药物共晶概述
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
药物共晶制备及表征方法研究进展
药物共晶制备及表征方法研究进展张晓明;卢晓娥;李静【期刊名称】《广东化工》【年(卷),期】2013(000)007【摘要】药物共晶是一种新的药物晶型，对于一个给定的活性药物成分，通过形成共晶一方面可以改善药物的理化性质，提高临床药效，另一方面可以增加药物的结晶形式，这在新药研发中具有很大的应用潜力。
文章综述性地介绍药物共晶近年来的主要制备方法和表征方法，为制备新的药物共晶提供参考。
%Drug eutectic is a kind of new drug polymorphs, for a given active pharmaceutical ingredients, through the formation of eutectic hand can improve the physicochemical properties of the drug, to improve the clinical efficacy, on the one hand can increase the drug to the crystalline form, which in the new drug research and development has great potential application. The paper introduced drug eutectic in recent years the main preparation methods and analyzed methods, for the preparation of new pharmaceutical reference.【总页数】2页(P79-80)【作者】张晓明;卢晓娥;李静【作者单位】吉林大学珠海学院化学与药学系，广东珠海 519041; 吉林大学化学学院，吉林省长春 130012;吉林大学珠海学院化学与药学系，广东珠海519041;吉林大学珠海学院化学与药学系，广东珠海 519041【正文语种】中文【中图分类】O61;O743;TQ463【相关文献】1.药物共晶制备方法研究进展 [J], 胡盛福;宋胜杰;丁泽杰;施湘君2.氢氯噻嗪药物共晶的制备、表征及量化计算 [J], 王小兵;黄世铭;廖静怡;徐永群;唐斯萍;卢文贯3.药物共晶的制备表征及体外释放的研究进展 [J], 张亚晴;吕宝兴;牛景梅;何文彬;李玉琴;4.药物共晶制备新技术研究进展 [J], 徐大国; 蒋成君; 王玉洁5.药物共晶表征方法研究进展 [J], 熊婧;戴霞林;何兰;武香香因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
药物共晶概述.ppt
Pharmaceutica
l cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
药物共晶简介
Molecule Bonding form
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
生e 1.
难溶性药物AMG517与山 梨酸形成共晶后，具有较 好的水溶性，对其进行的 药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的 AUC是后者的二分之一； 当剂量相同时，共晶的 Cmax和AUC分别达到药物 的8倍和9倍。
在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化
熔点改变 • 其热力学行为产生一定影响
药物共晶 • 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形
式改变
药物共晶的优点
活性药物成分与共晶配 体之间形成氢键后，其 结构中可与水分子形成 氢键的基团被占用，从 而阻碍了药物与水之间 的作用，降低了药物的 吸湿性
药物共晶 稳定性
成
药物共晶简介
形成无定 形
改变晶 体形式 （多晶 型、水 合物）
化合物 成盐
或络合 物
药物共 维晶持药物稳定
性和性质，提
高生物利用度
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶
……
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的制备和表征
固体核磁法
。2020年11月11日星期三2020/11/112020/11/112020/11/11
什么是共晶cocrystal？
什么是共晶cocrystal？当API与其他⽣理可接受的酸、碱、⾮离⼦化合物, 以氢键等⾮共价键形式结合在同⼀晶格中, 形成药物共晶, 其组分中⾄少有1个是分⼦或者离⼦型API, 同时任意组分在室温下为固体。
研究表明, 药物共晶除了可以改变药物的熔点, 还可以改变API的溶解度, 提⾼药物的稳定性以及⽣物利⽤度。
提⾼药物的稳定性⼤部分化合物在低湿度条件下是稳定的, 但是到了⾼湿条件就会形成⽔合物。
如咖啡因, 其有2个晶型( A构型和B构型) 和1 个⾮整⽐⽔合物。
其中B构型为稳定性, ⾼温下可转变成亚稳的A构型。
A和B咖啡因的⾮⽔合物在⾼湿度下会转变成咖啡因⽔合物,⽽咖啡因⽔合物在低湿度时⼜转变成B咖啡因⾮⽔合物。
T rask等[ 26] 分别以草酸、丙⼆酸、马来酸和戊⼆酸为客体分⼦, 选⽤适当的共晶制备⽅法, 制备了咖啡因的共晶。
分别考察了咖啡因及所制备的药物共晶, 在20°C相对湿度分别为0%, 43%, 75%和98%时的稳定性。
实验结果表明与咖啡因相⽐, 由草酸制备的咖啡因共晶最稳定, 在各湿度条件下都不会形成共晶⽔合物或者分解出咖啡因⽔合物。
增加溶解度，从⽽增加⽣物利⽤度伊曲康唑是不溶于⽔的抗菌药, 为了提⾼其⼝服⽣物利⽤度, 选择⽆定形制备伊曲康唑胶囊。
⽽为了使此弱碱达到最⼤⼝服吸收, 需要酸性饮料和药物胶囊共服。
利⽤酸成盐似乎是改进吸收性的⼀个合理的策略, 但其结晶盐已被专利保护。
药物共晶则为药品开发另辟蹊径。
Remenar等依据药物分⼦结构, 选择匹配的氢键的供体, 利⽤⼤量药学上可接受的酸, 通过⾼通量筛选, 获得了⼀系列由2个分⼦的伊曲康唑与1 个分⼦1, 4-⼆羧酸构成的共晶。
结果显⽰苹果酸共晶的溶解性和⽔中溶出度都较伊曲康唑晶体好, 与Sporanox胶囊相当。
药物共晶概述-学术报告
药物分子的结晶过程对共晶形成动力学也有影响。结晶过程的速度和条件决定了药物分子 在结晶时能否与共晶剂分子形成稳定的共晶结构。
药物共晶的特性与优
03
势
药物共晶的物理性质
稳定性
药物共晶能提高药物的稳定性， 使其在储存、运输和使用过程中 不易分解或变质。
溶解度
药物共晶可以改变药物的溶解度， 有助于提高药物的生物利用度， 进而改善药物的疗效。
优化药物共晶的制备工艺
未来可以通过优化制备工艺，提高药物共晶 的产量和纯度，降低生产成本，使其更具有 实际应用价值。
THANKS.
药物共晶可以通过共结晶技术将药物分子以共价键的形式固定在一起，从 而改善药物的溶解度、稳定性、生物利用度和药效等性质。
药物共晶的分类
01
02
03
根据药物分子的组成， 可以将药物共晶分为二 元共晶、三元共晶等。
根据药物分子之间的相互 作用方式，可以将药物共 晶分为氢键型、π-π堆积
型、离子对型等。
根据药物分子的构型， 可以将药物共晶分为同 分异构型和异分异构型
降低药物的毒性和副作用
药物共晶可以通过降低药物的剂量和释放速率，从而降低药物的毒性和副作用，提高患者的用药 安全性和耐受性。
药物共晶在药物合成中的应用
01
简化药物合成路线
通过药物共晶技术，可以将复杂的药 物合成路线进行简化和优化，从而提 高药物合成的效率和产率。
02
提高药物合成产物的 纯度和质量
药物共晶技术可以用于药物合成产物 的分离和纯化，从而提高药物合成产 物的纯度和质量。
为了更好地评估药物共晶在体内的效果，需要对其药代动力学特性进 行深入研究，了解其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
沙库巴曲缬沙坦钠共晶结构
沙库巴曲缬沙坦钠共晶结构
沙库巴曲缬沙坦钠共晶结构是一种药物的结晶形态，主要用于治疗高血压和心
衰等心血管疾病。
该共晶结构由沙库巴曲缬沙坦和钠盐组成，具有稳定性和疗效的优势。
沙库巴曲缬沙坦钠共晶结构的研究表明，它具有良好的溶解性和生物利用度，
能够更快地吸收并发挥药效。
这一特性使得该药物成为一种高效的治疗方法，可以有效地降低患者的血压和减轻心脏负荷。
与其他药物相比，沙库巴曲缬沙坦钠共晶结构还具有较低的副作用和良好的耐
受性。
临床试验表明，患者在使用该药物时很少出现不良反应，有助于提高患者的依从性和治疗效果。
此外，沙库巴曲缬沙坦钠共晶结构在制剂上也具备一定的优势。
它可以通过不
同的给药途径进行使用，如口服片剂、胶囊或口服溶液等，以满足患者的个体化需求。
总之，沙库巴曲缬沙坦钠共晶结构是一种用于治疗心血管疾病的药物结晶形态。
它的独特性质使得它成为一种高效、安全、方便的治疗方法，对改善患者的生活质量和预防心血管疾病的发展具有重要意义。
药物共晶概述(可直接使用).ppt
▪ 考虑竞争位点、分 子构象、位阻效应、 竞争性偶极作用对非 共价键成键的影响
结构分析
配体筛选
结构预测
成键影响
▪ 对药物的分子构象、 排列以及各种官能 团等结构信息进行 分析
▪ 分析预测活性药物 成分与共晶配体之间 可能存在的分子间作 用力以及共晶结构
最新.
10
药物共晶的优点
熔点
溶解度 溶出速率
药物共晶
药物共晶 稳定性
防止高温下药物分解或 发生晶型转化，帮助我 们解决药物生产和储存 中可能出现的问题，如 干燥、压片过程等等
最新.
防止药物发生水解、氧 化等化学降解反应，使 药物含量、色泽产生变 化。此外，还包括药物 与药物之间，药物与溶 媒、附加剂、杂质、容 器、外界物质（空气、 光线、水分等）之间产 生化学反应，而导致的13 药物分解变质
药物共晶概述
最新.
1
Pharmaceutical cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
最新.
2
药物共晶简介
Molecule
Bonding form
最新.
3
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
动力学
分子识别
氢
卤
Π
堆
范 德
键
键
积
华 力
分子间作用力 intermolecular
interaction
最新.
4
药物共晶简介
最新.
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药物共晶简介
共晶
共晶技术1、引言药品作为一种用于维护人民群众健康和生命安全的特殊商品，在我国的销售额每年以很快的速度增加，尤其是随着一些心脑血管疾病和恶性肿瘤等重大疾病患者的人数增加，药品的生产和新药的研发已受到政府及企业的重视。
对于大都数患者来说，口服药物的使用顺应性最大，大多数人都更愿意接受口服制剂来进行治疗，再加上口服给药具有安全、方便和成本低等优点，市场上60%以上的药物都是以口服制剂方式给药。
在药物的各种固体形态中，晶型药物由于稳定性、重现性及操作性等方面的优势而被优先选用。
最近，国外学者研究发现通过药物共晶可以提高固体药物的水溶性，进而提高固体药物的生物利用度和药效，是提高固体药物水溶性的新技术和方法。
2、共晶概念那么作为我们研究的核心内容，共晶到底是什么呢？共晶是API与其他生理上可接受的酸、碱、非离子化合物，通过氢键、范德华力、π-π堆积作用、卤键等非共价键作用下结合而成的晶体，其中API与共晶形成物的纯态在室温下均为固体。
3、共晶制备的方法药物共晶的制备方法很多,常用的有过饱和溶液共结晶法、溶剂重结晶法、升华法、从熔融物或者膏状物结晶法、固态研磨法等。
溶剂重结晶法通过溶剂缓慢蒸发或者冷却的方式制备药物共晶。
在一个含有多种组分的溶液中,如果2个分子结构中含有可以形成氢键的官能团,且这2个分子间的氢键比其他分子间作用力强,那么通过溶剂重结晶法制备药物共晶则具有热力学优势。
另一种常见方法是固态研磨法,即通过在研钵或球磨机中研磨来制备共晶。
在最近的报道中,有人尝试了溶剂滴加研磨法,通过在混合体系中加入少量适当的溶剂来制备药物共晶。
共晶在药学上的应用对于一些因理化性质不尽如人意的候选化合物来说, 药物共晶能够在一定程度上提高其溶解度、降低熔点、提高稳定性, 继而提高其生物利用度和改善制剂工艺。
药物共晶技术应用
,
选择合适 的 共 晶 形 成 物
是 可 以有 效 改 善
药 物 的溶解度 和 溶 出 度
23
提高 药 物 的 生 物 利 用 度
生 物 利 用 度 ( ib
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、
,
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,
,
。
可 以通 过 共 晶 的方 法 来 制
5 ] 备 一 种新 的 固 体 型 态 从 而 扩 大 专利 保 护 范 围 l
药物 共 晶 的形 成 不 仅 不 会 影 响 药
。
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可 以 改 善 药物 的理 化 性 质
,
比 如 改 善溶 解度
。
药物共晶概述—学术报告
药物共晶概述—学术报告共晶是指两种或更多种不同物质在一定温度下完全溶于一起，形成均匀的晶体结构，呈现出新的物理、化学性质的现象。
药物共晶是药物领域中的一个重要研究方向，它具有独特的优势和应用价值。
本文将从共晶的定义、形成原理、基本特征以及在药物领域的应用等方面进行阐述。
首先，共晶是指由两种或更多种物质组成的晶体混合物，在一定温度下制备的晶体结构，物质之间呈现出完全溶解的状态。
共晶是一种特殊的固溶体，其形成的条件是在有限的温度范围内，组成物质的溶解度达到最大值。
不同于普通的固溶体，共晶的结构中相互溶解的物质以均匀的方式存在，呈现出独特的晶体形态和物理化学性质。
共晶的形成原理主要是通过物质之间的相互作用力来实现。
在一定的温度下，当两种或更多种物质之间的相互作用达到平衡状态时，它们将形成共晶。
共晶形成的条件取决于物质的溶解度、熔点和晶体生长速率等因素。
在共晶过程中，物质之间的相互作用力往往不是一种原子间的结合力，而是分子间或者离子间的相互作用力，如氢键和范德华力等。
共晶在物质的性质方面表现出了一些独特的特征。
首先，共晶能够显著改变物质的熔点、溶解度和物理化学性质等，使得物质具有更好的溶解性、稳定性和生物利用度。
其次，共晶能够提高物质的生物利用度和药效，提高药物的吸收和代谢速度，减少药物的不良反应和副作用。
此外，共晶还能够改善药物的制剂工艺和性能，提高药品的质量和稳定性。
在药物领域，共晶被广泛应用于药物的研发和制剂工艺中。
共晶药物具有以下几个优势：首先，共晶药物具有更高的生物利用度和药物效应，能够更好地满足患者的用药需求。
其次，共晶药物可以减少药物的剂量和给药频次，提高患者的依从性和治疗效果。
再次，共晶药物可以改善药物的稳定性和可溶性，提高药物的质量和稳定性。
最后，共晶药物可以通过合理的制剂工艺来实现大规模生产，降低生产成本和提高经济效益。
总结起来，共晶是指由两种或更多种物质组成的晶体混合物，在一定温度下形成的均匀晶体结构。
药物共晶及其设计筛选的研究进展
２ ． Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ｏ ｆ Ｅ ｎ ｖ ｎ ｇ Ｎ ｏ ｒ ｍａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｎ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ ｇ ２ １ ０ ０ ２ ３ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ：Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｏ — ｃ ｒ ｙｓ ｔ ａ ｌ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ｉ ｓ ａ ｎ ｅ ｍｅ ｒ ｇ ｉ ｎ ｇ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ，ｗ ｈ ｉ ｃ ｈ ｉ ｓ ｕ ｓ ｅ ｄ ｔ ｏ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｔ ｈ ｅ ｐ ｂ ｙ ｓ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｄ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ ｐ ｒ ｏ ｐ ｅ ￣ｉ ｅ ｓ ｏｆ ｔ ｈ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ
２ ０ １ ６年 第 ２ ３期 第４ ３卷 总第 ３ ３ ７期
广 东 化 工
、 ］ ｌ ， 、 ｖ 、 ｖ ． ｇ ｄ ｃ ｈ ｅ ｍ． ｔ ｏ ｍ
药物共 晶及 其设计筛选 的研 究进展
．南京 师范 大学 环 境学 院 ，江 苏 南 京 ２ １ ０ ０ ２ ３ ） （ １ ．武汉 科技 大学 化 学 与 化］ ： 学院 ，湖 北 武 汉 ４ ３ ０ ０ ８ １ ； ２
，李 玮 ，王 志丰 俞丹青 ，盛重义 ，邹佳新 ， 陈雷
［ 摘 要］ 药 物共 晶 是用 来改 善药 物活 性成 份（ Ａ Ｐ Ｉ ） 的理 化性 质 的一 种新 兴技 术 。原 料 药形成 共 晶后 ，可 改善 其 生物 利用 度 、熔 点 、稳 定 性 、 溶 解 度和 溶 出度 ，同时 易于获 得知 识产 权 的保护 ，具有 巨大 的 商业潜 力和广 阔 的应 用前 景 。文 章介绍 了药物共 晶 相关 的研 究进 展 ，包括 其 制备 方 法 ， 表征手 段和 设计 思路 等 ， 旨在 进一 步指 导药 物 共晶 的设 计筛选 ，为设 计新 的药 物共 晶提 供 参考 思路 ［ 关键 词】 药 物共 晶 ：制 备；表 征 ；设计 ［ 中 图分 类￣ － ］ Ｔ Ｑ ［ 文献 标识 码】 Ａ 【 文 章编 ￣］ １ ０ ０ ７ — １ ８ ６ ５ （ ２ ０ １ ６ ） ２ ３ — ０ ０ ６ １ — ０ ２
药物共晶技术
药物共晶技术药物共晶技术是一种药物制剂技术，在实际的药物制剂中具有广泛的应用。
它通过将多个药物分子共同形成一个黏稠的硬质物，使其在体内更容易释放和被吸收，提高药效和降低药物副作用。
下面就对药物共晶技术进行详细介绍。
一、药物共晶技术的基本原理药物共晶技术主要是基于药物的共同作用下，形成一种晶体结构的技术。
共晶物质有着独特的晶体结构以及物理化学特性，在核小区域组成的药物间能够发挥出极大的相互作用力，从而产生较高的稳定性。
在药物共晶技术中，可以通过将两种或两种以上药物共同加入到共晶剂中，使药物与共晶剂之间相互作用，生成形如玻璃液态相态的物质。
这种物质具有很高的稳定性，可以稳定药物的分子状态，提高其生物利用度。
二、药物共晶技术的应用药物共晶技术在制作药物制剂方面具有非常广泛的应用，特别是在提高药效以及降低药物副作用方面，具有非常明显的优势。
1、提高药效通过药物共晶技术，可以使药物分子形成黏稠的硬质物，使其在体内的释放速度变慢，从而提高药效。
同时，共晶物质与药物分子相互作用，增加药物的生物利用度和吸收率，使得药物在体内的分布更加均匀，提高了药效的稳定性。
2、降低药物副作用因为药物分子能在共晶物质中形成完整的结晶结构，药物分子间之间的相互作用力也更加强大，这样就可以降低药物分子间的活性，减轻药物的副作用。
3、应用范围广泛药物共晶技术不仅适用于水溶性药物，也可以用于有机溶剂中的药物或者是油溶性药物。
并且，药物共晶技术还适用于制备眼药水、口腔喷雾剂、口服片剂、胶囊剂及肌肉注射剂等各种药品。
三、药物共晶技术的开发前景药物共晶技术作为一种新型的药物制剂技术，具有非常广阔的应用前景。
未来的发展方向也是一种高效、低成本、易操作的药物制剂方法。
目前，越来越多的制药企业也正在逐渐采用药物共晶技术来制备各种药物制剂，以实现药物制剂的提高效率，降低制造成本。
总之，药物共晶技术的应用极为广泛，并且未来的发展前景也非常的广阔。
这是一种高效、低成本、易操作的药物制剂方法，具有很高的市场前景和应用价值。
共晶药物国内外研究进展
123药物在机体中的生物利用率是由其理化性质与活性成分可起的作用决定的，药物成份是否有效是它是否可以治疗疾病的前提条件，也是医药研究人员关注的重点内容。
药物共晶不但改变了药物形态，还改变了药物的稳定性、溶解度、生物利用率等，选用维生素、食品添加剂等共晶试剂，使药物的活性成份效用更强。
利用溶液结晶法、研磨法等，使共晶试剂与药物中的活性成分相结合从而形成共晶试剂。
共晶药物的开发，为医药学的发展提供动力，为医疗事业的发展奠定一定的基础。
一、药物共晶的优点1.改善稳定性。
药物在环境保存中或机体内只有具有一定的稳定性，才可以有效的发挥其作用，药物的稳定性是其成为治疗疾病的基础指标。
稳定性表现在日常药物的储存中，一般药物的储存环境需要干燥，高温高湿的条件下，大多数药物会发生水解或解离成为水合物的形式，从而丧失或部分丧失其功效，无法达到治疗疾病的效果。
药物共晶形态就很好的解决了这个问题。
药物共晶可以有效的提升药物的稳定性，使药物不会在高温高湿的条件下解离，丧失其药用价值，成为药物制备的新型态。
可以利用XRPD方法，观察其图谱峰值的位移情况，来评估药物的共晶形式是否发生变化，成为判断药物稳定的手法之一，其他的评估手法还包括DSC、TGA等。
2.提升药物溶解度。
药物共晶可以提升药物的溶解度，特别是对于水溶性较差的药物，可以通过共晶的手法，将药物制备成盐、络合物或胶囊的形式，有效的改善了药物在机体内的溶解度，提升了药物的对于机体的作用效果。
一般情况下，药物制成胶囊之后，不但可以掩盖其不良味道，便于服用外，还可以有效的提升药物的稳定性，对于在胃部容易被破坏的药物，还可以有效的延缓其在机体内的释放，使药物在小肠等部位定位释药而吸收。
3.提高生物利用度。
药物进入机体后，被特定部位吸收，从而进入机体的共晶药物国内外研究进展王 洋 天津药业研究院有限公司 【摘 要】共晶药物是一种新型的药物形态，是药物的活性成分与共晶试剂之间相互作用的结果，从而形成共晶体，它所呈现的药物形态更加稳定，增强了药物的稳定性，更加有利于药物在生物体中的利用，成为目前药物产品开发的一种新形势，成为国内外医药领域研究的热点内容。
药物共晶概述
配 位离子
药物共晶简介
改变晶体形式 （多晶型、水合物）
形成无定形
维持药物稳定 性和性质，提 高生物利用度
药物共晶
化合物成盐 或络合物 药物封装
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶 ……
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的制备和表征
固体核磁法 显微镜法
扫 悍 晶悍
X悍 法
药物共晶表征
法 法
描 显 微 镜
偏 光 显 微 镜
热 载 台 显 微 镜
柎
药物共晶的设计
药物辅料、常用的成 盐配体、食品添加剂、 其他一些活性药物成分 作为配体的首选范围 考虑竞争位点、分 子构象、位阻效应、 竞争性偶极作用对非 共价键成键的影响
结构分析
配体筛选
药物共晶概述
Pharmaceutical cocryst al
01 02
药物共晶简介晶的设计
04
药物共晶的优点
Cocrystal
药物共晶简介
Molecule
Bonding form
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular synthon
恘
氢 键
卤 键
防止高温下药物分解或 发生晶型转化，帮助我 们解决药物生产和储存 中可能出现的问题，如 干燥、压片过程等等
药物共晶的优点
药物溶解速率 极为缓慢
固体制剂
崩解 溶解
溶液
若药物溶解度小， 那么即使是饱和溶 液，也有可能会导 致药物无法达到治 疗的有效浓度
药物在体内的吸收 速度通常由溶解速 率决定
如果药物作用强烈，安 全指数低，那么溶出速 率高可能会带来不良反 应，增加药物的使用风 险
药物共晶研究进展及应用
Ｐｈａ ｍ ａ ｅ ｔｃ ｌｃ ｃ ｙｓ ａ ｅ ｅ ｒ ｈ ｐｒ ｇｒ ｓ ｎｄ ａ ｒ ｃ ｕ ｉ ａ ｏ ｒ ｔ ｌｒ ｓ ａ ｃ ｏ ｅ ｓａ ｐｐｌｃ ｔｏ ｉａ ｉ ｎ
Ｙ ｎ —Ｕ Ｈｏ ｇＭｉｇｈ ａ ｇ， ｎ， ｈ ｏ ｎｊ ｎ ｅ ｏｂｎ ｉ Ｄｏ ｇＸ ， ｎ ｎ —ｕｎ ＸｕＪ Ｚ ａ －ｅ ａ ｄＲ ｎＧｕ —ｉ ｕ Ｗｅ ｉ
改善药物 的理化性 质 ，比如改善溶解度 、增加稳 定性 、提 高生物利用度 等，是 目前药物研发 的一个 新的热点 。本文主要介绍 了
药物 共 晶 在 药 物 研 发 中 的应 用 及 其 设 计 、 制 备 以及 分 析 方 法 。 关 键 词 ：药 物 共 晶 ；共 晶 制 备 ； 晶 型 分 析 中 图 分 类 号 ：Ｒ １ ９３ 文 献 标 识 码 ：Ａ
Ｐ ａ ａｅ ｔ ａ Ｉｇｅ ｉｎｓ ｈ ｒ ｃ ｕｉ ｌ ｎ ｒｄｅ ｔ，ＡＰｓ的物 理化 学 性质 有 ｍ ｃ Ｉ ） 关 ，不 同的 剂 型 、 型 态 都 具 有 不 同 的理 化 性 质 。药 物 合 成 开 发 阶 段 ，研 究 者 通 常 根据 药物 的性 质 及 目 标 药 物 的 要 求 条 件 来 选择 药 物 的 固 体 型态 。 药物 的 固体 型 态 ，对 药 物 的 各种 性 质 ，如溶 解 度 、溶 出速 率 、 稳 定性 、 引湿 性 等 都 有很 大 的影 响 。在 科 学 研
药物 共 晶组 分 中至 少有 一 个 是分 子或 离 子型 的ＡＰ， Ｉ
同时任 意组 分在 室温 下均 为 固体 【。制 备共 晶可 以改 变药 物 的理 化性 质【，而 且 对于 一个 正在 专 利保 护 的 １
究 和 临床 医 学 中 ，确 定和 选 择 药物 的最 佳 固体 型 态 具有 举足 轻 重 的作 用【。药物 固体 有 多种 型态 ，如盐 ”
10药物共晶研究进展
化
学
进
展
PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol. 22 No. 5 May ，2010
药物共晶研究进展
高
（ 1. 中国药科大学中药学院 摘 要
*
缘
1
祖
卉
2
张建军
2
南京 210009 ； 2. 中国药科大学药学院
南京 210009 ）
相同药物的不同固体形态往往有不同的理化性质 、 药效以及 制 剂 制 备 工 艺 。 常 见 的 固 体 形 态
［ 12 ］
、 羧酸 -
、 醇 -吡啶
［ 13 ］
和醇 -胺
［ 14 ］
（ 图 1 ） 。 例如， 非甾体
抗炎药吲哚美辛和糖精构成的共晶就是利用了吲哚 美辛结构中的羧基和糖精分子中的亚酰胺基之间的 N H幆 O 氢键而形成的［15 ］。 现在也发现了某些较 弱的氢键的存在， 如 C H幆 O 及 C H幆 N 氢键 。 N′-二氧化 2， 2′-二吡啶与富马酸 、 如 N， 衣康酸 、 琥珀 N 邻位 C 上 的 H 与 羧 酸 酸及乙二酸形成的共晶中， 的羰基氧之间就存在氢键
。
卤键是含有孤对电子的杂原子与卤素原子间形 也是 目 前 晶 体 学 中 研 究 较 多 的 一 种 成的非共价键， 作用 力 。 在 卤 键 中， 杂 原 子 给 电 子， 是 卤 键 受 体， 卤
第5期
高
缘等
药物共晶研究进展
· 831 ·
氢键 。 （ 2 ） 所有质 子 的 良 受 体 与 良 给 体 参 与 氢 键 。 （ 3 ） 分子内可形成六元 环 的 氢 键 优 先 于 分 子 间 氢 键 剩下的最强的质 形成 。 （ 4 ） 在 分 子 内 氢 键 形 成 后， 子受体与给体优先形成分子间氢键 。 （ 5 ） 必须考虑 到竞争位点 、 分子 构 象 、 位 阻 效 应、 竞争性偶极作用 或离子键对氢键的影响
药物共晶的合成和结构分析
药物共晶的合成和结构分析摘要：相同药物的不同固体形态往往有不同的理化性质、药效以及制剂制备工艺。
药物共晶是活性药物成分通过非共价键和共晶形成物结合在一个晶格中形成的。
它是一种新的药物固体型态，可以改善药物的理化性质，比如改善溶解度、增加稳定性、提高生物利用度等，是目前药物研发的一个新的热点。
关键词：药物共晶；合成；结晶；结构研究药物能够以多种不同的固态形式存在，如多晶型、溶剂化合物、盐、共晶和无定形等，每种固态形式都具有自身独特的理化性质，进而影响药物的溶解度、稳定性、生物利用度等性能，而药物的疗效很大程度上取决于活性药物成分自身的理化性质及其固体形态。
一、共晶形成原理共晶本质上是一种超分子自组装系统，是热力学、动力学、分子识别的平衡结果。
在分子自组装过程中，分子间的相互作用以及空间效应影响超分子网络的形成，而超分子网络又直接影响了晶体的构成。
在共晶体系内，不同分子间的相互作用主要有氢键、π-π堆积作用、范德华力和卤键。
氢键的键能在4—120kJ/mol，远大于其他几种作用，并且具有方向性，所以氢键是共晶形成中最重要的作用力。
目前发现的药物共晶大多是在氢键的作用下形成的。
较强的氢键有N—H…O、O—H…O、N—H…N和O—H…N。
可以形成这些氢键的合成元有羧酸-羧酸、羧酸-吡啶、羧酸-酰胺、醇-吡啶和醇-胺。
例如，非甾体抗炎药吲哚美辛和糖精构成的共晶就是利用了吲哚美辛结构中的羧基和糖精分子中的亚酰胺基之间的N—H…O氢键而形成的。
二、药物共晶的制备1.溶液合成法。
溶液结晶是目前应用最广泛的方法之一。
在保证API和CCF 之间的相互作用力强于API和CCF各自的作用力的前提下，通常有两种方向。
其一为选择的溶剂API和CCF在其中具有相似的溶解度，以保证不会形成低溶解度成分的过饱和溶液，减少某一种物质单独析出的可能性；其二为增大溶解度大的样品的投入量，依据同离子效应，使得共晶溶解度降低，促进共晶的析出。
药物共晶的最新研究进展
1∶ 1
AMG517-丙酰胺
1∶ 1
AMG517-戊酰胺
1∶ 1
3. 5 12. 6 14. 5 6. 3 14. 3 15. 3
1. 3 咖啡因共晶 咖啡因（ CAF） 是一种中枢神经系统兴奋药和平
滑肌松弛剂，常用作镇痛药物的辅助剂。其对湿度 敏感，易和水形成非化学计量的水合物，通常以 2 种 无水晶型（ α 和 β 晶型） 和 1 种非化学计量的水合 晶型存在。为了提高 CAF 的稳定性，Trask 等［15］采 用 2 种方法制备了 CAF 和多种羧酸的共晶（ 7） ： 其 一为混合溶剂法，将一定物质的量比的 CAF 与共晶 试剂（ 1∶ 1或 2∶ 1） 在 55 ℃ 条件下溶解于氯仿和甲醇 的混合溶剂中，然后减压蒸除部分溶剂，直至开始有 固体析出，再缓慢降温析出共晶； 其二为研磨法，将 CAF 和共晶试剂按一定物质的量比混合，研磨，最 终得到共晶。其中，CAF-草酸（ 2 ∶ 1） 共晶 A 在任何 湿度条件 下 都 能 稳 定 存 在，而 不 转 变 为 水 合 晶 型。 Schultheiss 等［16］ 在 用 少 量 溶 剂 辅 助 条 件 下，研 磨
· 综述与专论 ·
2013年第37卷 第3期 第 120 页
120 2013，Vol． 37，No． 3 Progress in Pharmaceutical Sciences
药物共晶的最新研究进展
王义成， 冯成亮， 杨素勤， 吉 民*
（ 东南大学化学化工学院，江苏 南京 211189）
［摘要］ 药物共晶是药物活性成分与共晶试剂通过分子间作用力（ 如氢键） 而形成的一种新晶型，它可改善药物 活性成分的理化性质和生物利用度，所以近年来有关药物共晶的研究已成为药学领域一大热点。分类综述酰胺 类、羧酸类、醇酚类和杂环类药物共晶的制备研究以及对药物活性成分的理化性质和生物利用度等的影响，为药物 共晶在药学领域的应用提供参考和借鉴。 ［关键词］ 药物共晶； 共晶试剂； 制备工艺； 理化性质； 生物利用度 ［中图分类号］ O743. 5； R944. 9 ［文献标志码］ A ［文章编号］1001 － 5094（ 2013） 03 － 0120 － 11
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成
药物共晶简介
改变晶体形式 （多晶型、水合物）
形成无定形
化合物成盐 或络合物
维持药物稳定 性和性质，提 高生物利用度
药物共晶
药物封装
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶
……
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的制备和表征
固体核磁法
结构分析
配体筛选
结构预测
成键影响
▪ 对药物的分子构象、 排列以及各种官能 团等结构信息进行 分析
▪ 分析预测活性药物 成分与共晶配体之间 可能存在的分子间作 用力以及共晶结构
药物共晶的优点
熔点
溶解度 溶出速率
药物共晶
稳定性
生物利用度
药物共晶的优点
药物加工 • 若药物形成共晶后熔点降低，则有利于避免药物
显微镜法
粉末衍射 单晶衍射
X-射线 衍射法
药物共晶表征
红外光谱 拉曼光谱
光谱法
热分析法
扫偏热 描光载 显显台 微微显 差热镜分析镜 微
镜 热重分析
差示扫描量热分析
药物共晶的设计
▪ 药物辅料、常用的成 盐配体、食品添加剂、 其他一些活性药物成分 作为配体的首选范围
▪ 考虑竞争位点、分 子构象、位阻效应、 竞争性偶极作用对非 共价键成键的影响
动力学
分子识别
氢
卤
Π
堆
范 德
键
键
积
华 力
分子间作用力 intermolecular
interaction
药物共晶简介
药物共晶简介
溶剂分子 易流失
酸、碱性 配位离子
有限的配 位离子
高稳定性
传统方法 药Leabharlann 共晶酸、碱和 非离子化分子
配位分子 选择性广
食防药维矿氨其
品腐物他物基它
添剂赋命质酸药
加形
物
剂剂
在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化
熔点改变 • 其热力学行为产生一定影响
药物共晶 • 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形
式改变
药物共晶的优点
活性药物成分与共晶配 体之间形成氢键后，其 结构中可与水分子形成 氢键的基团被占用，从 而阻碍了药物与水之间 的作用，降低了药物的 吸湿性
药物共晶 稳定性
生物 利用度
药物共晶的优点
Example 1.
难溶性药物AMG517与山 梨酸形成共晶后，具有较 好的水溶性，对其进行的 药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的 AUC是后者的二分之一； 当剂量相同时，共晶的 Cmax和AUC分别达到药物 的8倍和9倍。
Example 2.
2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯 基]-4-氨甲酰基嘧啶是一个 用于外科慢性神经痛治疗 的药物。但动物口服实验 表明其生物利用度较低。 与戊二酸形成共晶后，其 溶出速率增大了18倍，生 物利用度也比原来提高了3 倍。
Example 3.
卡马西平是一种抗癫痫药物， 难溶于水，口服吸收缓慢， 因此口服剂量较大。与糖精 形成药物共晶后，实验表明： 共晶的化学稳定性良好；物 理稳定性优于溶剂化物和市 售的无水物，且无多晶型现 象。动物口服的生物利用度 实验表明，卡马西平-糖精 共晶可以成为市售卡马西平 片的有效替代物。
防止高温下药物分解或 发生晶型转化，帮助我 们解决药物生产和储存 中可能出现的问题，如 干燥、压片过程等等
防止药物发生水解、氧 化等化学降解反应，使 药物含量、色泽产生变 化。此外，还包括药物 与药物之间，药物与溶 媒、附加剂、杂质、容 器、外界物质（空气、 光线、水分等）之间产 生化学反应，而导致的 药物分解变质
药物共晶的优点
药物溶解速率 极为缓慢
固体制剂
崩解 溶解
溶液
▪ 若药物溶解度小，
▪ 药物在体内的吸收
那么即使是饱和溶
速度通常由溶解速
液，也有可能会导
率决定
致药物无法达到治
疗的有效浓度 如果药物作用强烈，安 全指数低，那么溶出速
率高可能会带来不良反 应，增加药物的使用风
险
药物共晶的优点
溶解度 溶出速率
药物共晶概述
Pharmaceutical cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
药物共晶简介
Molecule Bonding form
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance