映其对病人的治疗作用。
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非临床研究评价的内容 —— 有效性
剂量设置
量效关系 时效关系
Pharmacodynamics
药物发现 非临床研究
临床试验
I期
II 期
III 期
上市
•致癌性研究 •生殖毒性研究 •重复给药毒性试验 •环境影响的评价
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非临床研究评价的内容 —— 安全性
药物发现 非临床研究
临床试验
I期
II 期
III 期
上市
•支持变更给药途径 •支持新的剂型 •支持复方用药
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安全药理学
•研究目的 ▪通过安全药理学的研究，确定药物非期望药理作用 的性质，它可能关系到人的安全性； ▪评价药物在毒理学或/和临床研究中所观察到的不良 药物作用和/或病理生理作用； ▪研究所观察到的和/或推测的不良药物作用机制。
关注相关性评价
相关动物 生物制品 化学药物
相关动物选择 依经验：如类似物选用的动物，风险大 依试验： 体外/体内代谢研究 组织交叉反应 动物与人体数据比较-修正研究
29
30
非临床研究评价的内容
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非临床研究评价的内容
有效性 安全性 药代动力学 非临床研究评价具有整体性
互相印证，不能割裂 应站在药物整体的角度进行研究评价 单纯某一方面的评价是没有意义的
关联性 药理毒理范畴内： 非临床安全性—非临床有效性 非临床安全性—非临床药代动力学 整个新药研发过程： 非临床安全性—药学研究 非临床安全性—临床研究
(完整版)化药药物评价非临床安全性和有效性评价
化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价光红梅王庆利审评四部光红梅王庆利一、总则由于组成复方中单方的不同特点，单方或联合用药现有非临床、临床应用信息及临床用途的不同，不同类型复方制剂研发的非临床研究方案侧重点会有所不同。
如果无联合用药经验，即使是已知的单方成分，原则上需要进行有关阐明预期的和潜在非预期的药效学和毒理学相互作用的桥接研究。
对于联合给药的非临床研究，剂量选择应考虑种属间在药代动力学及药效学方面的差异。
非临床联合给药研究的目的应尽可能模拟临床状况，包括单个成分的动物全身暴露量情况以及与药效学的关系方面。
二、前言通常情况下，联合治疗和复方制剂的合理性在于，与单方比较，组方后由于药理学和药代学的相互作用，带来有效性或安全性方面的改善。
用于支持复方制剂临床开发的非临床研究主要目的是阐明化合物合用时潜在的相加、协同、增强或拮抗作用以及复方的药效学、药代动力学、毒理学特点。
三、适用范围此文件为研发具有不同背景资料复方制剂的非临床研究策略提供指导，以便为人体安全用药提供支持，同时避免不必要的重复动物试验。
四、主要内容1．一般考虑用于支持复方研发的非临床研究内容和设计，取决于组方中化合物的现有资料及拟用临床用途。
分为以下几种可能的组方类型：（1）复方制剂由已上市化合物组成，且联合用药信息已经得到充分认可。
（2）复方制剂由已上市化合物组成，但联合用药未经许可。
（3）复方制剂由一个/多个新化学实体（NCE）与一个/多个已上市/已有充分用药信息的化合物组成。
（4）由两个或多个NCE组成的复方制剂。
2．复方制剂的研究设计一般而言，如果复方中的单方及其联合用药已经有足够的人体用药经验，则不再进一步要求进行动物的安全性研究。
但是，在某些情况下，如对于混合型上市申请的医用产品，其非临床研究资料不能满足相关指导原则的要求时，仍需要进行开展一些非临床试验。
对于由已上市化合物组成而未批准联合用药的复方制剂，虽然单个化合物已具有满足上市许可的安全性和有效性资料，仍需要关注单方间预期的以及潜在非预期的药物相互作用。
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路一、概述任何一个药品研发的课题组都会非常关注如何综合设计一个新药的非临床安全性研究计划，以便可以充分说明药品非临床安全性问题。
具体来讲就是进行哪些项目的研究、何时进行研究，如何进行合理设计，如何对试验结果进行评价，以及上述考虑的科学和管理背景如何。
为了回答这个问题，本文拟以“非临床安全性评价在新药研发中的地位→非临床安全性评价的一般要求→法规附件的要求→技术指导原则的价值→具体问题具体分析→总结和建议”这样一个层次来为众多从事药品研发的课题组提供策划药物非临床安全性研究和评价的基本思路。
二、创新药开发过程中非临床安全性研究的地位创新药的研发是一个耗资大、周期长、高风险性的系统工程，呈阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。
国外研究报告显示（1999年），100个进入临床研究的创新药，只有10～20个（10-20%）的成为药品获准上市，随后还有相当的比例从市场撤出，仅有很少几个获准上市的药品可获得经济利益以支持进一步的药物研究。
据估计，开发一个新化合物药品的费用在发达国家为6亿～12亿美元（近年又有明显的增加），从候选化合物的发现到上市的开发周期为6～12年。
非临床和临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容，也是决定一个药物能否进入临床研究和批准上市、是否确能给患者带来利益的关键因素之一，也是新药的安全性问题是新药淘汰率很高的关键原因。
新药非临床安全性研究的最终目的就是为了降低临床研究安全性方面的风险性。
在创新药开发过程中，非临床安全性研究的地位和价值也就是通过支持临床研究这一最终目的来得以实现，具体包括下述三个方面：首先，非临床安全性研究在支持创新药的临床研究时并不是在进入临床研究（I期）前完成所有相关研究，而是分阶段来分别支持I、II、III期临床研究，并为如何进行临床研究提供重要参考，具体体现在临床研究方案中的给药剂量（尤其是I期临床研究的起始剂量）、安全性检查/监测指标和检测时机的确定，危险性的预测和救治措施的实施等方面。
新药研发中的非临床安全评价
供试品
DM1 DM1 DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1
Lab Testing Division
新药研发中的非临床安全评价
-生物制品的安全评价
潘磊 副主任，毒理部
Lab Testing Division
摘要
发展趋势和特点 IND项目内容 实验设计和注意要点
2
Lab Testing Division
趋势
Generate safety Data Guide Clinical Trials
至少3个供体（人或动物）的一套冰冻组织使用免疫组化技术进行抗体在组织中的结合实验。
结果分析
TCR实验数据可提供靶点分布信息以及非预期表位结合信息。 Genet对ic 比To动xic物o和log人体组织结合谱。
结合药理和毒理数据评估分析。
12
Lab Testing Division
免疫原性
组织交叉反应对于种属选择的意义 GenetCicFTDoAx：ico用lo于g单克隆抗体试验的相关动物,应能表达所预期的抗原表位并能证明其与人体组织具有类似的组 织交叉反应性，从而提高评价其与抗原决定族结合及其非预期组织交叉反应所致毒性的能力
ICH： Assessment of tissue cross reactivity in animal tissues is of limited value for species selection. However, in specific cases (i.e., where the approaches described above cannot be used to demonstrate a pharmacologically relevant species) tissue cross-reactivity (TCR) studies can be used to guide selection of toxicology species by comparison of tissue binding profiles in human and those animal tissues where target binding is expected.
药物研发中的非临床安全性研究和基本要求
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡
临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应
用
非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性 ② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量
发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
创新药物的基本要求
稳定
质控 安全 有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
出血性休克 横纹肌溶解/致死
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。
1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名
药物非临床研究
药物非临床研究药物非临床研究是指在动物实验、细胞实验、体外靶点筛选等研究方法之外，对药物潜在的药理学、药代动力学、安全性以及药效学进行的一系列研究。
这些研究为药物的进一步研发和临床试验提供了重要的依据，有助于评估药物的有效性和安全性。
本文将介绍药物非临床研究的重要性、常用研究方法以及其在药物研发中的应用。
一、药物非临床研究的重要性药物的非临床研究是新药研发过程中不可或缺的一环。
首先，药物非临床研究可以评估药物潜在的药理学作用及机制，帮助研究人员了解药物在体内的作用途径和目标。
此外，药物非临床研究还可以评估药物的药代动力学特性，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而为药物剂型的选择和给药方案的制定提供依据。
最重要的是，药物非临床研究对药物的安全性评价至关重要，可以揭示药物的毒理学特性和潜在的副作用，为进一步进行临床试验提供安全性保障。
二、药物非临床研究的常用方法1. 动物实验：动物实验是药物非临床研究中最常见的方法之一。
通过在动物模型中进行药物的给药和观察，可以评估药物的药效学、药代动力学和安全性，了解药物在不同动物体内的行为表现。
2. 细胞实验：细胞实验是研究药物与细胞相互作用的重要手段。
通过体外细胞培养，可以研究药物对细胞的毒性及作用机制，筛选药物的靶点和信号通路，辅助药物研发的进程。
3. 体外靶点筛选：体外靶点筛选是一种高通量筛选技术，可以在大规模的样本中寻找潜在的药物靶点。
通过对药物与蛋白质、受体等靶点的结合和激活情况进行定量分析，可以筛选出具有潜在疗效的化合物，为药物研发提供方向。
4. 其他辅助技术：除了上述常用方法外，药物非临床研究还可以借助计算机模拟、分子建模、高通量筛选等技术手段，进行快速和有效的实验设计和数据分析，提高研究效率和预测准确度。
三、药物非临床研究在药物研发中的应用药物非临床研究在药物研发中起着关键的作用。
首先，药物非临床研究可以为新药的靶点筛选和优选提供依据。
临床前研究 非临床研究临床研究的内容和要求
临床前研究非临床研究临床研究的内容和要求临床前研究通常是指在进行临床试验之前的阶段，是对新药物或特定治疗方法的理论基础研究，也称为基础研究或非临床研究。
它包括临床前药理学、药物代谢与药动学研究、药物毒理学研究、药物有效性与安全性评估等内容。
在这个阶段，研究人员通过实验室研究和动物实验，来评估药物的活性、毒性以及药物在体内的动力学、代谢和药效学等因素，为临床试验的设计和实施提供数据支持。
临床前研究的内容非常丰富，包括但不限于以下几个方面：1.药理学研究：通过体外实验，研究药物与作用靶点的结合情况和相互作用机制，探索药物的药理学特征，并预测其可能的治疗效果。
2.药代动力学研究：主要研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程，为合理确定药物的给药途径、剂量和频次提供依据。
3.药物毒理学研究：通过动物实验，研究药物对机体的毒性反应，包括急性毒性、慢性毒性、肿瘤诱导、生殖毒性等，以及毒性发生的机制和规律，为临床使用安全性评估提供数据支持。
4.药物药效学研究：通过动物实验和细胞实验，研究药物的治疗效果，包括药物的抗炎、抗肿瘤、抗病毒等作用机制和疗效评估。
临床前研究的要求主要包括以下几个方面：1.标准化实验设计：在进行临床前研究时，必须遵循科学的实验设计原则，明确研究目的、方法和指标。
实验操作必须符合伦理道德要求，确保研究的可靠性和可重复性。
2.精确的数据处理和分析：研究结果必须经过严格的数据处理和统计分析，以提高实验结果的可信度。
统计学方法在临床前研究中是非常重要的工具，能够帮助研究人员判断实验结果的可靠性和数据之间的相关性。
3.实验结果的解释和应用：临床前研究的结果必须能够解释和预测药物的活性、毒性、代谢与排泄特性等方面的变化，并给临床试验提供科学合理的依据。
研究人员应该能够准确地描述实验结果，分析实验数据，并将结果与临床应用进行联系。
4.安全性评估和预警：临床前研究还需要对药物的安全性进行全面评估和预警。
新药的非临床安全性评价
新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价是指在临床试验前对新药进行一系列的实验和评估，以验证其在体内体外的药物代谢、药动学、毒理学以及药效学等方面的特性和安全性。
这些评价主要包括体外实验、动物试验和研究人自愿参与的初步试验等。
下面将详细介绍新药的非临床安全性评价的内容和意义。
一、体外实验体外实验是在人体外部进行的药物评价实验，其目的是评估药物的药理学和药代动力学特性，包括药物在体外的稳定性、溶解度、吸收性、代谢稳定性以及药物与细胞或蛋白结合的能力等。
同时，体外实验还可以评估药物的亲水性、脂溶性和分布系数，以及药物与受体结合的亲和力等指标。
通过体外实验的结果，可以初步判断药物的可行性和安全性，为后续的动物试验提供参考依据。
二、动物试验动物试验是对新药进行非临床安全性评价的重要环节。
常用的实验动物包括小鼠、大鼠、猴子等。
动物试验主要包括急性毒性试验、慢性毒性试验、生殖毒性试验、致突变性试验等。
1.急性毒性试验急性毒性试验主要用于评估药物的一次性剂量对动物的中毒程度。
通过给实验动物以高剂量的药物进行短期观察，以评估药物对生物系统的毒性程度。
常用的指标包括动物的致死剂量（LD50）和半致死剂量（LD50/2）等。
2.慢性毒性试验慢性毒性试验主要用于评估长期使用药物对动物体内器官和系统的慢性毒性作用。
通过给实验动物长期和连续地服用药物，观察其对动物的影响。
常用的观察指标包括动物的体重变化、血液生化指标、器官病理学变化等。
3.生殖毒性试验生殖毒性试验主要用于评估药物对动物繁殖功能和胚胎发育的影响。
通过给雌性动物和雄性动物进行交配和交配后的胚胎发育观察，以确定药物对动物生殖系统和胚胎发育的毒性作用。
4.致突变性试验致突变性试验主要用于评估药物对生物基因的损害作用。
通过给细菌或哺乳动物进行基因突变试验，评估药物是否对基因产生突变效应。
常用的试验包括细菌试验系统、哺乳动物试验系统和细胞培养试验系统等。
三、研究人自愿参与的初步试验研究人自愿参与的初步试验是在新药进入临床试验前的最后一步非临床安全性评价。
药物非临床药理毒理研究与评价
药物非临床药理毒理研究与评价张晓颖2013/11/01内容概要•药物非临床药理毒理研究主要内容•非临床指导原则体系的历史和现状•对修订后的非临床药理毒理指导原则的分析–药物非临床药代动力学研究技术指导原则–药物毒代动力学研究技术指导原则–药物单次给药毒性研究技术指导原则–药物重复给药毒性研究技术指导原则–QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则•毒理学研究中应考虑的关键问题•个人感悟药物非临床药理毒理研究主要内容•有效性：药效学研究–体内和体外–多种模型–没有具体的指导原则（除了细胞毒类抗肿瘤药物）•毒性：毒理学研究–药物一般药理学研究技术指导原则–药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则–药物毒代动力学研究技术指导原则–药物单次给药毒性研究技术指导原则–药物重复给药毒性研究技术指导原则–QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则•PK行为：药代动力学研究–药物非临床药代动力学研究技术指导原则非临床指导原则体系的历史•1993版：卫生部药政局–新药药理毒理学研究指导原则（西药、中药）–系统总结，探索经验•1999版：ICH指导委员会–药品注册的国际技术要求–系统介绍，制定全新指导原则•2005版：国家食品药品监督管理局–转化国外现有指导原则–丰富指导原则体系非临床指导原则体系的现状（2013版）•关键点：–中化药合并–毒代动力学常规要求–动物数增加–阶段性符合国际现状–方法学问题–受试物方面分别表述–GLP相关要求•现有指导原则的修订/合并：–一般药理学研究合并修订–急性毒性研究合并修订–长期毒性研究合并修订–刺激性研究合并修订–药代动力学研究修订•新指导原则的制定：–供试品分析–毒代动力学–QT间期研究对修订后的非临床药理毒理指导原则的分析•药物非临床药代动力学研究技术指导原则•药物毒代动力学研究技术指导原则•药物单次给药毒性研究技术指导原则•药物重复给药毒性研究技术指导原则•QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则药物非临床药代动力学研究技术指导原则1.关于中药、天然药物2.生物样品分析方法–稀释可靠度–残留–组织分布样品–需提供的色谱图3.物质平衡4.药物代谢酶及转运体研究5.放射性同位素标记技术6.关于采样点7.关于胆汁排泄8.术语变更1. 关于中药、天然药物•修订前：供药物研究开发机构进行化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考•修订后：供药物研究开发机构进行中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学的参考1. 关于中药、天然药物•研究对象：活性成分、活性代谢产物–活性成分单一的：方法和技术要求和化学药物基本一致–非单一活性成分但物质基础基本清楚的：其中药效或毒性反应较强、含量较高的成分，一般需进行药代动力学探索性研究–活性成分复杂且物质基础不太清楚的：应在其中部分已知成分文献研究的基础上，重点考虑是否进行有明确毒性成分的非临床药代动力学研究（如某类结构相似的成分中某一个成分的药代动力学属性可以代表该类成分的药代动力学特征）2. 生物样品分析方法：a. 稀释可靠性（增加）•目的：样品稀释不应影响准确度和精密度•方法：通过向基质中加入分析物至高于标准曲线上线浓度，并用空白基质稀释该样品（每个稀释因子至少5个测定值），来证明稀释的可靠性•要求：准确度和精密度应在±15%之内；稀释的可靠性应该覆盖试验样品所用的稀释倍数a. 稀释可靠性（增加）•Case study本实验考察超出定量上限的大鼠血浆样品，经空白血浆稀释后的准确度。
药物毒理学和安全性评价研究
药物毒理学和安全性评价研究药物毒理学是药物安全性评价的重要组成部分。
毒理学研究的目的是确定药物对人体的有害作用，包括毒性反应、副作用、毒性代谢等方面。
随着临床试验、药物研发的不断推进，药物的毒理学安全性评价越来越受到重视。
本文将从药物毒理学和安全性评价的角度出发，探讨相关的研究进展及其意义。
一、药物毒理学研究药物毒理学是一门综合学科，需要多个领域的知识支撑。
药物的毒性反应可能涉及到药物的化学成分、药理学效应、生物代谢、免疫学反应、遗传学和环境因素等多方面的因素。
毒理学研究的主要任务是确定药物毒性发生的机制、药物对组织器官的损伤及其程度以及损伤的可逆性等方面的问题。
现代毒理学研究主要包括预测、识别、监测和评价药物的毒性反应。
预测研究主要是通过计算机模拟、结构分析、基因芯片等技术手段预测药物分子的毒性作用。
识别研究主要是通过体内毒性试验及中毒症状的检测，来识别药物毒性的发生及病理学改变的种类和程度。
监测研究主要是通过分析、评价、监测药物对体内排泄、代谢的影响，发现药物在体内相应的代谢产物的产生与消除的情况。
评价研究主要是对药物毒性及药物毒性机理进行评价。
二、药物安全性评价药物安全性评价是为了保证药物的安全使用，在药物上市后的生命周期内对药物的安全性进行监测、评价和管理。
药物上市后的安全性评价包括不良反应监测、药物风险评估、安全性信号监测等方面的内容。
药物不良反应监测是通过收集、统计、分析药物使用过程中发生的不良反应，评估这些不良反应的严重程度和频率，并提供相关的预防措施和处理措施。
药物风险评估是为了评估药物使用过程中可能产生的风险和危险，包括潜在药物风险的识别、评价、预测其严重程度，以及制定和实施相应的预防和治疗措施。
安全性信号监测是指对药物安全性问题的监控。
药物安全性评价是药物研究中的一个非常重要的环节，可以为药物研发提供重要的参考和指导。
临床试验过程中，药物的毒性作用和安全性评价是决定药物是否能够上市的重要因素之一。
新药非临床研究与评价
新药非临床研究与评价王庆利(国家食品药品监督管理局药品审评中心药理毒理学部部长)CDE机构改革正式成立了药理毒理学部，体现出药理毒理专业在新药技术评价中的重要性，对于建立良好的审评制度、科学的审评模式和合理的新药风险控制机制都具有重要意义。
药理毒理学部集中了原来分散的从事中药、化药、生物制品药理毒理专业技术评价的审评人员，对于统一专业认识、协调审评进度、交流审评经验展现了积极作用，方便了专业交流和国内外沟通的统筹。
经过充分讨论，对于当前新药非临床安全性评价形成了一些基本考虑。
指导原则体系建设是监管机构评价能力的体现。
在安全性研究技术指导原则方面应涵盖广泛且深入，既要涉及所有安全性研究领域，满足注册法规的要求，又要逐步建立针对特异性研究内容的指导原则，比如器官毒性指导原则、QT间期延长相关指导原则，满足评价的需要；而在非临床有效性方面，难以用统一的指导原则涵盖某一适应症的大多数受试物的有效性研究，特别是指导原则的相对固定性不能满足更不能阻碍科学技术的高速发展。
根据国际惯例，在有效性方面不应建立过多的技术指南而限制药物创新。
药物非临床安全性研究应严格执行GLP规范，保障药物非临床安全性研究数据的客观性和科学性具有十分重要的意义，只有科学客观的数据才能是新药研究和技术评价的基础。
随着国家加大新药非临床研究技术平台发展建设的力度，目前已有40余家药物非临床安全性评价研究机构通过了GLP认证，认证工作已经常态化，在新药研究中药物非临床安全性评价试验实施GLP管理的条件已经具备。
基于药物安全风险控制的考虑，为保障药物非临床安全性试验数据的真实性、完整性、可靠性以及可溯源性，提高药物研究质量和非临床安全性评价水平，在我国非临床研究应严格执行GLP 要求。
随着对药物安全性认知的不断深入，灵敏度更高、针对性（靶向性）更强的评价手段显得越来越重要，比如清醒动物安全药理学遥测技术、细胞水平QT间期研究技术，对于心血管系统活性的药物尤为重要。
创新药非临床安全有效性评价的一般考虑彭健20240317沈阳
创新药非临床安全有效性评价的一般考虑彭健20240317沈阳创新药是指具有新的活性成分或以新的剂型制备的药物，它们在开发过程中需要进行非临床安全有效性评价。
这些评价是为了确保新药的安全性和有效性，以便进一步进行临床试验和最终获得上市批准。
非临床安全有效性评价主要包括药理学、毒理学和药代动力学研究。
这些评价的目的是确定药物的药效、毒性和代谢动力学特征，以了解药物在体内的表现和潜在的不良反应，从而为临床试验和最终的上市申请提供重要的信息。
在进行非临床安全有效性评价时，一般需要考虑以下几个方面：1.物理化学特性：评价新药的物理化学性质，包括药物的溶解度、稳定性、溶解度pH依赖性等，这些特性对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄有重要影响。
2.药代动力学：药代动力学研究是评价药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄特性的关键环节。
这些研究可通过药物体内外排泄、血浆药物浓度和药物代谢产物的测定来进行。
3.药效学：药效学研究是评价药物的治疗效果和机制的重要手段。
这些研究可以通过体内动物实验、离体器官实验和体外细胞实验来进行，以了解药物对目标疾病的作用和影响。
4.毒性学：毒性学研究是评价药物的毒性和安全性的重要手段。
这些研究包括急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等，以评估药物在体内的潜在毒性和不良反应。
5.安全评价：在进行非临床安全有效性评价时，需要对药物的安全性进行全面评估。
这包括评价药物可能的副作用、药物与其他药物或食物的相互作用等。
综上所述，创新药非临床安全有效性评价是药物研发过程中的重要环节，通过对药物的物理化学特性、药代动力学、药效学和毒性学等方面进行评价，可以为临床试验和最终的上市批准提供科学依据，从而确保新药的安全性和有效性。
药物非临床安全性评价
药物非临床安全性评价药物的非临床安全性评价是指在药物研发的早期阶段，通过实验室、动物模型和体外试验等手段，对药物的毒理学、药理学、药代动力学等方面进行评估，以评估药物的潜在毒副作用和安全性。
非临床安全性评价主要包括以下几个方面的内容：1.毒性研究：毒性研究是药物非临床安全性评价的核心内容之一、通过短期和长期毒性研究，评估药物对动物体内器官、组织和生理功能的潜在毒副作用。
短期毒性研究主要包括急性毒性研究和亚慢性毒性研究，长期毒性研究则针对药物长期应用可能引发的慢性毒性效应进行评估。
2.药代动力学研究：药代动力学研究旨在确定药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学过程，从而评估药物在体内的药代动力学特征和可能的药物相互作用。
药代动力学研究对于确定药物剂量、给药途径和给药频次等方面具有重要意义。
3.药物相互作用研究：药物相互作用研究用于评估药物与其他药物、食物、饮料等物质之间的相互作用。
通过体外和体内试验，评估药物的相互作用对药物疗效和安全性的影响，以指导合理用药和避免药物相互作用带来的潜在风险。
4.基因毒性研究：基因毒性研究目的是评估药物对基因组的潜在致突变作用和基因毒性效应，以评估药物的遗传毒性风险。
基因毒性研究主要包括细菌突变试验、小鼠骨髓细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验等。
5.安全药理学研究：通过对药物的作用靶点、药效学特征和药理学安全性进行研究，评估药物对生理功能的影响和可能引发的不良反应。
安全药理学研究有助于确定药物的靶向性和选择性，避免对非靶向组织和靶向器官的潜在毒副作用。
总之，药物的非临床安全性评价是药物研发的重要环节之一、通过毒性研究、药代动力学研究、药物相互作用研究、基因毒性研究和安全药理学研究等手段，可以全面评估药物的潜在毒副作用和安全性，为药物的临床应用提供科学依据。
药物非临床评价指导原则list
药物非临床评价指导原则list药物非临床评价指导原则list是药物开发过程中的重要参考指南，涵盖了药物的质量、安全性、有效性等多个方面。
本文将按照该指南的内容一步一步回答，以帮助读者了解药物非临床评价的指导原则。
首先，我们来解释一下什么是药物非临床评价。
药物非临床评价是指在药物开发过程中，在进行临床阶段之前，通过实验室和动物模型对药物进行一系列的生物学、药理学和毒理学等评价，以确定药物的质量和安全性。
药物非临床评价是一个必要的环节，可以为临床试验阶段的安全性和有效性提供重要参考。
药物非临床评价指导原则list根据国家相关法律法规和国际药典的要求，包括了以下几个主题：质量控制、药理学评价、药代动力学评价、毒理学评价等。
首先，质量控制是药物非临床评价的基础。
质量控制包括了药物制备、制剂特性、纯度、稳定性等方面的评价。
这些评价可以通过物质特性分析、制剂配方研究、生物等效性测试等方法来完成。
通过质量控制的评价，可以确保药物的质量稳定一致，为后续的药理学和毒理学评价提供可靠的基础。
其次，药理学评价是对药物的药效学特性进行研究和评估。
药理学评价包括了药物的作用机制、药物受体相互作用、药物对生物体的效应等方面的研究。
药理学评价采用体外和体内实验方法，如细胞培养、动物实验等，可以评估药物的药理活性、选择性、组织分布等特征。
通过药理学评价，可以了解药物的活性、靶向性和作用机制，为药物在临床阶段的疗效和安全性提供参考。
药代动力学评价是对药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程进行研究和评估。
药代动力学评价包括了药物的药物代谢、体内药物浓度时间曲线、代谢产物和排泄途径等方面的研究。
药代动力学评价的方法包括了体外微粒级离子流动法、体外红细胞扩散法、体外肝组织均衡法等。
通过药代动力学评价，可以了解药物在体内的代谢和排泄过程，为药物剂量设计和用药方案提供参考。
最后，毒理学评价是对药物在生物体内的毒副作用进行研究和评估。
毒理学评价包括了急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、致畸性、致突变性等多个方面的研究。
药物毒理学和药物安全性评价
药物安全性评价的指标：包 括药物的有效性、安全性、
耐受性等
药物安全性评价的流程：包 括药物筛选、临床试验设计、
数据分析等
药物安全性评价 的流程包括：药 物筛选、药理毒 理研究、临床试 验、上市后监测
等环节。
药物安全性评价 的标准包括：药 物的有效性、安 全性、质量可控
06 叉：研究药物的化学结构和
毒性之间的关系
药物毒理学和药物安全性评价 可以促进药物研发和创新，提 高药物质量和安全性。
药物毒理学和药物安全性评 价是保障公众健康的重要手 段，可以减少药物不良反应 的发生率。
药物毒理学和药物安全性评价 可以加强药品监管，保障公众
用药安全。
药物毒理学和药物安全性评价 可以促进国际合作和交流，提
定义：评估药 物安全性，确 保药物在临床 使用中的安全 性和有效性
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目的：保护患 者免受不良反 应和毒性的影 响，提高药物 治疗的安全性 和疗效
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评价内容：包 括药物的毒性、 副作用、试验、流行病 学调查等方法 进行评价
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药物安全性评价的方法：包 括动物实验、临床试验、上 市后监测等
高全球药物安全性水平。
汇报人：XX
药物毒理学还可以帮助我们预测药物的长期毒性和致癌性。 药物毒理学在药物安全性评价中起着至关重要的作用，它可以帮助我们确保药物的安全性和有 效性。
药物的毒性：包括急性毒性、慢性毒性、 生殖毒性等
药物的代谢：包括药物的吸收、分布、 代谢和排泄过程
药物的相互作用：包括药物与药物、药 物与食物、药物与环境因素等的相互作 用
步。
药物毒理学和药物安全性 评价的相互影响和促进， 有助于提高药物质量和安
CDE专家解答之二-化学药物研究与评价药理毒理问题
CDE专家解答之二-化学药物研究与评价药理毒理问题二、化学药物研究与评价药理毒理问题（2005年-2007年）1、普通注射液改成注射用脂质体、脂肪乳等制剂时进行药理毒理研究方面的考虑？答：普通制剂改成脂质体或脂肪乳后，脂溶性或粒径等方面的变化可能导致药物的药代动力学行为和组织分布的变化，进而影响药物的有效性和安全性。
此时，应考虑进行改变前后的药效学比较试验，以及药代动力学和组织分布的组织试验。
如果药物的药代动力学行为和组织分布确实发生明显的改变，应考虑进行制剂的一般药理、急性毒性和长期毒性试验，必要时应进行生殖毒性试验。
2、国外已上市制剂引用的外文文献需翻译其摘要或主要内容吗？（国外已上市制剂引用的外文文献除提供原文外，文献是否应全部译成中文，或仅提供摘要译文；是否需对文献进行综述？）答：需要。
（当引用外文文献时，至少应将摘要译成中文。
）3、国外已上市制剂，无法查到其长毒文献资料，但有大量的临床应用的文献，能否用临床资料代替长期毒性研究资料？答：一般情况下，在能够确定产品与国外已上市制剂在药学方面基本一致的条件下，如果临床试验资料在研究目的、病例入选标准、病例数、用药剂量、频率和周期等方面能够达到要求，多中心临床试验资料或多篇临床试验资料的汇总可以代替长期毒性试验文献。
但应注意临床应用文献和临床试验文献是有区别的，描述性和观察性的临床应用文献对于药品注册价值很有限。
4、滴眼剂的非临床研究内容中三致毒理研究是否可以免做，药代动力学研究如何开展？答：考虑到三致毒性需通过全身吸收后产生，是否可免除三致试验要结合是否存在该药三致毒性担忧和是否已有相关信息两个角度来考虑，前者是指结合本品活性成分的化学本质和给药途径的特点角度考虑，是否有必要提供该方面信息（如体内已有天然物质，吸收量很少），后者是指在有必要提供的前提下检索是否已有该药（活性成分）口服和/或注射系统给药的相关毒理文献信息，如果能检索到符合要求的相关文献，应该是可以免做该研究的。
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药物非临床药理毒理研究与评价张晓颖2013/11/01内容概要•药物非临床药理毒理研究主要内容•非临床指导原则体系的历史和现状•对修订后的非临床药理毒理指导原则的分析–药物非临床药代动力学研究技术指导原则–药物毒代动力学研究技术指导原则–药物单次给药毒性研究技术指导原则–药物重复给药毒性研究技术指导原则–QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则•毒理学研究中应考虑的关键问题•个人感悟药物非临床药理毒理研究主要内容•有效性：药效学研究–体内和体外–多种模型–没有具体的指导原则（除了细胞毒类抗肿瘤药物）•毒性：毒理学研究–药物一般药理学研究技术指导原则–药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则–药物毒代动力学研究技术指导原则–药物单次给药毒性研究技术指导原则–药物重复给药毒性研究技术指导原则–QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则•PK行为：药代动力学研究–药物非临床药代动力学研究技术指导原则非临床指导原则体系的历史•1993版：卫生部药政局–新药药理毒理学研究指导原则（西药、中药）–系统总结，探索经验•1999版：ICH指导委员会–药品注册的国际技术要求–系统介绍，制定全新指导原则•2005版：国家食品药品监督管理局–转化国外现有指导原则–丰富指导原则体系非临床指导原则体系的现状（2013版）•关键点：–中化药合并–毒代动力学常规要求–动物数增加–阶段性符合国际现状–方法学问题–受试物方面分别表述–GLP相关要求•现有指导原则的修订/合并：–一般药理学研究合并修订–急性毒性研究合并修订–长期毒性研究合并修订–刺激性研究合并修订–药代动力学研究修订•新指导原则的制定：–供试品分析–毒代动力学–QT间期研究对修订后的非临床药理毒理指导原则的分析•药物非临床药代动力学研究技术指导原则•药物毒代动力学研究技术指导原则•药物单次给药毒性研究技术指导原则•药物重复给药毒性研究技术指导原则•QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则药物非临床药代动力学研究技术指导原则1.关于中药、天然药物2.生物样品分析方法–稀释可靠度–残留–组织分布样品–需提供的色谱图3.物质平衡4.药物代谢酶及转运体研究5.放射性同位素标记技术6.关于采样点7.关于胆汁排泄8.术语变更1. 关于中药、天然药物•修订前：供药物研究开发机构进行化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考•修订后：供药物研究开发机构进行中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学的参考1. 关于中药、天然药物•研究对象：活性成分、活性代谢产物–活性成分单一的：方法和技术要求和化学药物基本一致–非单一活性成分但物质基础基本清楚的：其中药效或毒性反应较强、含量较高的成分，一般需进行药代动力学探索性研究–活性成分复杂且物质基础不太清楚的：应在其中部分已知成分文献研究的基础上，重点考虑是否进行有明确毒性成分的非临床药代动力学研究（如某类结构相似的成分中某一个成分的药代动力学属性可以代表该类成分的药代动力学特征）2. 生物样品分析方法：a. 稀释可靠性（增加）•目的：样品稀释不应影响准确度和精密度•方法：通过向基质中加入分析物至高于标准曲线上线浓度，并用空白基质稀释该样品（每个稀释因子至少5个测定值），来证明稀释的可靠性•要求：准确度和精密度应在±15%之内；稀释的可靠性应该覆盖试验样品所用的稀释倍数a. 稀释可靠性（增加）•Case study本实验考察超出定量上限的大鼠血浆样品，经空白血浆稀释后的准确度。
取XXX的稀释质控样品，用大鼠空白血浆稀释10倍后，进行6样本分析，根据当日标准缺陷计算每一个样本测得浓度。
测得的XXX精密度和准确度分别为6.9%和3.3%，该结果表明XXX大鼠血浆样品经空白血浆稀释10倍后，测定不影响结果的准确性。
b. 残留（增加）•目的：残留最小化•方法：在方法验证期间，测定标准曲线定量上线浓度后测定空白样品；在样品分析期间，测定高浓度样品和分析下一个样品之前测定空白样品•要求：通常残留应不大于定量下限的20%c.组织分布样品（变更的要求）•修订前：每个分析批应建立标准曲线（组织分布试验时，可视具体情况而定）•修订后：–只需验证特异性、日内精密度和准确度等–通常选择一、两种代表组织进行验证–同一天内进行不同组织样品测试时，用代表性组织作为基质建立标准曲线，但质控样品应采用目标空白组织制备–根据当日标准曲线计算质控样品的浓度，若相对偏差在±15%之内，则可共用一条标准曲线，否则采用和待测组织样品的空白组织建立标准曲线c.组织分布样品（变更的要求）•Case Studyd. 需提供的色谱图（变更的要求）•修订前：提供20%受试物样品测试的色谱图或其他原始数据的复印件•修订后：在现场考核中，应能提供全部受试物样品测试的色谱图或其他原始数据3. 物质平衡•修订前：–创新性的药物，应阐明其在体内的生物转化、消除过程及物质平衡情况。
–对于前体药物或有活性代谢产物的药物，建立方法时应考虑能同时测定原形药和代谢物，以考察物料平衡。
–记录药物自粪、胆汁排出的速度及总排出量，提供物质平衡的数据。
•修订后：–研究方法：放射性同位素标记技术4. 药物代谢酶及转运体研究•修改前：对药物代谢酶活性的影响•修改后：药物代谢酶及转运体研究–药物吸收和主要消除途径的确定–代谢酶和转运体对药物处置相对贡献的描述–基于代谢酶或转运体的药物-药物相互作用的评估4. 药物代谢酶及转运体研究•体外试验体系：–人源化材料：人肝微粒体、肝S9、原代肝细胞等；P450酶、葡萄糖醛酸结合酶、硫酸转移酶等–具有重要临床意义的外排和摄入转运体：P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3和OCT2等5. 放射性同位素标记技术•修订前：仅在组织分布研究中简单提及•修订后：正文中多处提及；附录2 应用放射性同位素标记技术进行药物非临床药代动力学研究5. 放射性同位素标记技术•Case study：采用放射性同位素标记技术获得的不同种属肝细胞体外代谢产物谱6. 关于采样点•修改前：一般在吸收相至少需要2-3个采样点，在Cmax附近至少需要3个采样点，消除相需要4-6个采样点。
•修改后：–在Cmax附近需要3个时间点，尽可能保证Cmax的真实性–应注意采血途径和整个试验周期的采血总量不影响动物的正常生理功能和血液动力学，一般不超过动物总血量的15%-20%。
在采血方式上，同时也要兼顾动物福利。
7. 关于胆汁排泄•修订前：一般用大鼠在乙醚麻醉下作胆管插管引流，待动物清醒后给药，并以合适的时间间隔分段收集胆汁，进行药物测定。
•修订后：一般在动物麻醉下作胆管插管引流，待动物清醒且手术完全恢复后给药，并以合适的时间间隔分段收集胆汁，进行药物和主要代谢产物测定。
8. 术语变更•方法学确证-方法学验证•生物介质-生物基质•物料平衡-物质平衡药物毒代动力学研究技术指导原则1. TK研究的目的2. TK研究的内容和方法3. TK研究的应用实例4. TK研究的挑战与存在问题1. TK研究的目的•获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，用于解释毒性反应–用AUC推断安全范围：NOAEL（AUC)/Efficacy（AUC）•预测受试物在人体暴露时的潜在风险，用于毒性监控–毒性的定量和定性推导（如安全范围预测、毒性靶器官的确定、为临床I期剂量选择提供依据、其他毒性特点的阐述等）2. TK研究的内容和方法•TK试验基本原则–需执行《药物非临床研究质量管理规范》–通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验•暴露量评估–分析物：原形药，代谢物？–生物基质：血样，尿样，靶器官？•给药方案–应完全参照毒性试验研究方案•研究报告–比较分析受试物的药效、毒性、药代和临床拟定用药的暴露量，采用暴露量来评估受试物的安全范围3. TK研究应用实例a. 化合物的毒性反应与暴露量呈比例关系3. TK研究应用实例b. TK显示有蓄积性和性别差异3. TK研究应用实例c. TK显示化和物因半衰期长而产生蓄积性3. TK研究应用实例d. TK显示药物体内被灭活，暴露量降低，解释为何无毒性反应3. TK研究应用实例e. TK显示不同给药方案的毒性反应不同3. TK研究应用实例f. TK显示应关注代谢产物毒性和相关动物种属3. TK研究应用实例g. TK推算安全范围更科学4. TK研究的挑战与存在问题•PK与TK•靶组织毒性的TK研究•如何用于人体风险预测，如曲线特征则•LD50值要求的弱化，不应以死亡作为预期终点指标•对重复给药毒性试验的剂量设计和某些药物I期临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值•能提供一些与人类药物过量所致急性中毒相关的信息则1.动物数目2.给药期限3.阶段试验1. 动物数目•每个剂量组的动物数–修改前：一般大鼠雌雄各10-30只；犬或猴雌雄各3-6只–修改后：啮齿类一般不少于15只/性别（主试验组10只，恢复组5只）；非啮齿类一般不少于5只/性别（主试验组3只，恢复组2只）3. 阶段试验研究与筛选阶段：：在早期的发现阶段，仅进行短期毒理试验和非临床•研究与筛选阶段药效学研究以便从大量的候选化合物中筛选出最佳的化合物•临床研究I期：支持人体初次给药的毒理研究是非临床安全性研究中关键的阶段。
主要提供与拟用临床给药周期相对应的单次、多次重复给药安全性评价信息和安全药理药理评价结果•临床研究II和III期：进一步的重复给药毒理研究资料是为了支持更长给药周期临床试验。
根据入选病人，提供相应的遗传毒性和生殖毒性评价结果申请上市前：：完成并提供所需的所有非临床安全性研究资料，致癌性•申请上市前试验通常是在申请上市时提供上市后：：为支持用于特殊人群，改变给药体系或增加新适应症等，可•上市后能需要进行附加的非临床毒理研究（桥接性研究）QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则1.起草背景2.研究内容3.风险评估1. 起草背景2. 研究内容•体外hERG试验•体内心血管安全性药理学试验：测定清醒或麻醉动物的心电图参数•在离体心脏标本或动物进行致心律失常作用测定3. 风险评估•体外hERG试验的局限性：–不是所有QT间期延长均影响hERG–不是所有致心律失常的风险均属hERG例子通道阻滞•心血管安全性药理试验的局限性：–心血管功能评价：主要关注QT变化，其他离子通道，心肌收缩力？–试验高剂量相对较低–通常单剂量–无生物标记物数据毒理学研究中应考虑的关键问题1.受试物2.动物种属3.给药期限4.综合评价1. 切实了解供试品特征•与临床试验受试物和上市药品符合同一质量标准•如果受试物为复方制剂，建议进行各成分单独给药的试验和按复方制剂比例联合给药的试验•如果受试物在储存条件下易发生降解，建议以含降解产物最高的受试物进行试验•杂质应考虑中试工艺的标准•注意原料的稳定性•注意供试品配制后稳定性、均一性切实了解供试品特征：Case studies2. 动物选择依据充分•动物与人的代谢差异：肝脏及其他部位代谢均需要考虑•体内暴露水平（生物利用度）•靶器官的敏感性•已有大量历史对照数据动物选择依据充分：Case studies3. 剂量设计•长期毒性研究一般至少设高、中、低三个剂量给药组和一个赋形剂对照组，必要时还需设立正常对照组或阳性对照组•高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应•低剂量原则上应高于同种动物药效学试验的有效剂量或预期临床治疗剂量的等效剂量，并不使动物出现毒性反应•中剂量应在高剂量和低剂量之间设立剂量设计：Case study•舒尼替尼（Sunitinib）药效、毒理和临床剂量。