盐敏感性高血压药物治疗选择

盐敏感性高血压药物治疗选择

作者：牟建军[1]

单位：西安交通大学第一附属医院[1]

文章号：W109800

2015-10-15 1:14:16

“咸者，脉弦也”，我们的祖先很早就认识到盐的过多摄入与疾病间的关系。近代研究进一步证明，盐摄入过多与高血压及心血管疾患危险直接相关，而且减少盐的摄入能够降低血压，也能相应降低人群心血管病的发生和死亡率。与此同时，人群中不同个体间盐与血压的关系还存在盐敏感性（Saltsensitivity）问题。

一、盐、盐敏感性与高血压

在人类进化过程中，促使机体保存电解质的自然选择性压力一直持续性地存在着，其重叠效应是强化保留从食物获得的钠。随着盐作为食品的保存手段和现代快餐食品的广泛应用，人类盐的摄入成倍增加。盐的摄入过多促进和维持高血压的发生及发展。近百年来，流行病学、动物实验及临床研究证明了钠盐是原发性高血压重要的易患因素，且盐与血压存在剂量-效应关系。我国人群食盐摄入量普遍偏高，北方地区平均约为12-16克/天，南方地区约8-12克/天，且青少年与儿童盐摄入量也显著超标。与此同时，膳食中钾摄入量或钾：钠比值明显偏低。可以说，钠盐摄入过多和/或钾摄入偏低，钾：钠比值偏低一直是我国人群传统的高血压发病危险因素。随机对照试验证明，减少饮食钠的摄入有降低高血压患者和血压正常个体血压的临床效果，甚而减少心、脑血管病的患病率和死亡率。因此，2006年W HO“法国巴黎论坛和技术报告”建议把盐(氯化钠)的每日摄入量少于5g（或2g钠）作为人群营养摄入的目标。

人类电解质保留机制对自然选择的相对有效性不匀称，造成人们对盐负荷的血压反应呈离散性分布，有着显著的群体性差异；同样，在一个人群内个体间的血压对限盐亦呈现不同的反应。这种有效潴钠机制的不均匀分布可以解释对血压盐敏感性的显著群体差异性。一个个体的血压对于盐摄入的反应是由基因因素、年龄、体重指数、伴随疾病等因素决定。血压的盐敏感性是指相对高盐摄入所呈现的一种血压升高反应，与此相关联的高血压称为盐敏感性高血压。盐敏感性通常涉及人口、民族和社会因素、肾脏功能、激素和饮食习惯，盐敏感者在血压正常人群中的捡出率从15％到42％不等，高血压人群为28％到74％。在我国北方地区调查结果显示，原发性高血压患者盐敏感者占58％，高血压家族史阳性青少年中约4 0％为盐敏感者。我们对陕西“儿童高血压队列”中盐敏感儿童的18年随访结果显示，盐敏感组18年后收缩压、舒张压水平及高血压患病率均显著大于盐不敏感组，提示盐敏感性是我国人群高血压发病的易患因素之一。

调查显示，盐敏感者的远期生存率及无心血管病事件发生率，不论血压正常或高血压患

者皆显著低于盐不敏感者。提示盐敏感性是心血管事件的一个独立危险因子。盐敏感性已被美国高血压学会（ASH）2005年高血压新定义确立为高血压早期损害标志。

二、盐敏感性高血压临床特点

根据临床观察和研究，盐敏感者表现有一系列涉及血压调节的神经、内分泌及生化代谢异常,主要表现为钠的代谢异常、肾脏潴钠倾向、交感神经系统调节缺陷、胰岛素抗性增加和血管内皮功能失调等机制导致高血压发生发展。有人认为获得性肾微血管和肾小管间质损伤是产生盐敏感性高血压的最为可能的机制。

盐敏感性高血压除具有高血压的一般临床表现外，还有以下临床特点：

1.血压对盐的反应性更强血压盐敏感者对于高盐摄入或急、慢性盐负荷呈现明显的升压反应，而给予低盐饮食、限制盐的摄入量或利尿缩容或则可使血压显著降低。

2.血压变异性大短时血压变异性分析显示，无论收缩压还是舒张压，盐敏感者血压变异性均大于盐不敏感者。盐敏感性高血压患者的血压倾向于非杓型变化特征。24小时动态血压监测显示，盐敏感者血压的昼夜差值缩小、夜间谷变浅；心律变异性夜间高频成分降低、低/高频成分比值增大。进一步分析显示，盐敏感者的这种血压变异与心脏质量指数及尿微量白蛋白增加相关，尤其在盐负荷后进一步加重。与此同时，研究发现限盐干预或使用利尿剂则可以减弱高盐所致的血压变异。

3.血压对应激反应性增强盐敏感者于精神激发试验和冷加压试验后血压的增幅值明显

高于盐不敏感者,且持续时间较长。

4.靶器官损害出现早目前认为，高盐摄入可独立于血压，直接造成血管和心肌重塑，导致心、脑、肾血管损伤。高盐饮食、盐敏感性是造成我国人群脑卒中发病率高的重要因素。研究发现盐敏感者无论高血压或是血压正常者，尿微白蛋白排泄量、左心室重量均相对增加。有人甚而把尿微蛋白量增加作为原发性高血压患者盐敏感性和肾脏血流动力学异常的一项预测指标。

5.血管内皮功能受损我们采用超声检测血流介导的肱动脉扩张性（FMD）反映内皮依耐性血管舒张功能。结果显示盐敏感者的肱动脉扩张性和血流变化率均显著低于盐不敏感者，存在血管内皮功能障碍。研究还发现，盐敏感者脉搏波传导速度（PWV）增快。

6.胰岛素抵抗表现研究发现，盐敏感者有胰岛素抵抗表现，特别在盐负荷情况下盐敏感者的血浆胰岛素水平平均较盐不敏感者明显升高，胰岛素敏感性指数降低。代谢综合征患者盐敏感性检出率显著增高，而限盐可以改善盐敏感高血压患者的胰岛素抵抗。

三、盐敏感性高血压药物治疗选择

降压治疗的最终目标是最大限度降低心血管病发生和死亡风险，实现这一目标主要来自于血压降低本身，同时兼顾靶器官保护。我国目前高血压防治面临的最大挑战是如何提高血

压的控制率。应结合我国人群高盐、盐敏感性高血压的流行特征恰当地选择有效的降压药物。

（一）利尿剂、钙拮抗剂

基于我国人群普遍存在盐摄入量过多，高血压患者中近60％左右为盐敏感者，且这类高血压多数血浆肾素偏低。因此，我国高血压人群的降压治疗，尤其在无明显并发症的患者中应以利尿剂或钙拮抗剂为最佳选择。

1、钙拮抗剂研究证明，盐敏感性高血压患者存在细胞内钠、钙及镁的代谢异常，应用钙拮抗剂有助于对抗盐介导的细胞内离子改变和升压反应；另外，钙拮抗剂增加肾血流量和肾小球滤过率，降低肾血管阻力，产生排钠、利尿作用。因此，钙拮抗剂对盐敏感性高血压具有良好降压效果。老年收缩期高血压试验（Syst-China）、中国高血压最佳治疗试验（Hot -China）、降低高血压并发症研究（FEVER）、高血压综合防治研究（CHIEF）等一系列在我国高血压人群中进行的临床试验也充分证明了钙拮抗剂在降压和保护靶器官中卓越效果。我们的研究发现，盐敏感性高血压患者容易较早地发生肾损害，尿微量白蛋白排泄量增加。给以钙拮抗剂氨氯地平干预治疗，在降低血压的同时，能有效减少尿微量白蛋白，保护肾脏作用。钙拮抗剂有抗颈动脉粥样硬化作用，尤其长效钙拮抗剂平稳降压，减少血压波动，适用于脑血管病患者。因此，钙拮抗剂特别适用于有着高卒中风险的人群，例如亚洲人以及老年单纯收缩期高血压患者。

2、利尿剂利尿剂的利钠缩容机制对盐敏感性高血压具有良好效果，特别适宜于盐敏感高血压的控制。因此，利尿剂作为降压药物的选择很适合我国的国情。尽管利尿剂在高血压治疗中的地位总是受到争议，但因其降压效果好，作用稳定，价格低廉，一直是世界各国高血压指南推荐的一线用药。日本的研究显示，利尿剂有助于降低盐敏感性血压患者脑卒中风险。国际黑人高血压专家共识推荐利尿剂、钙拮抗剂用于高血压控制。值得强调的是，利尿剂的有效性和安全性与其剂量密切相关。一项入选8项随机对照临床试验（RCT）的荟萃分析显示，小剂量利尿剂能降低冠心病风险28％；另一项入选11项RCT的荟萃分析则表明，大剂量利尿剂升高冠心病风险1％。小剂量利尿剂降低高血压患者心衰和脑卒中风险的作用也得到肯定。在PROGRESS研究、PATS研究中，利尿剂显著减少高血压患者再卒中风险的结果，确立了利尿剂中国人群脑卒中二级预防中的地位。

但利尿剂长期治疗不可避免的会出现尿钾的丢失，诱发的低钾血症。由于噻嗪类利尿剂阻滞了钠在远端肾小管的重吸收，使含更多钠的小管液到更远一些的肾小管进行钾和钠的交换。剂量愈大，尿钾的丢失也愈多。利尿剂诱发的低血钾可能与某些大规模临床试验猝死率比较高有一定关系。值得关注的是与西方国家不同，我国人群日常钾的摄入量较低，仅为西方国家人群的1/2至1/3，利尿剂更易导致低钾血症，造成不良后果。因此，长期单独使用利尿剂对中国人群可能并不合适。如何解决这一问题？最可行的策略是利尿剂与RAAS抑制剂（ACEI/ARB）联合。

（二）RAAS阻断剂

高盐、盐敏感性高血压患者多数血浆肾素偏低，单一使用RAAS阻断剂在这类高血压病人疗效有限。但高盐摄入可增加组织中RAAS的激活，血管紧张素II水平升高。后者介导血管壁炎症和氧化应激，促进内皮功能障碍，加重血压升高并导致靶器管损害。在心脏它可使