染色质与基因表达调控

第十一讲染色质与基因表达调控(第三部份)

2009-10-25 21:18

Lecture 11 Chromatin and Regulation of Gene Expression (Part III)

4. 染色质组蛋白的乙酰化和去乙酰化（Acetylation and Deacetylation of Chromatin Histone）

细胞内的染色质在乙酰化酶（HAT）的催化下，由乙酰CoA提供乙酰基，而被乙酰化修饰。去乙酰化酶（HDAC）催化其脱乙酰化。核小体组蛋白八聚体中，存在32个潜在的乙酰化位点，主要分布在H3和H4，其次为H2A和H2B。

4.1 组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶的种类（Types of HAT and HDAC）

4.1.1 组蛋白乙酰化酶的种类（Type of HAT）

HAT可分布在细胞核（A型）或胞浆（B型）。A型HAT复合物包括GNAT、MYST、p300/CBP、Basal TF、Nuclear Receptor Co-factors五大家族。因此，有些HAT同时也是转录因子或转录共激活因子（图74~76）。

图74 组蛋白乙酰化酶的分子结构

Fig 74 Molecular Structure of Histone Acetyltransferase

图75 GNAT和MYST家族的组蛋白乙酰化酶结构域

Fig 75 HAT Domains of GNAT and MYST Family

表3 组蛋白乙酰化酶超家族

Table 3 HAT Superfamily

4.1.2 组蛋白去乙酰化酶的种类（Type of HDAC）

HDAC可分为三大亚家族：Class I —— HDAC1，2，3，8；Class II —— HDAC4 ~7，9~11；Class III —— SIR T1~7。

表4 组蛋白去乙酰化酶的种类

Table 4 Classes of Histone Deacetylases（HDACs）

4.2 组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶的作用（Effects of HAT and HDAC）

在HAT的催化下，乙酰基被添加到组蛋白H3-K9、H3-K14及H4-K8的ε-氨基上。组蛋白被乙酰化修饰后，其核小体八聚体颗粒与DNA的亲和力降低，核小体解聚加速，DNA链松散，转录因子和RNA聚合酶更容易与之结合，促使基因转录。

反之，组蛋白被HDAC去乙酰化后，则导致核小体聚集，异染色质形成和基因沉默（图76）。

图76 染色质的结构控制DNA的可接近性

Fig 76 Chromatin Structure Governs DNA Accessibility

与组蛋白乙酰化修饰相关的乙酰化酶都属于CREB结合蛋白的同源蛋白，具有与多种基因表达调节蛋白或转录因子、RNA聚合酶Ⅱ、核受体等的特异结合位点，不仅具有乙酰基转移酶活性，也是一种转录共激活因子。组蛋白的乙酰化修饰状态可通过DNA的复制而从亲代传递给子代（图77）。

图77 组蛋白乙酰化修饰状态的遗传

Fig 77 The State of Histone Acetylation Is Inherited 现将上述三种修饰作用对染色质结构与功能的影响总结于图78。

图78 三种修饰作用对染色质的影响

Fig 78 Three Types of Modification Affect Chromatin

染色质中的DNA、RNA、组蛋白和非组蛋白均涉及磷酸化-去磷酸化的修饰，许多传递信号的转录因子也需进行磷酸化修饰，因此磷酸化-去磷酸化是真核细胞中最为广泛而重要的基因表达调控方式。典型的例子是细胞周期的调控和生长因子信号传递途径。

5.1 组蛋白的磷酸化和去磷酸化（Phosphorylation and Dephosphorylation of Histone）

组蛋白的磷酸化修饰与细胞周期调控密切相关，如组蛋白H1在有丝分裂开始时，为高磷酸化状态，而分裂末期则去磷酸化；组蛋白H3在细胞分裂间期为S-10位磷酸化，而在有丝分裂期则为S-10和S-28位磷酸化（图79）。

图79 组蛋白H3的磷酸化调节

Fig 79 Phosphorylating Regulation of Histone H3

组蛋白的各种修饰作用之间存在相互影响，如H3-S10磷酸化修饰可抑制H3-K9甲基化，促进H3-K14乙酰化（图80）。

图80 组蛋白修饰作用的相互依赖性

Fig 80 Interdependence of Histone Modifications

组蛋白H3尾端修饰状态决定染色质由转录失活状态向转录激活状态的转变（图81）。

图81 组蛋白H3尾端修饰状态的改变

Fig 81 The Histone H3 Tail Exists in Alternative States

5.2 转录因子的磷酸化和去磷酸化（Phosphorylation and Dephosphorylation of Transcription Factors）

许多介导细胞信号转导的转录因子、转录激活/阻遏因子、转录共激活/共阻遏因子，通过多位点的磷酸化修饰，以调节其活性。典型的有CREB、p53、HSF1、AP-1、STAT等等。

转录因子磷酸化/去磷酸化修饰主要影响：①转录因子的稳定性；②转录因子的核定位；③蛋白质-蛋白质相互作用；④转录因子与DNA的结合活性；⑤转录因子的降解标记。

6. 染色质的泛素化和去泛素化（Ubiquitination and Deubiquitination of Chromatin）

泛素（ubiquitin）是一种小分子酸性蛋白质，富含Glu和Asp，普遍存在于真核细胞中（图82）。