关于不对称氧化反应 (2)课件
有机催化的不对称氧化反应
有机催化的不对称氧化反应Sharpless不对称环氧化反应(Sharpless Epoxidation)
Sharpless不对称环氧化反应，是一种不对称选择的化学反应，可以用来从一级或者二级烯丙醇制备2,3-环氧醇。
该反应大约在1970年代开始得到系统研究，80年代后日臻成熟。
环氧化产物的立体化学是由反应中使用的手性酒石酸酯的非对映体（通常为酒石酸二乙酯或者酒石酸二异丙酯）决定的。
氧化试剂为过氧叔丁醇。
反应中使用一个催化剂可以形成产物的对映体选择性，该催化剂通过四异丙氧基钛和酒石酸二乙酯反应获得。
反应在存在3Å分子筛(3Å MS)的条件下只需5-10 mol%的催化剂量。
Sharpless不对称环氧化反应的成功取决于五大主要原因：
首先，环氧化合物能够简单的转化为二醇、氨基
醇或者醚，所以在天然产物的全合成当中形成手性的环氧化合物是非常重要的步骤。
第二，该反应能够和许多一级或者二级烯丙醇反应。
第三，夏普莱斯环氧化的产物通常具有超过90%的ee值（对映体过量）。
第四，通过夏普莱斯环氧化模型可以预测出产物的手性。
最后，夏普莱斯环氧化的反应试剂都是商业化的且非常廉价易得。
反应机理
用于环氧化的氧化剂是叔丁基氢过氧化物。
该反应由Ti(OiPr)4催化，Ti(OiPr)4通过氧原子结
合氢过氧化物，烯丙基醇基和不对称酒石酸酯配体（假设的过渡态如下所示）。
夏普莱斯不对称环氧化反应
夏普莱斯不对称环氧化反应一、简介夏普莱斯不对称环氧化反应（Sharpless Asymmetric Epoxidation，SAE）是一种通过手性催化剂促进的不对称环氧化反应。
该反应由美国化学家K. Barry Sharpless于1980年代初发明，被认为是合成手性分子的重要方法之一。
该反应可以用于合成具有生物活性的天然产物和药物分子。
二、反应机理夏普莱斯不对称环氧化反应的催化剂通常是含有钼或钨等过渡金属离子的配合物。
以钼为例，其配合物通常是Mo（O2CCH3）4或Mo （O2CCH3）6等。
这些配合物可以与氢氧化钠和季铵盐（如TBHP）一起作为反应体系中的催化剂。
在反应中，烯丙醇首先被氧化成α-羟基醛，然后与季铵盐发生亲核加成生成间隔式亚胺中间体。
接着，在催化剂的作用下，亚胺中间体发生环氧化反应生成手性环氧体。
最后，通过水解得到手性1,2-二醇产物。
三、影响因素1. 催化剂的选择：不同的过渡金属催化剂对反应的效果有所不同，Mo （O2CCH3）4和Mo（O2CCH3）6等配合物通常具有较好的催化活性。
2. 反应溶剂：反应中需要使用极性溶剂，如乙醇、二甲基甲酰胺等。
3. 温度：反应通常在0℃至-78℃的低温下进行。
4. 季铵盐用量：过多的季铵盐可能会导致副反应，而过少则会降低反应速率和产率。
四、优点与局限夏普莱斯不对称环氧化反应具有以下优点：1. 可以合成手性环氧体，是制备手性分子的有效方法之一。
2. 该反应操作简单、产率高、对环境友好。
然而，该反应也存在一些局限：1. 该反应只适用于含有α,β-不饱和键的烯丙醇类化合物。
2. 反应体系中需要使用季铵盐等高价催化剂，成本较高。
五、总结夏普莱斯不对称环氧化反应是一种通过手性催化剂促进的不对称环氧化反应，可以用于合成具有生物活性的天然产物和药物分子。
该反应具有操作简单、产率高、对环境友好等优点，但也存在一些局限。
随着化学合成技术的不断发展，夏普莱斯不对称环氧化反应在有机合成领域中仍具有广泛的应用前景。
硫醚的不对称氧化反应
3. 8 钾离子通道开放剂
Aprikalim (RP52891) 是一种钾离子通道开放剂，其亚砜中间 体17 的合成与RP73163 采用的催化体系相似，主要不同点在 于所用DET 为L 构型，前手性硫醚16 经钛催化氧化获得 90%—92% ee 的亚砜17，经重结晶ee 值提高到99% ( 式15)。
3. 5 血小板黏附抑制剂
血小板黏附抑制剂OPC-29030 ( 式12) 是1995 年由大冢公司研 究发现的药物，该药物含有手性亚砜结构，亚砜中间体12可以 通过钛催化不对称氧化硫醚11 得到。Matsugi等采用Kagan 催 化体系得到54% ee，而采用(R) -扁桃酸为配体的钛催化体系则 能够获得76% ee。亚砜12 再经过两步反应就可以得到OPC29030 ( 式12)。该方法条件温和，在室温25℃反应，不怕湿气， 且手性配体扁桃酸便宜，容易通过萃取回收使用。
2. 1 钛/ 酒石酸酯催化体系
• 1984 年，Kagan 及其合作者首次报道了不对称催化硫醚 氧化，他们采用水改性的钛催化体［Ti(O-i-Pr)4 / (R，R) 酒石酸乙酯( 缩写为DET) /H2O= 1∶ 2∶ 1］分别对芳基烷 基硫醚和烷基甲基硫醚进行了考察，以叔丁基过氧化氢( 缩 写为TBHP) 对于芳基烷基硫醚在不对称氧化中获得高达 91%ee 的对映选择性，对于烷基甲基硫醚最高只能取得 71%ee 。式1
3 钛催化不对称硫醚氧化在合成手性药物 中的应用
3. 1 质子泵抑制剂 奥美拉唑( 商品名赛洛克) 是一种新型的抗消化性溃疡药和质子 泵抑制剂，也是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂。 2000 年Astrazeneca 公司的Cotton 等报道钛催化不对称硫醚7 氧化合成埃索美拉唑的路线，采用改进的Kagan 催化系统来进 行，使用二异丙基乙基胺作添加剂、CHP 作氧化剂和30mol% 的催化剂可以稳定获得91% ee ( 式7)。
不对称氧化反应
第五章不对称氧化反应氧原子直接与不对称碳原子相连的含氧取代基广泛存在于天然产物和药物中，同时也容易被其它基团如氨基，卤原子，硫原子甚至烷基等取代，成为所合成化合物重要的官能部分。
不对称氧化反应可以直接在反应物中引入含氧取代基，使所连接的碳原子具有手性，是极其重要的一类反应，对这类反应的研究，已经取得了引人瞩目的发展，但仍然是不对称合成研究的重点。
3.1 烯丙醇烯烃的不对称环氧化3.1.1 Sharpless反应及特点烯烃的环氧化最开始使用过酸作氧化剂来完成的，因此很早就有人使用手性的过酸来进行不对称环氧化，但e.e.值一般都低于20％，普遍认为这是由于手性中心离反应中心太远了。
后来发现了过渡金属催化的环氧化反应，因此很多手性配体的金属配合物用于不对称环氧化的研究，但结果都不是特别好。
Sharpless在经过10年多的潜心研究后，终于在1980年发展了高效的金属钛－酒石酸酯不对称环氧化催化剂，这种催化剂适用于非常广泛的烯丙醇类烯烃，具有能和生物酶比美的高的催化活性和对映体选择性，容易得到，价格便宜，自从发现以来广为人们用于合成手性的烯丙醇的环氧化物。
因此，Sharpless 获得了2001年的诺贝尔化学奖。
Sharpless不对称环氧化催化剂使用钛酸异丙酯中的钛作为催化中心，天然或者人工合成的作为手性配体，叔丁基过氧化氢（TBHB）为供氧剂，以无水的二氯甲烷为溶剂，在－20o C下对烯丙醇类烯烃进行环氧化，反应一般在24小时左右完成，产率70－90％，对映体选择性大于90％。
Me COOH, Ti(O-i-Pr)22o70 - 90%OR2R1R3OH >90% eeD-(-)-tartrateL-(+)-tartrate将等摩尔的钛酸异丙酯和酒石酸二异丙酯（DIPT）混合，即释放出2当量的异丙醇，同时生成Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2配合物。
通过分子量测定，以及红外光谱和核磁共振谱分析，配合物Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2是以二聚体的形式存在的。
有机催化的不对称氧化反应
2008年第28卷有机化学V ol. 28 2008588～597第4期, 588～597 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 4*E-mail:Received November 17, 2006; revised August 10, 2007; accepted October 9, 2007.No. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应5891 α,β-不饱和醛酮有机催化不对称环氧化反应1.1 低聚肽为催化剂1980年, Julia 和Colonna [3]报道以低聚肽为催化剂, α,β-不饱和酮在氢氧化钠-过氧化氢水溶液、有机溶剂和低聚肽的三相体系中反应, 获得了具有光学活性的环氧化产物, 反应收率达96%, ee 值达96% (Eq. 1).然而, 苛刻的反应条件限制了该反应的应用, 如反应时间长(有时长达3 d), 反应中需要持续加入氧化剂和碱, 催化剂使用前需要活化处理, 反应底物有限, 凝胶状的催化剂回收困难等[4].Roberts 等[5]为解决这些问题, 从催化体系入手开发出两相催化体系. 用尿素-过氧化氢为氧化剂, 聚亮氨酸(PLL)为催化剂在四氢呋喃中反应, 不仅大大缩短了反应时间, 而且糊状的PLL 通过过滤回收, 循环使用6次, 反应转化率及对映选择性没有明显改变(＞95% 转化率, 96%～98% ee 值). 该催化体系不仅对一些简单α,β-不饱和酮的不对称环氧化有较好的效果, 对一些复杂底物同样有很好的反应效果和选择性(Eq. 2), 在此条件下, 未观察到R 2酯基一侧双键的氧化.为进一步减少催化剂回收损失, Roberts[5,6]在稍后的工作中尝试将PLL 固载到载体硅胶上, 将硅胶负载的催化剂PLLSi 用于环氧化反应, 不仅减少了催化剂损失, 而且进一步提高了反应速率(＜50 min); 另外, 催化剂用量即使降低至2.5 mol%, 反应依然保持较高的对映选择性(93% ee 值). 硅胶负载的聚丙氨酸(PLASi)催化活性不如PLLSi, 产物收率及ee 均有所降低(60%收率, 80% ee 值), 而硅胶负载的聚缬氨酸(PLVSi)和聚苯丙氨酸(PLPSi)的催化活性较差(30% ee 值). 聚氨基酸碳链的微小差异引起催化活性的巨大差异, 其原因至今仍不清楚. 硅胶负载的聚氨基酸催化剂在低活性底物的不对称环氧化过程中表现优秀. PLLSi 以及硅胶负载的聚非天然氨基酸——聚戊基氨基乙酸(PLNSi)是已知小范围低活性α,β-不饱和酮不对称环氧化反应最好的催化剂, 如催化不对称环氧化低活性化合物6～9生成相应的环氧化物10～13 (≥90%转化率, ≥95% ee 值).在研究两相催化体系的同时, 研究人员对三相催化体系的优化探索也在不断进行, 2004年研究有了突破性进展. Militzer, Geller 等[7]通过向三相体系中加入相转移催化剂——溴代四丁基铵(TBAB), 大大加快了Julia- Colonna 环氧化反应速率, 在室温下反应1.5 h, 转化率可达99%, ee 值达94%; 氧化剂和碱的用量也显著降低至底物用量的1.3倍, 而在此前反应所需氧化剂用量为底物用量的30倍. Geller 等[8]在制备催化剂PLL 时还意外地发现, 在相对高温下(甲苯中回流)制得的PLL 催化活性比市售品的催化活性显著提高, PLL 用量可降低至2～5 wt%, 即使降低至0.1 wt%仍能保持较好的催化效果(61%转化率, 80% ee 值)[9]. Gerlach [7b]利用此方法已将反应放大到100 g 级.其它有关低聚肽催化的α,β-不饱和醛酮的不对称环氧化反应的相关技术及研究报道可参考相关文献[10].由于肽本身在反应条件下可能会像酶一样发生各样的构象变化, 因此低聚肽催化的α,β-不饱和醛酮的不对称环氧化反应的确切机理仍不十分清楚[11], 不过大量的研究结果为反应机理的探讨提供了线索及支持.一般认为, 低聚肽的不对称催化活性来源于肽的二级结构及其氨基酸取代基之间相互作用. 无论是直接用低聚肽为催化剂还是用固载到载体上的低聚肽为催化剂, 反应结果提示: (1)低聚肽的N 末端区域是催化活性中心; (2)低聚肽的α-螺旋构象对催化活性有重要作用. 低聚肽的N 末端区域及α-螺旋构象通过氢键与底物相互作用, 形成具有手性环境的反应的过渡态, 从而完成手性催化氧化. Berkessel [12]研究了单体数为1～20的PLL 在三相催化体系中的催化效果, 结果表明5个L -Leu 单体聚合的低聚肽便可使反应ee 值达到最大(96%～98%), 而此时低聚肽恰好能形成一个α-螺旋构象; 随着肽链增长, 反应收率有所增加, 当单体数量达到14个时, 催化活性不再有明显改变. Berkessel [12]和Roberts [13]分别建立了相似的催化模型, 通过实验和计算的方法试图阐明作为催化活性中心的N 末端区域如何与底物相互作用, 但这两个模型对低聚肽中到底哪几个氨基与底物相互作用从而产生催化效果仍存在较大590有 机 化 学 V ol. 28, 2008分歧.当然, 高对映选择性的低聚肽催化剂的催化作用可能不仅局限于α-螺旋构象的存在, β-转角结构同样会使具有反应性的侧链官能团处于肽分子丰富的手性和作用中心, 使得这些官能团能在手性环境中产生催化作用.1.2 氨基酸及其衍生物为催化剂氨基酸及其衍生物属于胺类催化剂, 已成功地应用于许多类型的不对称反应中, 其中L -脯氨酸(L -Proline)及其衍生物是应用最成功的胺类催化剂[14].2005年, Lattanzi 等[15]报道了用商品化的手性胺14为催化剂, 叔丁基过氧化氢(TBHP)为氧化剂(Eq. 3), 反应获得较满意的结果(87% 收率, 80% ee 值), 但不足的是反应时间较长(105～190 h).对反应机理的研究发现(图1), 在不同的反应步骤中, 催化剂都是以单分子形式参与反应的, 催化剂14的双官能团OH 及NH 2分别与酮羰基氧原子及烷基过氧化氢作用, 形成稳定的过渡态, 底物酮的立体电子效应及分子构象对反应的反应性和对映选择性有重要的影响. 极性、质子、配位性溶剂都会影响过渡态中间体的稳定性, 降低反应的对映选择性, 因此反应在己烷、环己烷等非极性非配位的溶剂中效果较好.图1 Lattanzi 的氨基酸衍生物催化循环反应机理 Figure 1 Lattanzi’s catalytic cycle of amino acid derivatives同年, Jorgensen 小组[16]将手性胺催化剂17用于α,β-不饱和醛的不对称环氧化反应(Eq. 4). 用过氧化氢、尿素-过氧化氢为氧化剂, 反应转化率及对映选择性都很优秀(＞90%转化率, 96% ee 值); 用叔丁基过氧化氢、枯烯基过氧化氢等有机氧化剂, 反应ee 值略有降低(93% ee 值), 但反应转化率有显著降低(30%～40%). 一般的, 反应溶剂对不对称有机催化反应影响较大, 但该反应在不同溶剂(CH 2Cl 2, 甲苯, 95% EtOH, 85% MeOH, 90% THF)中都有优秀的对映选择性(92%～96% ee 值). 值得注意的是, Jorgensen 等还发现该反应可使用便宜、安全及环境友好的水为溶剂, 反应18 h, 转化率28%, ee 值90%. 向水溶液中加入乙醇, 可以提高反应效率及对映选择性, 当V (乙醇)∶V (水)＝1∶1时, 反应9 h, 转化率可高达97%, ee 值达92%.Jorgensen 以极性质子溶剂水或乙醇水溶液为反应溶剂得到了较好的反应结果, 这一结果与Lattanzi 等所得出的实验结论刚好矛盾, 尽管两者所用的反应底物类型略有不同, 但由此可以推测出, 反应底物、氧化剂、催化剂分子之间存在着更复杂的相互作用. Jorgensen 认为(图2)反应第一步是手性胺催化剂17与底物反应生成亚胺盐离子, 然后过氧化物作为亲核试剂进攻β-C 原子生成C —O 键得到烯胺中间体, 接着过氧化物氧原子进攻烯胺C 原子发生环氧化过程, 最后烯胺水解得到产图2 Jorgensen’s 氨基酸衍生物催化循环反应机理 Figure 2 Jorgensen’s catalytic cycle of amino acid derivativesNo. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应591物.1.3 相转移催化剂为催化剂手性相转移催化在不对称合成中占有重要地位, 金鸡纳碱类相转移催化剂用于有机催化的不对称氧化反应的报道也屡见不鲜, 取得了较好的反应结果; 近年来, 研究人员又设计开发出许多新型的相转移催化剂用于有机催化的不对称氧化反应中, 也取得了较好的结果. 1.3.1 金鸡纳碱类相转移催化剂为催化剂自从Wynberg 用金鸡纳碱为相转移催化剂的先驱报道以来, 有许多小组参与了这一催化反应的研究[17]. Lygo, Corey, Adam, Arai 等[18]小组对金鸡纳碱催化剂20的母环结构进行改造, 提高了催化环氧化反应的效率和ee 值, 扩大了反应底物的范围, 使得三取代烯烃、顺式烯烃及缺电子烯烃也得到了很好的结果, 但相对而言, 反应ee 值仍然不高, 而且反应时间长, 反应温度低.2005年Jew [19]向反应体系中加入表面活性剂Span20, 用二聚的金鸡纳碱21为相转移催化剂, 反应只需0.5～12 h, 收率达94%～97%, ee 达97%～98%. 表面活性剂Span20的加入可显著加快金鸡纳碱相转移催化剂的催化反应速率, 并且提高环氧化反应的对映选择性,但可惜的是, 反应对脂肪烃基取代的底物效果较差.1.3.2 新型相转移催化剂为催化剂由于金鸡纳碱类催化剂分子结构的局限, 限制了人们对相转移催化剂更潜在本质的研究, 因此, 人们将注意力转向设计新型的相转移催化剂分子上. 目前, 设计新型相转移催化剂的基本理念是, 使催化剂分子具有分子识别力, 即能够识别具有潜手性的反应底物, 从而使反应获得足够的反应性及对映选择性; 另外, 希望该分子具有表面活性剂的作用.Maruoka 等[17]设计了新型相转移催化剂22, 分子中二芳基甲醇基通过氢键可以识别底物酮羰基, 二苯基甲基及手性萘具有空间识别能力, 将此催化剂用于化合物1的不对称环氧化中, 几乎能定量得到产物, ee 值89%～99%.Hori [20]设计了C 2对称的手性催化剂23, 与Maruoka 的不同, 该分子中的分子识别位点位于手性冠醚结构, 季铵盐N 原子上连有长度不同的碳链, 起到增加表面活性的作用. 此催化剂用于反应(1)中发现, 反应体系中的阳离子对反应效果有关键性的影响, 大的阳离子如K ＋, Cs ＋, N ＋(CH 3)4通常给出较好的ee 值, 分别为75%, 65%, 71%; 另外, 对于不同结构的底物, 通过调整催化剂碳链长度, 产物可获得最佳的ee 值.与Hori 设计的分子类似, Bako 等[21]设计的分子24也可通过调节分子中烃基的长度获得不同的反应结果. 当烃基碳数等于3时, 收率82%, ee 值92%, 反应时间可显著缩短到0.5～4 h.2 烯烃的有机催化不对称环氧化反应烯烃的有机催化不对称环氧化反应已有详细的综述[22], 本文简要概述其中的主要成果, 着重介绍最新的研究进展.2.1 手性胺为催化剂2000年, Aggarwal [23]首次报道了烯烃在手性胺催化剂27存在下, 用Oxone (2KHSO 5＋KHSO 4＋K 2SO 4)为氧化剂, 可获得中等ee 值46%的环氧化产物(Eq. 5); 大位阻及具有极性基团的手性胺催化剂(14, 28, 29)可提高产物的ee 值(54%～66%). 向反应体系中加入少量盐酸592有 机 化 学 V ol. 28, 2008溶液可以提高反应的对映选择性, 缩短反应时间[24].对催化机理的研究表明(图3), 质子化的手性胺30是反应的活性氧化剂, 30不仅作为反应的手性诱导试剂诱导不对称环氧化反应的进行, 同时也活化了氧化剂Oxone 氧化活性; 另外, 质子化的胺还可避免催化剂的氧化[25].图3 手性胺催化的烯烃环氧化反应机理Figure 3 Epoxidation mechanism of alkene catalyzed by chiral amines2.2 亚胺盐为催化剂1976年, Lusinchi 报道了氧杂氮杂环丙烷盐31可不对称催化环氧化烯烃为相应的环氧化物. 后来发现亚胺盐在Oxone 存在下也能不对称催化环氧化烯烃, 于是吸引了许多小组在这一领域探索设计选择性的不对称催化剂, 但即使用“最有效”的催化剂(32～35), 反应ee 值最多只达到70%[26].Page [27,28]在2004年打破了这种停滞的局面. 在催化剂36的存在下, 用Oxone 为氧化剂, 0 ℃下反应20～35 min, 产物(37, 38) ee 值最高达95%, 即使对末端烯, 产物39的ee 也达到29%, 这是已知用亚胺盐为催化剂所达到的最高值. 对反应催化剂用量研究发现, 催化剂用量降至0.5 mol%, 不影响反应ee 值, 只是反应时间延长至2 h. 对催化剂分子构效关系研究发现, 催化剂分子的乙缩醛结构是保持催化剂高催化活性的必要基团[29], 将O 原子用C 原子代替, 催化效果降低, 其可能原因是分子内邻近的氧原子对N 正电荷的稳定化作用, 增加了催化剂分子构象转动刚性, 从而增加了反应的对映选择性.带有砜基结构的催化剂40对苯并呋喃类烯烃有很高的催化活性[30], 反应ee 值可高达97% (Eq. 6). 用NMR 对反应中间体监测发现[31], 在－40 ℃下, 只检测到催化剂43的一个主要氧杂氮杂环丙烷盐中间体44, 此中间体与烯烃作用生成环氧化产物, 由此支持了此催化剂的高对映选择性催化机理(图4). 该反应已应用于抗高血压药Levcromvkalin 的合成[30](图5).图4 亚胺盐高对映选择性催化机理Figure 4 Catalytic mechanism of iminium salts with high enan-tioselectivityNo. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应593图5 Levcromvkalin 的合成 Figure 5 Synthesis of levcromvkalin2.3 手性酮为催化剂非官能团化的反式、三取代及顺式烯烃的不对称环氧化反应长久以来一直存在对映选择性低的问题[32], 使用手性酮作催化剂为此问题提供了解决途径.手性酮催化剂通常由Oxone 与酮原位生成[32,33]. 目前, 高对映选择性的手性酮催化剂46, 47及48都是源于果糖分子结构设计制备的. 这三种催化剂对不同结构的烯烃有不同的适用性及催化效果, 见表1.表1 手性酮催化剂的应用及效果Table 1 The application and effect of chiral ketones催化剂 适用的烯烃ee/% 46 反式烯烃、三取代烯烃一般＞9047 缺电子烯烃 87～97 48环状或非环状烯烃、末端烯烃 71～97这类催化剂在原位生成时受pH 值影响较大. 高pH 值会使Oxone 分解, 低pH 值会造成催化剂发生Baeyer-Villiger 副反应, 但实验结果表明, 通常高pH 值给出的反应结果较好. 虽然有研究称, 手性酮催化剂的催化活性足以与Oxone 的分解相竞争, 但这将使反应消耗大量的催化剂(20 mol%).Armstrong [34,35]使用外消旋的催化剂49, 对E -1,2-二苯乙烯反应给出较好的结果(71% 转化率, 98% ee 值); 可贵的是, 这一催化剂对其他类型的反式及三取代芳烯烃, ee 值一般也能达到70%～98%; 在反应条件下不发生Baeyer-Villiger 分解, 因此, 催化剂用量一般都＜10 mol%. 但令人遗憾的是光学纯度的催化剂49制备比较困难. 若将催化剂49分子中的X 桥环去掉可得到容易制备的单环吡喃型催化剂50[36], 但反应的对映选择性会相应降低(ee 值最高83%).3 羰基化合物α-羟基化的反应光学活性的α-羟基羰基结构普遍存于天然产物及许多药物分子中; 另外, 这一结构也是合成其他重要结构, 如二醇化合物的合成子. 其有效的合成方法之一是用金属银配合物为催化剂, 亚硝基苯为氧化剂, 间接氧化锡烯醇化物[37,38]. 虽然这一催化氧化体系选择性较好, 但这一过程涉及多步反应, 步骤繁琐. 应用有机催化剂催化羰基化合物不对称α-羟基化步骤简单, 对映选择性高, 已经显示出巨大的应用潜力[39]. 3.1 氨基酸及其衍生物为催化剂 3.1.1 以有机过氧化物为氧化剂Zhong [40], MacMillan [41], Hayashi [42]几乎同时报道了以L -Proline 为催化剂, 亚硝基苯为氧化剂的醛的不对称α-氧化反应(Scheme 1). 反应首先生成O —N 化物, 之后经Adams 催化还原或用硫酸铜溶液处理, 使O —N 键断裂, 得到α-羟基化产物.Scheme 1极性溶剂, 如DMF, DMSO, CHCl 3, CH 3CN 等均适于此反应. 3个小组的反应条件及结果如表2.MacMillan [41]用5 mol%(最低可降为0.5 mol%) L -Proline 为催化剂, 在4 ℃反应2～4 h, 收率及ee 值都较高. 值得注意的是, Zhong [40]使用DMSO 为反应溶剂, 在室温下反应, 反应时间可大大缩短至10～20 min, 而反应收率及ee 值仍然较高. Hayashi 等[43]认为, 反应温度较高(＞4 ℃)易使醛发生自身Aldol 反应, 因此他们将反应温度降低至－20 ℃, 产物ee 值略有提高, 但反应时间却因此延长至24 h, 而且催化剂用量也较多.与醛相比, 酮在此条件下的α-氧化并不顺利, 存在反应速率慢、收率低、ee 值低的问题, 并且α-氧化的非594有 机 化 学V ol. 28, 2008表2 α-羟基化反应条件及结果Table 2 Reaction conditions and results for α-hydroxylation作者 L -Proline 用量/mol% 溶剂 反应温度/℃ 反应时间/h 收率/% ee /%Zhong 20 DMSO 室温 0.12～0.3 60～86 97～99MacMillan 5(可降至0.5) CHCl 3 42～4 60～95 97～99Hayashi 30CH 3CN－20 2462～87 98～99对映选择性低, 酮两侧α位同时氧化的副反应较多. Hayashi [44]和Cordova [45,46]等尝试将相对大大过量的酮缓慢滴加到反应体系中, 不仅提高了反应收率(44%～91%), 而且还保证了较高的ee 值(96%～99%) (Eq. 7). Cordova [38]后来又发现, 用PhIO 及58为氧化剂, L -Proline 为催化剂, 在DMF 中反应可直接得到α-OH 化产物, ee 值达77%, 但收率较低, 只有29%.Barbas [47]将羰基化合物的α-羟基化反应用于对称螺酮去对称化反应(ADS), 通过一前一后的胺氧化/O —N 键断裂反应, 得到了含多个手性中心的产物(Eq. 8). 不仅反应的对映选择性十分优秀, 反应的非对映选择性也十分出众(ee ＞99%, de 最高＞99%). 有趣的是, 底物分子a 位取代基对反应的选择性影响不显著, 而b 位羰基取代基却是反应表现出优秀的非对映选择性及对映选择性的关键所在.氨基酸催化不对称α-氧化过程类似与肽催化的α,β-不饱和酮的不对称环氧化过程. 催化剂α位的官能团都具有酸性质子, 酸性质子与催化剂分子中碱性的N 原子共同控制反应的区域选择性. Cordova [48]及Houk [49]通过量子力学计算表明, 反应过程中可能存在三种过渡态: O -anti , O -syn 及N -anti , 其中O -anti 过渡态能量E rel 相对最低, 因此反应的对映应选择性主要来自于O -anti 过渡态的贡献. 然而, Ramachary 和Jemmis [50]认为反应过渡态中还存在着静电力/双偶极-双偶极相互作用], 这种作用也是氨基酸具有选择性催化另一个因素. 但少量的反应动力学研究结果表明, 实际的催化反应过程比以上模型更复杂, 在每个催化循环过程中还可能存在自诱导或自加速作用, 从而使反应速率及ee 值获得提高[51].图 6 反应中可能存在的3种过渡态Figure 6 Three possible transitions existed in the reaction3.1.2 以分子氧为氧化剂分子氧作为安全、廉价、易得的氧化剂对经济和环境两方面都有益处[52]. 利用光或化学方法产生的活泼单线态氧1O 2[53]作为氧源已用于许多合成转化中, 但在不对称氧化反应中只有很少的报道[54].Cordova [54a,55]首次用分子氧实现了醛酮的直接有机催化不对称α-羟基化反应(Scheme 2). 溶剂对反应影响物. 对底物结构研究发现, 链状酮的氧化区域选择性很高, 分子氧通常在取代基最多的一侧氧化.Scheme 2多种氨基酸可用于醛的分子氧α-羟基化反应, 但L -Proline 最有效(45%～95%收率, 16%～48% ee 值). 对No. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应595L -Proline 结构修饰发现, α-位修饰L -Proline 催化活性可大幅提高. α-甲基化的脯氨酸能显著提高产物的ee 值(54%～66%). 对位吸电基取代的苄基醛在三甲基硅取代的催化剂17, 63, 64催化下, 反应收率可提高到71%, ee 值可达98%, 催化活性63＞64＞17.用L -Proline 催化酮的分子氧α-羟基化反应所得ee 值较低(18% ee ), α-甲基脯氨酸可使反应ee 值提高到 48%; 使用直碳链的L -丙氨酸和L -缬氨酸为催化剂, ee 值可分别达到56%, 49%, 但是得到构型相反的产物. 反应虽然只得到中等ee 值的产物, 这一结果却丰富了氨基酸催化剂的种类, 并且将推动人们对催化机理的进步研究, 因为在此之前, 一般认为只有五元环的氨基酸才能保证反应的高效性及高对映选择性[55a]. 3.2 金鸡纳碱为催化剂Dupont 公司在开发一种新型农药的过程中非常幸运的发现金鸡纳碱(＋)-辛可宁可催化不对称氧化β-二羰基化合物, 得到中等ee 值(50%)的α-羟基化产物(Eq. 9). 而在此之前所尝试的手性胺或氨基酸、手性季铵盐等有机催化剂对此反应无效, 过渡金属配合物催化剂催化所得产物也没有明显ee 值[56].对催化剂辛可宁(cinchonine)的结构进广泛的修饰研究发现, 手性碳原子上的羟基修饰后会显著降低反应的ee 值[57]; 另外, 喹啉母环6位上引入OCH 3基会降低反应ee 值; 而引入OH 后, ee 值有所提高(69% ee 值), 同时, 烯键单溴化后, ee 值进步提高(70%), 但二溴化ee 值略有降低(66% ee )[58]. Jorgensen [59]改用枯烯基过氧化氢为氧化剂, 二氢奎宁(dihydroquine)为催化剂, 使反应的ee 值达66%, 收率达88%, 只不过所得产物为R 型. 无水及非亲核性溶剂对反应速率及对映选择性无明显影响, 均可用于此反应, 但实验中发现, 此反应具有相转移催化反应特征[60], 当使用甲苯为溶剂时, 反应产物会随反应的进行不断析出, 这样简化了分离过程, 并且有利于催化剂的回收利用.4 小结与展望有机催化的不对称氧化反应在短短几年已经出现十分可喜的发展, 其具体表现在: (1)催化剂种类不断增加, 为各种类型的不对称氧化反应催化剂的选择提供了广泛的空间; (2)反应底物的范围不断扩大, 对一些金属有机催化效果较差的反应底物, 利用有机催化剂可以取得很好的反应收率和对映选择性; (3)催化剂回收方便, 多次循环利用不降低反应选择性; (4)保持有机催化优点的同时, 向更绿色的方向发展, 例如出现了一些使用水为溶剂、用氧气或空气为氧化剂的反应.当然, 有较好应用前景的催化反应除了具备以上几个要求, 催化剂用量需要降低到工业可接受的水平, 同时能得到高对映选择性的产物, 这点正是有机催化不对称氧化反应需要不断努力之处. 为了实现这一目标, 除了可采用传统的催化剂筛选修饰的方法, 利用一些新兴理念和技术(例如基于分子识别概念、纳米技术、分子自组装设计制备催化或离子液体为反应溶剂等)也可能获得可喜的结果; 另外, 对反应机理的深入研究是关键. 利用先进分析仪器跟踪反应进程、捕捉反应中间体推断反应机理是常用手段, 但这些推断目前常常缺少反应动力学数据的支持, 这是将来需要不断努力的. 利用计算机对反应过程进行量子化学计算, 从理论上提出更深层次或更新的反应机理模型或影响因素, 也是不应忽视的方向.有机催化的不对称氧化反应已经步入黄金时期, 相信今后的发展一定会秉承目前的发展趋势继续前进, 并且出现新的突破. 有机催化的不对称氧化反应将与酶催化、金属有机催化一起成为不对称催化氧化反应的三项有力工具.References1 Peter, I. D.; Lionel, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43,5138.2 (a) List, B.; Yang, J. W. 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Chem. 2004, 24, 7 (in Chinese).(张治国, 王歆燕, 孙川, 石鸿昌, 有机化学, 2004, 24, 7.)23 (a) Adamo, M. F. A.; Aggarwal, V. K.; Sage, M. A. J. Am.Chem. Soc. 2000, 122, 8317.(b) Adamo, M. F. A.; Aggarwal, V. K.; Sage, M. A. J. Am.Chem. Soc. 2002, 124, 11223.24 Ho, C. Y.; Chen, Y. C.; Wong, M. K.; Yang, D. J. Org.Chem. 2005, 70, 898.25 Aggarwal, V. K.; Lopin, C.; Sandrinel, F. J. Am. Chem. Soc.2003, 125, 7596.26 Wong, M. K.; Ho, L. M.; Zheng, Y. S.; Ho, C. Y.; Yang, D.Org. Lett. 2001, 3, 2587.27 Page, P. C. B.; Buckley, B.; Blaker, J. Org. Lett. 2004, 6,1543.28 Page, P. C. B.; Barros, D.; Buckley, B. R.; Ardakani, A.;Marples, B. A. J. Org. Chem. 2004, 69, 3595.29 Page, P. C. B.; Rassias, G.. A.; Barros, D.; Ardakani, A.;Buckley, B. R.; Bethell, D.; Smith, T. A. D.; Slawin, Alexandra, M. Z. J. Org. Chem. 2001, 66, 6926.30 Page, P. C. B.; Buckley, B. R.; Heaney, H.; Blacker, A. J.Org. Lett. 2005, 7, 375.31 Page, P. C. B.; Barros, D.; Buckley, B. R.; Marples, B. 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Ed. 2004, 43, 1112.45 Bogevig, A.; Sunden, H.; Cordova, A. Angew. Chem., Int.Ed. 2004, 43, 1109.46 Sunden, H.; Ibrahem, I.; Adolfsson, H.; Cordova, A. Tetra-。
不对称反应及其应用
⒉不对称性
2.2.2 DIP规则——以顺序规则为基础
(1)有较高原子序数的原子排在有较低原子序数原子的前面。对 同位素原子，有较高质量的同位素排在有较低质量的同位素 的前面
(2)如果两个或多个相同的原子直接连接在不对称原子上，按照 相同的顺序对侧链原子进行比较，如果在侧链中没有杂原子 ，则烷基的顺序是叔基>仲基>伯基。当两个基团有不同的取 代基时，先比较在每个基团仲具有最高原子序数的取代基， 依据这些取代基的顺序来觉得这些基团的循序，含有优先取 代基的基团有最高的优先权，对于含有杂原子的基团，可以 应用类似的规则
映体引起的可能的副作用。
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⒉不对称性
? 不对称性的创立条件 ? 具有手性的化合物的命名
第8页/共59页
⒉不对称性
2.1 创立条件 （通过以下任何一个条件而创立）
(1)化合物带有不对称碳原子（然而，不对称碳原子的 存在对于光学活性既非必要条件也非充分条件） (2)化合物带有其他四价共价键联的不对称原子，四个 价键指向四面体的四个角，但四个基团不相同，它们 是：Si,Ge,N(在季胺盐或N-氧化物中)，Mn,Cu,Bi和 Zn——形成四面体配位 (3)化合物带有三价的不对称原子，原子带有角锥键， 与三个不同的基团相连，未共享电子对类似于第四基 团——倒伞效应：（a）三元环；（b）三元杂环，杂 原子含未共用电子对；（c）桥头键
若xyzw为不同基团，且 x>y>z>w,则从C到w方向观 察，x→y → z为顺时针方 z 向，则为Ｒ构型，反之为S 构型
x
Cw y
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（2）轴手性
沿轴向看，比较靠近观
察者的一对配体在优先顺序
中排在头两ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ，另一对配体
《不对称环氧化》课件
05
不对称环氧化的实验技术与 操作
实验前的准备
实验材料准备
实验设备检查
确保所有实验材料都经过质量检查，并按 照实验要求进行准备。包括但不限于催化 剂、试剂、溶剂、玻璃器皿等。
对实验所需的所有设备进行检查，确保其 正常工作。如搅拌器、温度计、压力计等 。
实验环境准备
实验人员培训
确保实验室环境符合实验要求，如温度、 湿度、清洁度等。
《不对称环氧化》PPT课件
目录 Contents
• 引言 • 不对称环氧化的基础知识 • 不对称环氧化的反应机制 • 不对称环氧化的催化剂研究 • 不对称环氧化的实验技术与操作 • 不对称环氧化的研究进展与展望
01
引言主题介绍对称环氧化一种有机化学反应，涉及环氧基 团在有机分子中的形成。
不对称环氧化
不对称环氧化的原理
总结词
不对称环氧化是指在环氧化反应中，选择性地在一个特定位 置的碳-氢键上发生氧化反应，生成具有手性中心的三元环氧 化物。
详细描述
不对称环氧化的原理基于手性中心的诱导和传递作用。通过 使用手性催化剂，可以控制环氧化反应的立体化学，使得特 定的碳-氢键优先被氧化，生成具有特定构型的不对称环氧化 物。
不对称环氧化的应用
总结词
不对称环氧化在有机合成、药物合成和材料科学等领域具有广泛的应用。
详细描述
不对称环氧化生成的环氧化物可以作为合成其他复杂有机化合物的重要中间体，例如醇、醚、羧酸等。在药物合 成中，不对称环氧化可用于合成具有特定立体构型的药物分子，提高药物的生物活性和选择性。此外，不对称环 氧化在材料科学中也具有应用价值，例如在合成功能性高分子材料和手性功能材料等方面。
考虑催化剂的经济性、可回收利用性 和环境友好性。
不对称烯烃的环氧化反应
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不同金属卟啉催化剂在相同条件下催化苯乙烯环氧 化反应检测结果如表：
11
可见,卟啉化合物中苯环上的取代基对金属卟啉催 化剂的催化性能影响很大 , 随着取代基的变化 , 催 化活性依次增强。通过考察这些基团的电子效应, 当它们连于苯环时,其供电子能力从1到5依次增强。
因此, 可以得出这样的结论 : 随着卟啉苯环上取代 基供电子能力的增强,金属卟啉化合物的催化活性 逐渐减弱,这一规律通过对金属卟啉催化烯烃的环 氧化反应的催化机理可得到较满意的解释。
12
在此催化过程中,金属卟啉化合物首先与吡啶形成配 合物,然后与ClO-结合,进而生成催化反应的关键中 间体a,图示如下:
13
手性过渡金属-Salen锰配合物
手性过渡金属 -Sciffoase( 希夫碱 ) 配合物作环氧 化催化剂的研究只对 Mn(Ⅲ)配合物作了大量报道。
相对于手性过渡金属卟啉配合物来说手性过渡金 属 -Salen 配合物的合成简单 , 易控制配体的电子 , 立体因素 , 不对称中心更易于接近金属中心 , 在环 氧化的立体控制上有更好的效果。
不对称烯烃的环氧化反应
目录
第一 过渡金属配合物催化烯烃不对称环氧化 反应 第二 手性酮催化的烯烃不对称环氧化反应
2
第一 过渡金属配合物催化烯烃不 对称环氧化反应
对于顺式烯烃、三取代烯烃和四取代烯烃，以过 渡金属为络合中心的配合物催化剂都可以进行有 效的对映体选择性催化环氧，这类催化反应称之 为过渡金属催化不对称环氧化。其中包括：Salen 锰、金属卟啉，以及手性钼等的催化体系。
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手性酮与KHSO5可原位产生手性二氧杂环丙烷
后者无论是对富电子烯烃还是贫电子烯烃都是 一种很有效的有机氧化剂,它能快速实现反应并 且后处理简单。
烯烃的不对称环氧化
1 前言
• 环氧化合物是一类用途极广的有机化工原料和 中间体.由不对称环氧化反应合成具有光学活性的 环氧化反合物,在合成食品添加剂,药物,杀虫剂和 昆虫信息素等方面得到了广泛应用.制备环氧化反 合物特别是具有光学活性的环氧化反合物一直是 有机化学重要的研究课题. 工业中最主要的环氧化物是环氧乙烷和环氧丙 烷，它们每年分别的产量分别约为1500万和300 万吨。
1 Sharpless不对称环氧化反应
Sharpless不对称环氧化反应是一种不对称选 择的化学反应，可以用来从一级或者二级烯丙醇 制备2,3-环氧醇。Sharpless 不对称环氧化是指在 具有手性的酒石酸酯存在下，用烷氧化钛作催化 剂、烷基过氧化氢作氧化剂，对具有前手性或者 手性的烯丙醇类化合物的环氧化反应。
• 1980 年，K. B. Sharpless 和 T. Katsuki报道的第一篇实用的不对称环 氧化反应。他们发现把钛酸四异丙酯、具有光学活性的酒石酸二乙酯 和叔丁基过氧化氢混合起来，能够环氧化各种各样的烯丙醇类化合物， 并且收率和对映选择性过量也很高(ee>90%).反应式如
Sharpless 不对称环氧化反应合成番荔枝内酯
手性Salen-Mn(Ⅲ)络合物合成环氧化物的特点
• Salen-Mn(Ⅲ)配合物催化顺式烯烃的环氧化,特别 是当这些烯烃与乙炔或苯基共轭时,具有较高的 e.e.%值(>80%),而对反式烯烃的对映选择性较差.
无机氧化剂进行的烯烃环氧化反应
• 烯烃可与次卤酸发生加成,生成卤代醇,后者再发生消除反 应生成环氧化物。氧化苯乙烯是一种重要制药中间体,它 可通过苯乙烯先与次卤酸加成后消除的方法以87%的产率 得到。
2 使用手性Salen-Mn(Ⅲ)络合物对非官能化烯 烃的Jacobsen AE反应 Jacobsen和Katsuki 采用Naclo和锰的 Salen配合物为催化剂 对无官能团烯烃实现 了不对称环氧化,e.e.% 高达90%以上。这是 因为Sharpless钛催化 剂依赖于羟基基配位 的次级作用力,所以只 适用于烯丙醇底物。
《不对称氧化反应》课件
不对称氧化反应的分类
不对称氧化反应可以分为多种类型，常见的包括羟基化反应、氧化脱氢反应 和氧化异构化反应。具体化合物的不对称氧化反应可以为合成手性药物提供 重要的工具。
不对称氧化反应的机理
不对称氧化反应的原理是通过氧化剂将底物的某个部分氧化，形成中间体， 再经过一系列反应步骤，将新的手性中心引入化合物中。该反应需要特定的 条件和催化剂。
《不对称氧化反应》PPT 课件
欢迎来到《不对称氧化反应》的PPT课件。本课件将带您了解不对称氧化反应 的定义、分类、机理、应用以及其中的挑战和展望。
什么是不对称氧化反应
不对称氧化反应是一种重要的有机反应，在化学和生物学领域具有广泛的应用。它指的是通过氧化反应引入非 对称中心，从而生成手性化合物的过程。
结束语
不对称氧化反应是一项重要的研究领域，对于有机合成和药物化学具有重要意义。通过不断的探索和创新，我 们可以进一步拓展不对称氧化反应的应用领域，并取得更大的突破。
不对称氧化反应的应用
不对称氧化反应在医学、工业和生物学等领域都有广泛的应用。它可以用于合成手性药物、制备高附加值化学 品，以及研究生物体内的代谢反应面临着合成难度高、选择性低等挑战，但也充满着发展的潜 力。未来的研究重点将放在开发更高效的催化剂、改进反应条件、以及提高 产率和光学纯度。
不对称反应
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羰基化合物的烷基化反应：
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对碱的要求：
1、足够的碱性，以确保反应的彻底性 2、适当的空间位阻，以阻碍碱对羰基碳的进攻
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手性传递：
1、环内型 2、环外型 3、配位环内型
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底物诱导：
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Br
O HO H
R'
C6H5S
R
R O
R = Ph, 91 % e.e. H
R = i-Pr, 83 % e.e.
O HO H
C6H5S
OB H
N ArSO2
C6H5S
R
H
N SO2Ar Ph
Ph
R = Ph, 95 % e.e. syn/anti = 98.3 : 1.7 R = i-Pr, 97 % e.e. syn/anti = 94.5 : 5.5
2.6.1 烯烃的不对称双羟化反应
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第28页/共69页
第29页/共69页
2.7 不对称氨基羟基化反应(AA反应)
β
O
H
OCH3
Ph
α
(DHQD)2PHAL
NHTsO
Ph
OCH3
OH
(DHQ)2PHAL
NHTsO
Ph
OCH3
OH
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第31页/共69页
不对称氢化：
Biocatalysis
Metal catalysis K. C. Nicoloau, 1999
Organocatalysis
有机氧化反应PPT
• 注：通常用的碱为叔丁醇铝或异丙醇铝、苯酚铝 等；氧化剂除丙酮外，也可以用丁酮、环己酮等。
反应背景及发展历史
• 2002年，Maruoka 等人利用如下七元环 含铝杂环催化剂，用 新戊醛做催化剂，发 现各种伯醇或仲醇可 顺利地发生Oppenauer 氧化，以80%-98%的 产率得到相应的醛酮， 反应时间和催化剂用 量分别为1-5h和（1-5） mol%。
• 最近，Nguyen等人发现3-硝基苯甲醛是高 活性的Oppenauer氧化剂，在10mol%三甲基 铝催化下，各种伯醇或仲醇可顺利地发生 Oppenauer氧化反应，多数情况下以定量的 产率得到相应的醛酮，反应时间0.5-2h。
,5,7-三烯-2醇可被丙酮顺利氧化成 相应的酮，而双键不受影响
剂为过氧叔丁醇。反应中 使用一个催化剂可以形成 产物的对映体选择性，该 催化剂通过四异丙氧基钛 和酒石酸二乙酯反应获得。
反应机理
合成中的应用
Parikh–Doering氧化
定义：以二甲亚砜为氧化剂，固体三氧化硫吡啶络合物为活化剂，三乙胺为碱而将伯醇 和仲醇转化为相应的醛酮。 Parikh–Doering氧化根据探险家R. V. E. doering Parikh和威廉的名字命名的。
反应机理
在合成中的应用实例
• 2、含不饱和键或对酸不稳定的二级醇 Oppenauer氧化应用
• 3、Oppenauer氧化对醇分子中的氨基、缩 醛基、卤素等敏感官能团不产生影响。
• 4、对于多羟基的甾族化合物，Oppenauer 氧化具有很好的区域性，3-位羟基优先被氧 化
Dakin氧化反应
• 定义：碱性条件下芳 基醛酮通过过氧化氢 氧化得到酚的反应 • 发展背景和历史：反 应以Henry D. Dakin名 字命名，他生于英国 伦敦。第一次世界大 战期间，他发明了次 氯酸溶液（Dakin 溶 液），广泛用于伤口 的杀菌。战后移民到 纽约，在那里他进行 了对维生素B的研究。
实验六-有机分子催化的不对称环氧化反应
OH
O
OH
HO
OH
OH
MeO
OMe
(CH3)2CO,HClO4
O
O
O
O
OH
O
1
O
O
O
O
OH
O
PCC,3Å MS CH2Cl2
O OO
O
O
O
Oxone-K2CO3,CH3CN 化合物 2 作为催化剂可以用如下的原理来解释：
O
O
O
O
O
O
2
O
3
1
O
O
O
O
O
O
O
HSO5
O
O
O
O
O
O
O
SO42
O
O
O
O O
O O O
五、注意事项：
浓缩 溶液
制备板 纯化
产物3
1、 制备 1 时，70%高氯酸和有机物的反应可能会出现着火甚至爆炸，无水HClO4是威力很 大的爆炸物。操作这种化合物一定要小心。
2、 制备 1 中，搅拌 5h，悬浊液在 1-2h 后会变成澄清清澈的无色溶液。目标化合物是反应 的动力学产物，会很容易异构化为另外一种热力学产物。反应时间控制对减少热力学产 物的生成是很重要的。
四、操作步骤：
1、 目标化合物 1 的制备
D-果糖（0.9g，5mmol）、2,2-二甲氧基丙烷（0.4ml，3.1mol）和丙酮 15ml 加入一个 50ml 圆底烧瓶，加磁子。烧瓶在冰浴中冷却 15min，然后一次加入 0.2ml 70%高氯酸。 所得悬浮物在 0℃下搅拌 5h。然后加 0.25ml浓氨水将酸中和，再保持于 25℃下旋转蒸发除 去溶剂，得到白色固体。将固体溶在 10ml二氯甲烷中，并用饱和氯化钠溶液洗涤，加无水 Na2SO4干燥，过滤，再旋蒸发浓缩成固体。加入 5ml沸腾的石油醚和 2ml二氯甲烷，然后烧 瓶自然冷却到室温，可看到产物析出。继续冷却到-25℃放 4h可以结晶出第二批晶体。抽滤 分出固体，用冷却的石油醚洗涤，得到 0.326g目标化合物很好的白色针状晶体。
第四章不对称氧化反应
1987年Sharpless 发展了不对称双羟基化反应(AD)，解决了6,7位双键的对映选择性氧化OHOOHOH HOAE(+)-DETAD-β或E-构型，产物的绝对构型可以预见。
（3）反应速率对烯丙醇的立体性质很敏感，(Z )-和(E )-式差别很大。
具有1-位取代基的烯丙醇反应很差。
OHOO OOOHOHMe MeR'R (E ) 15 h(Z ) 11-14 dvery low rate and eed)Sharpless 反应的催化循环双金属催化剂比单一的Ti(IV)反应要快得多。
并显示出对映选择性的配体加速作用。
对映选择性由Ti(IV)上的手性配体诱导烯丙醇的构象来控制。
3) Ti(OiPr)4和酒石酸酯可再生，实现催化循环。
烯基硅醇的不对称环氧化反应Si OHTi(Oi-Pr)4TBHP (+)-DETO Si OHOF -~90% eeOOTi(Oi-Pr)4O OSi (+)-DET THBPOH +OHSi OHJacobsen, JOC, 1992∙适用各种取代的烯烃，但四取代烯烃的不对称环氧化反应是一个难题。
∙以上环氧化反应的一个特点：顺式烯烃比反式的ee值高b) Jacobsen不对称环氧化反应的特点c) 反应的立体化学♣生成氧合锰（Mn=O）活性中间体平面结构侧向进攻♣在C3和C3’位引入体积大的基团，如叔丁基，与非对称烯烃底物空间位阻较大的一侧产生排斥作用，使底物按一定的取向向金属-氧键接近。
也解释了为什么顺式烯烃的选择性高于反式。
Jacobsen Angew, 1991,30, 403实例：抗高血压药物的合成手性催化剂N NMnH HO OClChiral ketonesPh R Chiral ketone, OxoneH2O/MeCN, pH 7-8PhRo89~95%eeAsymmetric epoxidation ∙催化循环Dioxirane：二氧杂环丙烷应用实例：多环醚的合成：39%，环醚的最122, 4831;2006, 128, 1056试剂促进的开环反应-Ti(O-i-Pr)4的开环，生成α-卤代二醇化合物，高度的立体和区域选择性。
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（3）基本化学试剂：
氧化剂： 过氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）；
催化剂： 四乙氧基钛[Ti(OPri)4]， 酒石酸二烷基酯（DET）；
反应底物： 烯丙醇及其衍生物。
（4）基本反应过程：
在不对称合成中的意义：
（1）合成手性环氧醇化合物； （2）得到的环氧醇可以进行随后的区域
（1） Ti(OPri)2(N3)2参与的亲核开环：
在150mol%的Ti(OPri)4存在下，亲核试
剂（如仲醇、叠氮化物、硫醇和游离醇）主
要进攻2,3-环氧-1-醇（1）的C3位， C3发生 构型翻转。
具体开环方式见下图：
Ti(OPrii)4的存在不仅增大了反应的速度， 而且提高了多种亲核试剂对C3的位进攻的 选择性。
2、Sharpless环氧化反应的特点：
（1）简易性： 所有的反应组份都是廉价的，并且是商
品化的； （2）可靠性：
虽然大的R取代基是不利的，但对于大 多数烯丙醇，反应都能成功；
（3）高光学纯度： 一般>90% d.e.，通常 > 95% d.e. ；
（4）对底物中的手性中心相对不敏感： 在已带有手性中心的烯丙醇底物中，手
在B中，Ti(IV)由环氧烷氧基和叔丁 氧基配位；然后烷氧基被烯丙醇和 TBHP取代而再生A，完成催化循环。
可以看到，对映选择性是由在Ti(IV) 上的手性配体，通过决定配位的烯丙醇 的构象来控制的。
4、2,3-环氧醇的开环反应：
Sharpless环氧化反应的最大应用价值 在于： 生成的环氧醇可以与多种亲核试剂发 生区域选择性和立体选择性开环反应；而 立体化学选择性常常取决于底物中的官能 团或底物与试剂之间的配位作用。
性钛—酒石酸酯催化剂具有足够强的非对映 面优先性，能够克服手性烯烃底物所固有的 非对映面优先性的影响。
举例说明:
对于AE反应， E-取代的烯丙醇的反应 较相应的Z-取代底物要快得多。
手性E-烯丙醇A在(+)-DET存在下进行 环氧化，在15h内能以大于20 : 1 的比例得 到主要产物B；
当用(-)-DET反应时，也能以大于20 : 1 的非对映选择性得到C。
和立体控制的亲核开环反应，再经过进一 步官能团的变换，而获得多种多样对映体 纯的目标化合物。
Sharpless环氧化反应是一种通用的标准 实验室环氧化方法，其对映选择性和催化 性的本质是：
通过选择具有合适手性的酒石酸酯以及 选用烯丙醇的Z-或E-几何异构体，可以构 建起所需要的环氧化产物 的绝对构型。
R1
R
R2
OH
O
L-(+)-酒石酸二烷基酯
R2
OH
R1
R
t-BuOOH, Ti(OPri)4
R1
R
R2
OH
O
D-(-)-酒石酸二烷基酯
R2
OH
应用过氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）为 氧供体，四乙氧基钛[Ti(OPri)4]和酒石酸二烷 基酯（DET，常用的是酒石酸二乙酯）为催 化剂，使各种烯丙伯醇衍生物发生不对称过 氧化。
5、 Payne重排后开环。
（1）基本概念：
烯丙醇及其衍生物在钛酸酯参与下 的不对称环氧化反应称为Sharpless环氧 化反应，简称为AE反应(asymmetric epoxidation) 。
1980年，由Sharpless K.B. 等研究发 现。
（2）基本化学反应：
R1
R
t-BuOOH, Ti(OPri)4
Ti(OPri)2(N3)2开环举例说明如下：
如图所示：C3叠氮开环得到的主要 产物是3-叠氨基-1，2-二醇（2）。
（2） 经过还原即是1，2-二醇-3-胺， 其骨架可以作为合成一系列药物分子 的中间体。
应用实例：
Greene采用此法，从顺式肉桂醇（1）出 发，经过不对称环氧化反应和将末端羟基氧 化成羧酸；
AE反应有利于产生1,2-反式产物。
DIPT：酒石酸二异丙基酯
当使用外消旋的烯丙基仲醇（1）时，对映 体之一反应较快。
因此，就导致一个有速率差异的过程，它可 以用来在一对对映体同时存在的情况下，选择 性的氧化其中的一个反应活性较强的对映体。
所以，可以利用Sharpless环氧化反应体系 对外消旋的烯丙基仲醇进行动力学拆分。
环氧醇开环可能的方式：
2，3-环氧-1-醇(1)的开环可以发生 在C2或C3位置上。
此时，发生亲核开环位置上的碳产 生构型翻转，分别得到1，3-二醇和1， 2-二醇。
在碱性条件下，也可以通过Payne重 排，首先由结构1转变为末端环氧化合 物2；
此时，C2位构型翻转得到环氧化合 物（2）， 76%-80% e.e.；
接着以叠氮开环得到（3），经过一系列 反应后，得到紫杉醇侧链（4）。
反应条件如下：
然而，在Z-烯丙醇 D的情况下，对于 匹配对，要用2周时间以E : F = 30 : 1 的 比例得到产物；
而对于错配对，则以E : F = 3 : 2 的低 得多的比例得到环氧化物。
（5）产物的绝对构型可以预见： 对潜手性烯丙醇衍生物而言，迄今对
于图所示的规律尚未见有例外。 （6）2,3-环氧醇作为中间体的多用性：
关于不对称氧化反应 (2)
主要讲解内容择要
1、 Sharpless环氧化反应（AE反应）； 2、非官能团化烯烃的不对称氧化； 3、不对称双羟基化反应（AD反应）； 4、不对称羟氨化反应（AA反应）。
一、Sharpless环氧化反应
1、基本概念； 2、Sharpless环氧化反应的特点： 3、 Sharpless环氧化反应的机理： 4、 2,3—环氧醇的开环反应；
新的选择性转化扩大了该反应的实用 性和意义。
3、Sharpless环氧化反应的机理：
在Sharpless环氧化 反应体系中，存在着 多种Ti-酒石酸酯配 合物，其中，以双核 配合物（见右图）占 主导地位。
反应经过Ti（IV）混合型配合物A （带有烯丙氧基和TBHP阴离子为配体） 进行，烷基过氧化物二齿配位于Ti(IV) 中心而受到亲电活化，氧转移至烯键 上产生了配合物B。