线粒体病及其相关的心律失常

线粒体病及其相关的心律失常

胡喜田1

　李伟峰1

　张海澄

2

[摘要]　线粒体病是指因遗传基因的缺陷导致线粒体的结构和功能异常,导致细胞呼吸链及能量代谢障碍的一组

多系统疾病。线粒体病对心脏的损害主要包括器质性和电生理损害,临床上最常见的为Keam s 2Sayre 综合征,主要表现为心脏传导系统的损害,发生的心律失常包括房室传导阻滞,束支传导阻滞,室性心律失常和房性心律失常。

[关键词]　心血管病学;线粒体病;综述;Kea m s 2Sayre 综合征;心律失常DO I :10.3969/j .issn .1007-2659.02.007

中图分类号　R541.7 文献标识码　A 文章编号　1007-2659(2010)02-0111-03作者单位:1　石家庄市第一医院心内三科(河北石家庄050011)

2　北京大学人民医院心脏中心(北京100044)

作者简介:胡喜田(1973-),男(汉族),河北邯郸人,主治医师,医学硕士,专业特长为心脏起搏与心电生理。

1962年Luft 首次提出线粒体病后,人们对线粒体病给予了大量的关注,并且伴随着实验室技术的进步,特别是上世纪八十年代Anders on 测定出人类线粒体DNA (m t D NA )的全长序列,并提出线粒体母系遗传的概念,人类对线粒体病的认识取得了巨大的进步。到目前已经发现线粒体病的线粒体基因存在100个点突变和200个缺失。在对线粒体功能方面的研究中,人们发现线粒体不但产生ATP,而且产生体内95%以上的活性氧;不但调节细胞内的氧化还原平衡,而且调控细胞凋亡。在对线粒体内各种酶蛋白的结构和功能的研究进一步开阔了人们的视野,对线粒体病的研究已从单一的线粒体肌病、脑肌病或脑病,扩展到心脏、消化、肾脏、内分泌、眼等多系统多器官疾病,而在这些系统中的发病情况,尤其是在心脏的发病状况,往往和患者的预后有密切的联系。正式基于对线粒体及其疾病的深入认识,线粒体医学的概念已经被提出。

1　线粒体病概述

线粒体病是指因遗传基因的缺陷导致线粒体的结构和功能异常,导致细胞呼吸链及能量代谢障碍的一组多系统疾病。目前临床对线粒体病的分类,主要是依据病变部位而分,包括线粒体肌病、线粒体脑肌病和线粒体脑病三类。它们各自又有更详细的分类。

线粒体复杂的结构和功能,是线粒体病临床表现各异的基础。它的不同结构部位含有不同的酶系统。线粒体的正常结构及其酶系统在人体的能量代谢方面发挥了关键的作用,而线粒体病正是这一系统失用所致的结果。

线粒体由约1500个多肽组成,大部分是由核DNA (n D 2

NA )编码,虽然m t D NA 仅保留了13个氧化磷酸化多肽的基

因,但其在线粒体氧化磷酸化复合体中占据了重要的位置。人类m t D NA 是存在于细胞核外长16569bp 的唯一的双链闭环DNA,分轻链和重链,含37个基因(包含22个t RNA 基

因,2个r RNA 基因和13个编码线粒体呼吸链酶蛋白的基因),主要编码呼吸链及与能量代谢有关蛋白[1]。线粒体呼吸链中被m t D NA 编码的酶包括细胞色素C,氧化酶Ⅰ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ。m t D NA 缺失或点突变使编码线粒体氧化代谢过程必需的酶或载体发生障碍,糖原和脂肪酸等不能进入线粒体充分利用和产生足够的ATP,导致能量代谢障碍和产生复杂的临床症状,从而出现临床上不同类型的线粒体病。

mt D NA 突变主要包括:与蛋白合成有关的t RNA 基因点突

变,编码线粒体呼吸复合体亚基的结构基因突变,mt D NA 片段缺失和mt D NA 的耗竭。此外,由于大多数呼吸链复合体亚基是由n DNA 编码,并且mt D NA 复制和表达需要的许多酶也是由

n DNA 编码,因此n DNA 基因突变也可能导致。

线粒体病有以下显著遗传学特点[2]:①母系遗传:受精卵线粒体几乎均来自卵子,故与孟德尔遗传方式不同,母亲将

mt D NA 传递给子代,只有女儿可将mt D NA 传递给下一代,这被

称为母系遗传。②高突变率:mt D NA 裸露于高水平的氧化磷酸化环境中,无组蛋白保护,突变率较n DNA 高10余倍,且缺乏有效的修复机制,相比常染色体遗传病,线粒体病每一代发病个体相对较多。③阈值效应:因每个细胞mt D NA 有多重拷贝,只有突变型达到某一阈值时患者才会出现症状。在心脏、肌肉、神经等能量需求高的器官,阈值低于低能量需求器官。④遗传易质性:不同mt D NA 突变可导致相同疾病,而同一突变可引起不同表型。⑤mt D NA 突变的表型效应由突变类型、易质状态(突变型所占比例)以及组织对线粒体ATP 能量产生的依赖程度所决定。能量需求越大的组织器官如心脏、肌肉和神经系统等临床受累越早,越严重。

线粒体病的病理变化为病变组织异常线粒体的聚集、线粒体糖原和脂滴堆积和线粒体嵴排列紊乱,即线粒体结构和数目的异常。组织活检Gomori 染色可见异常线粒体聚集的蓬毛样红纤维(RRF );比Gomori 染色更具诊断意义,并且是线粒体疾病所独有的表现,即电子显微镜下所见:线粒体嵴增多、排列紊乱呈同心圆状排列、肌丝间可见较多脂滴、成团或串珠状等。线粒体病的生化表现主要是血清乳酸丙酮酸的升高。由于ATP 合成障碍,无氧酵解增强,故大多数患者血清中乳酸丙酮酸水平升高,尤其是运动后乳酸丙酮酸

・

111・　中国心脏起搏与心电生理杂志2010年第24卷第2期　

水平明显升高。

2　线粒体病中的心律失常

心脏在氧化磷酸化减少的环境中更易受损,因为心脏能量来源相对更依赖脂肪酸的氧化。细胞色素C氧化酶缺乏的NADH的堆积,将抑制脂肪酸的氧化,造成心脏供能不足,从而损害心脏,引起心脏问题。线粒体病对心脏的损害主要包括器质性和电生理损害,目前已有的病例报道主要集中表现为对心脏传导系统的损害,其发生的心律失常包括房室传导阻滞、束支传导阻滞、室性心律失常和房性心律失常。

线粒体基因非编码区的多态性可能是先天性心脏传导阻滞的重要病因。N ikulina等[3]在对一先天性心脏传导阻滞家族[包括各型完全性传导阻滞和病窦综合征患者(431例)及其1,2,3系血缘亲属(1347)]的研究中发现,mDNA 中D环限制区HaeⅢ16517位点的多态性可能是先天性心脏传导阻滞的重要病因(P=0.0480)。

线粒体病中,线粒体脑肌病之Kea m s2Sayre综合征(KSS)并发心律失常病例报道相对较多,具体原因尚不清楚,或许和其m t D NA突变有关,Lal oi2M ichelin等[4]就指出, KSS最常见的m t D NA突变是m t D NA8468～13446位之间4979bp片段的缺失。而脑病2乳酸血症2卒中样发作综合征(M E LAS),肌阵挛癫痫2破碎红色肌纤维综合征(M ERFF)和亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh病)等以神经系统变化为主要表现的线粒体病易合并心肌病,而且一旦发生心肌病,其病情迅速恶化,也容易出现心律失常等并发症。

Park等[5]的一项研究显示KSS患者心脏传导通常前期表现为左束支传导阻滞,伴或不伴右束支传导阻滞,最终出现完全阻滞。Barrera2Ra mírez等[6]在对一组5例年龄31.6±5.6岁,且没有血缘关系的KSS患者进行的研究发现,这5例患者均有不同程度的传导阻滞。在KSS患者中严重的心脏并发症较为常见,临床症状显著者占57%,晕厥者占45%,猝死者占23%,心肌病占20%。相比较一般人群,KSS 合并双分支阻滞患者有发展为完全性房室传导阻滞的高度风险,这一进程并不确定并且难以预测。

Yau等[7]报道一例发育迟缓、眼睑下垂、心脏传导阻滞等的KSS患者,在其14岁时,心电图提示窦性心律,正常PR 间期及延长的校正QT间期(0.48m s),右束支传导阻滞及偶发室性早搏,超声心动图未见异常。随后的动态心电图提示室性早搏二联律。当时没有明显房室传导阻滞和心动过缓,但2周后,心电图显示慢心率(45次/分)和完全性房室传导阻滞,随即给予起搏器植入术。此患者在第一次发现右束支传导阻滞后6个月后,出现完全性房室传导阻滞及心脏骤停,因为已经植入了起搏器,猝死事件得到了有效的避免。因此被怀疑KSS的患者应该注意检测心脏传导功能并及时到心血管专科就诊,从而进行进一步的评估和及时的干预。各型线粒体病早期显著的心脏改变通常比较少,但其一旦出现,却是一个重要的疾病发生、发展的预测因素。房室传导受损可提示KSS中约57%的患者晕厥、心力衰竭、及突发心脏事件的发生,而猝死者则达到20%。传导受损包括室内传导延长,各种束支传导阻滞及完全房室传导阻滞。

Hernández2Luis等[8]报道了一例37岁男性KSS病例,此患者具有进行性失明、眼外肌瘫痪、感音性耳聋、肌无力和共济失调等典型症状,并表现出反复性晕厥和心房扑动(简称房扑)。这例患者25岁时被诊断为KSS,心电图提示右束支传导阻滞和左前分支传导阻滞,在此后的随访中,心电图并无改变。在胆囊造口术后患者开始出现反复晕厥,心电图提示非典型房扑心律和规律的传导(心室率106次/分),右束支传导阻滞,左前分支传导阻滞,超声心动图未见异常。电生理证实为峡部依赖的逆钟向房扑,峡部消融恢复窦性心律后,房室传导研究提示延长的HV间期和缩短的AH间期,递增性心房刺激提示H is束下传导功能受损。植入起搏器后,患者上述症状消失。在多数病例中,传导障碍被认为是KSS患者反复晕厥并出现猝死的重要机制,局部的慢传导区域是房扑形成的必要条件。在KSS中,只有H is束以下的传导障碍被提及,目前并不清楚是否有其他的慢传导区域在折返性心动过速中发挥作用。缩短的AH间期和延长的HV 间期,也可以表现为正常的PR间期,从而可能诱使人们做出错误的判断。心电图预测晕厥及猝死事件的发生可能具有很好的价值。在这个病例中,房扑扮演了晕厥等临床症状的导火索作用,这可能和发作性的房室传导阻滞及猝死等事件的发生有密切的联系。

Ra m3rez2M iranda等[9]也报道57%的KSS患者有心脏病表现,包括心源性晕厥、慢性充血性心力衰竭和心脏骤停,心脏的传导系统常受到影响,表现为心室间传导时间延长、房室传导阻滞和束支传导阻滞。心脏传导系统严重受累是导致恶性心律失常、晕厥和心脏骤停的重要原因,KSS患者可因QT间期延长或三束支传导阻滞导致尖端扭转性室性心动过速,晕厥反复发作和心跳骤停。

心脏病变常是KSS主要的致死病因,并且在其他线粒体病中,尽管可能并不多见,但一旦出现仍具有指标意义。在线粒体病心脏损害中以心脏传导阻滞最多见,及时植入心脏起搏器可有效预防心血管事件。心脏起搏器植入指南中指出,伴有神经肌肉疾病的任何水平的Ⅲ度或高度房室传导阻滞,包括KSS、强直性肌萎缩、Erb肌营养失调和腓肠肌萎缩症,不论有无症状,均应植入起搏器[10]。

3　总语

典型的线粒体病主要表现为骨骼肌和脑部病变,尽管其他系统的损害同样可能出现,但相对较晚,并且并不如前两者典型,这可能和骨骼肌和脑部属更多的能量消耗组织器官有关,但其具体原因仍有待人们进一步研究。然而,一旦出现心脏并发症如心律失常等表现,则需要引起临床医生足够的关注,并作相应处理。

参考文献

1　W allace DC.M it ochondrial defects in cardi omyopathy and neur o2 muscular disease[J].Am Heart J,2000,139(2Pt3):S70

2　Schm iedel J,Jacks on S,Schafer J,et al.M it ochondrial cyt opathies

・

2

1

1

・　线粒体病及其相关的心律失常