基因突变-DNA损伤与修复
DNA的损伤和修复
C 碱基的互变异构
由于碱基氢原子位置的可逆性变化，导致基因发生 酮式-烯醇式或氨式-亚氨式间的结构互变。 导致A-C错配或G-T错配。
3 自由基对DNA的氧化损伤
O2.，OH. ，H2O2等
如：造成DNA链上脱氧戊糖C-3或C-5磷脂键断裂。
自由基还可引起碱基损伤或脱落。
二、物理因素引起的DNA损伤
指DNA分子内发生较大片段的交换，也称为重组。
移位的DNA可以在新位点上颠倒方向反置（倒位）， 也可以在染色体之间发生交换重组。
二、突变的意义
1. 突变是进化、分化的分子基础
进化过程是突变的不断发生所造成的。
没有突变就没有今天的五彩缤纷的世界。 遗传学家认为：没有突变就不会有遗传学。
大量的突变都属于由遗传过程自然发生的，
叫自发突变或自然突变（spontaneous mutation）。
•
由于基因突变产生的新性状是生物 从未有过的性状，因此它是
• • •
产生新基因的途径， 生物变异的根本来源， 为生物进化提供了原始的材料。
2. 突变导致基因型改变
突变只改变基因型，而无可察觉的表型改变。
多态性 (polymophism)：是用来描述个体之间的基因 型差别现象。利用DNA多态性分析技术，可识别个体差
碱基对组成或排列顺序的改变。
时间：DNA复制时期，即细胞（有丝和减数）分裂间期。
基因的精确复制是相对的。一定的条件下基因结构发生变化变成一个新基因（突变基因）。 于是后代的表现型中也就出现祖先了从未有的新性状
基因突变
插入
┯┯┯┯ ＡＴＧＣ ＴＡＣＧ ┷┷┷┷
缺失 替换
┯┯┯┯┯ ＡＴＡＧＣ ＴＡＴＣＧ ┷┷┷┷┷ ┯┯┯ ＡＧＣ ＴＣＧ ┷┷┷ ┯┯┯┯ ＡＣＧＣ ＴＧＣＧ ┷┷┷┷
基因突变在DNA损伤修复过程中的作用
基因突变在DNA损伤修复过程中的作用DNA是构成生物体的基本遗传物质，在生物体的生命活动中发挥着非常重要的作用。
然而，DNA的结构比较脆弱，在许多自然因素和环境因素的作用下，会发生不同程度的损伤。
如果这些损伤不能及时得到修复，会导致基因的突变，进而对生物体的正常生长和发育造成极大的影响。
基因突变是指DNA序列发生了突然改变，导致某个基因功能的失控或者丧失。
基因突变是生物进化的主要机制，也是疾病发生的原因之一。
许多基因突变在某些条件下对于生物的适应性有着重要的作用，但是还有许多基因突变对于生物的正常生命活动造成了危害。
DNA损伤修复是维持细胞正常生命活动的重要保障，因为DNA损伤对于细胞的DNA复制和正常的遗传几乎没有例外地都会产生负面影响。
因此，细胞具有一套完整的DNA损伤修复系统，这个系统在细胞遇到DNA损伤的时候会进行修复，以恢复DNA序列的正常性。
DNA损伤修复分为两种主要机制：错误自我修复和正确的修复。
错误自我修复包括对DNA序列的随机修复，这种修复是随机的过程，存在一定的充分性和效率性局限。
正确的DNA修复机制包括切割修复、重组修复、错配修复和同源重组修复等，是一种高度精确的修复过程，可以保证细胞的正常生命活动。
基因突变在DNA损伤修复过程中的作用非常显著。
在DNA损伤修复的过程中，如果发生了基因突变，导致DNA损伤修复系统不能正确修复损伤，那么这个基因序列将会变得不稳定，并会发生错误自我修复的过程，而这个过程又可能会导致更多的突变。
这种情况很容易招致一系列的病理反应，导致癌症和其他代谢异常。
基因突变在DNA损伤修复过程中的作用不仅仅是负面的。
基因突变还可以影响DNA修复过程的效率和准确性。
例如，在某些情况下，基因突变可能会导致DNA损伤修复的速度加快，修复效率提高，从而保证了生物的基因稳定性。
过去的研究表明，许多与DNA损伤修复相关基因的突变可能是患上癌症的原因。
在DNA损伤修复过程中，基因突变的作用是相当复杂的，有些是正面的，有些是负面的，但是总的来说，基因突变在DNA损伤修复过程中的作用是非常重要的。
基因突变与DNA损伤修复
烷基化和自然脱氧核糖核 苷酸降解等原因可能引起 复制错误，导致基因突变。
现代分子生物学技术可以 快速准确地检测出基因突 变和DNA结构机制等问题。
DNA损伤的原因
紫外线
紫外线是引起DNA损伤最常见的因素之一，可 导致单链断裂和交联。
氧化应激
氧化应激会造成氧自由基产生过多，从而导致 DNA碱基的氧化损伤。
结论与展望
DNA损伤与基因突变不可避免，但保护机制和修复工具应用的全面提高，为基因突变导致的病症的治疗与 预防带来新的可能。
• 因修复机制本身出错 • 特定 DNA 片段受到修复机制的攻击而发生突变
DNA修复与肿瘤治疗
1 DNA损伤修复与放疗 2 DNA修复抑制剂的应 3 单倍型复制机制治疗
敏感性
用
单倍型复制技术是现代医
癌细胞在放疗过程中的
利用药物抑制癌细胞的
学常用的生物基因治疗方
ห้องสมุดไป่ตู้
DNA 损伤和修复不如正常
DNA 修复机制，达到治疗
法之一，也具有巨大的发
细胞，临床上也用此方法
的目的。
展前景。
达到治疗肿瘤的目的。
DNA修复的临床应用
1
抗肿瘤药物筛选
根据药物抑制细胞生长的机制和细胞的 DNA 修复状况来优化方案。
2
个体化肿瘤治疗
根据患者的 DNA 修复能力和药敏信息量身定制治疗方案，提高治疗效果。
3
预防癌症
结合家族遗传病史和部分癌症与 DNA 修复相关的报道，开展“DNA九项检测”等预防性检测。
基因突变与DNA损伤修复
基因突变与DNA损伤修复是生物学研究的重要领域。本次演讲将从DNA结构、 损伤原因、修复机制、与基因突变关系和肿瘤治疗等多个方面为大家深入阐 述。
基因突变与DNA损伤修复机制的关系
基因突变与DNA损伤修复机制的关系人们常说，基因决定我们的一切。
基因是人类遗传信息的媒介，它决定了我们的生命基因，我们的体质和性格，部分决定了我们的疾病易感性。
每个人都有基因突变的可能，多数情况下，人体有自己的DNA损伤修复机制来纠正基因突变。
然而，一旦出现对修复机制来说复杂或无法处理的严重损伤，可能会增加基因突变的风险。
基因突变和DNA损伤修复机制之间的关系是怎样的呢？一、基因突变的形成基因突变是指DNA序列发生了一些突变，引起蛋白质合成发生变化。
虽然基因突变本身不一定造成问题，但某些基因突变可能导致疾病。
基因突变可以分为两类，一是基因点突变，二是基因大片段突变。
基因点突变是指一种或多种碱基发生变化，例如碱基替换（由一种碱基替换为另一种碱基）和插入或删除碱基。
基因大片段突变是指一段基因长度发生了变化，通常是由一些插入或删除事件引起。
基因突变的发生主要有两个原因。
第一个原因是自然突变，自然有一定比例的错误率。
在DNA复制过程中，DNA聚合酶（polymerase）会偶尔插入错误的碱基或产生插入或缺失。
这种错误可能最终导致基因突变。
第二个原因是暴露于致突变性物质中，例如化学物质，辐射和病毒等。
二、DNA损伤修复机制在人体内，DNA损伤是难以避免的。
DNA受到大量的化学，物理，生物诱导因素的侵害，包括氧自由基，辐射和其他环境因素。
我们的机体内包含了各种各样的DNA损伤修复机制，可以帮助我们纠正DNA损伤。
DNA损伤修复机制包括直接修复，错配修复和核苷酸切除修复等。
直接修复基本上不改变DNA碱基序列，而是对损伤进行修复。
错配修复修复碱基的错误配对。
核苷酸切除修复首先切除一个带有损伤的DNA碱基，并用新碱基代替它。
三、基因突变和DNA损伤修复机制之间的关系虽然DNA损伤修复机制可以极大地减少基因突变的发生概率，但有时错误的修复机制可能会导致基因突变或DNA损伤。
例如，一个DNA双链断裂可能被误修复成一个包括不完整的碱基配对的单链。
DNA的损伤、修复
在插入酶的催化下，以正确 插入酶的催化下， 的催化下 的碱基插入空位， 的碱基插入空位，修复 DNA
聚合酶的催化下 的催化下， 在 DNA 聚合酶的催化下，以 互补链为模板， 互补链为模板，合成新的单链 片段以填补缺口 片段以填补缺口
连接酶催化连接片段 催化连接片段， 由 DNA 连接酶催化连接片段， 封闭缺口
（一）引起DNA损伤的因素： 引起DNA损伤的因素： DNA损伤的因素 自发因素： 1．自发因素： 1)．脱嘌呤和脱嘧啶 DNA分子通过自发水解 经常发生脱嘧 分子通过自发水解经常 DNA 分子通过自发水解 经常 发生脱嘧 啶和脱嘌呤反应， 啶和脱嘌呤反应 ， 使嘌呤碱和嘧啶碱从 DNA分子的 脱氧核糖分子的脱氧核糖 DNA 分子的 脱氧核糖 - 磷酸骨架上脱落下 来。 例如，在腺嘌呤和鸟嘌呤的N 例如，在腺嘌呤和鸟嘌呤的N- 9及脱 氧核糖C 之间的N 糖苷键常发生自发 氧核糖C-1′之间的N-糖苷键常发生自发 水解反应而断裂， 从而失去嘌呤碱基， 水解反应而断裂 ， 从而失去嘌呤碱基 ， 使该嘌呤碱基所编码的遗传信息丢失。 使该嘌呤碱基所编码的遗传信息丢失。
特异性的核酸内切酶识别 特异性的核酸内切酶识别 DNA 核酸内切酶 的损伤部位， 的损伤部位，并在该部位的 5' 端作一切口
糖苷酶识别受损伤的 DNA 糖苷酶识别受损伤的 碱基， 碱基，并将该碱基切除
由核酸外切酶（或 DNA 聚合 核酸外切酶（ 5'→3'端逐一切除损 酶Ⅰ）从 5'→3&#碱基的脱氨基作用 碱基中的胞嘧啶（C）、腺嘌呤（A）和 鸟嘌呤（G）都含有环外氨基，氨基有时 会自发脱落，从而使胞嘧啶变为尿嘧啶 （U），腺嘌呤变为次黄嘌呤（I）, 鸟嘌 呤变为黄嘌呤（X）。 这些脱氨基产物的配对性质与原来的 碱基不同，即U与A配对，I和X均与C配对。 而且DNA复制时，它们将会在子链中产生 错误而导致DNA损伤。
基因突变和DNA损伤修复疗法对癌细胞治愈效果
基因突变和DNA损伤修复疗法对癌细胞治愈效果癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，但随着科学技术的进步，人们对于癌症的治疗方法也在不断创新和发展。
基因突变和DNA损伤是癌症发生和发展的关键因素，因此，研究基因突变和DNA损伤修复疗法对癌细胞的治愈效果具有重要意义。
基因突变是指生物体遗传物质中某个基因发生改变，可能导致基因表达异常或功能异常。
在癌症中，基因突变是一种常见现象，它可以使正常细胞转化为癌细胞，并促使癌细胞的增殖和扩散。
因此，研究基因突变对癌细胞治愈的效果十分重要。
DNA损伤是指DNA分子链上发生的各种结构和化学上的改变，包括环境因素、放射线等引起的损伤。
DNA损伤是癌症的一个主要诱因，因为损伤的DNA容易导致细胞遗传信息的改变，从而使细胞发生突变。
研究DNA损伤修复疗法对癌细胞治愈的效果，有助于寻找治疗癌症的新途径。
基因突变和DNA损伤修复疗法的研究已经取得了一些突破性进展。
一种重要的治疗方法是基因治疗，它通过改变癌细胞的基因表达，抑制癌细胞的增殖和扩散。
例如，通过激活肿瘤抑制基因，可以抑制癌细胞的生长。
另外，通过改变细胞的DNA修复机制，也可以增强对癌细胞的治疗效果。
例如，DNA损伤修复酶PARP在DNA双链断裂修复中起着重要作用，研究发现通过抑制PARP可以增强对癌细胞的杀伤作用。
这种治疗方法被称为PARP抑制剂疗法。
除了基因治疗和PARP抑制剂疗法，还有一些其他的基因突变和DNA损伤修复疗法被用于治疗癌症。
例如，免疫治疗是一种通过免疫系统来识别和杀死癌细胞的治疗方法。
通过改变癌细胞的基因表达，使免疫系统能够更好地识别和攻击癌细胞，从而达到治愈癌症的效果。
此外，还有一些靶向治疗方法，如激酶抑制剂和抗血管生成剂等，通过靶向突变基因或影响癌细胞的DNA修复机制，以达到治愈癌症的目标。
虽然基因突变和DNA损伤修复疗法在癌症治疗中取得了一些重要进展，但仍然存在一些挑战。
首先，癌症是一种极其复杂的疾病，其中涉及的基因突变和DNA损伤修复机制非常复杂。
13 基因突变与DNA损伤修复
a基因是由野生型基因a+改变成的一种 非野生型等位形式，a基因的出现，可看作 发生了一个突变事件（mutation event）。
3
离开野生型等位基 因的变化称正向突变
（forward mutation）：
回复到野生型 的变化称反突变
（reverse mutation）
a+→a 或 （B+→B）。
在植物中如果切割包含突变体细胞区的 一段枝条栽培，长成的植株可能产生来自突 变体区的生殖组织，这就意味着突变的体细 胞可以产生具有花朵的枝条而传递。
9
（2）生殖细胞突变（germinal mutation）
生殖细胞突变发生在种系（germ line） 中。如突变的性细胞参与受精过程，突变基 因就会传给下一代。
取代DNA中碱基； 改变碱基使之发生错配； 破坏碱基使之在正常情况下无法和任何 碱基配对。
39
①碱基类似物
某些化学物质和正常碱基结构类似，有 时它们会替代正常碱基而掺入DNA分子。
这些碱基类似物进入DNA后，由于它 们的配对能力不同于正常碱基，便引起DNA 复制过程中其对应位置上插入不正确碱基。
例，T4噬菌体的温度敏感突变型 在25℃时能在E．coli细胞中正常生长，形 成噬菌斑， 但在42℃时不能生长。 利用条件致死突变体（型）可以研究基因作 用的敏感时期。
17
以上只是从突变对于表型的效应的大致 分类，实际上各类突变间无法明确划分而是 互相交叉的。 从基因作用的角度来说，几乎所有基因 的突变都是生化突变， 任何基因的表达都依赖于体内或体外各 种条件， 从广义说，任何突变都是条件型的。
DNA的损伤修复及突变PPT课件
着色性干皮病（xeroderma pigmentosis，XP） 是一种切除修复有缺陷的遗传性疾病。
在研究其发病机制时，发现一些相关的基 因，称为 XPA、XPB、XPC等。这些基因的表达产物起辨认 和切除损伤DNA作用的。
XP病人是由于XP基因有缺陷，不能修复紫外 线照射引起的DNA损伤，因此易发生皮肤癌。
•19
➢ DNA链断裂 脱氧核糖破坏或磷酸二酯键断开而导致DNA链断裂。 一条链断裂称单链断裂（single strand broken）； DNA双链在同一处或相近处断裂称为双链断裂（double strand broken ）。
•20
➢交联（binding） 同一条DNA链上或两条DNA链上的碱基间以共价
烷化剂的种类很多，常见的有甲磺酸乙酯（EMS）、 亚硝基胍（NG）和芥子气等。
•27
EMS能使鸟嘌呤的 N位置上有乙基，成为7一 乙基鸟嘌呤。与胸腺嘧啶配对，故能使G-C转换成 A-T。
烷化剂的另一作用是脱嘌呤。例如烷基在鸟嘌 呤N位上活化糖苷键引起断裂，使嘌呤从DNA链上 脱掉，产生缺口。复制时，与缺口对应的位点上可 能配上任一碱基，从而引起转换或颠换；而且去嘌 呤后的DNA容易发生断裂，引起缺失或其他突变。
•46
• 管理基因( caretaker genes) : 执行DNA的损伤修复， 维持基因组的完整性。如着色性干皮病的修复基因 XPA→XPF。
• 看门基因( gatekeeper genes) : 控制细胞信号传导， 调控细胞的增殖、分化和凋亡。如p53、patched基 因和ras等。皮肤癌的发生与看门基因突变关系密 切。
移码突变： 由于插入或缺失突变引起DNA的阅读框（ORF）
发生改变，从而产生不同蛋白质的过程。
DNA损伤和基因突变的机制和修复机制
DNA损伤和基因突变的机制和修复机制DNA是组成我们的生命的关键分子，它有着一套非常复杂的结构和功能。
然而，在生物体内，DNA受到了大量的损伤，例如来自辐射、化学品或其他环境压力的损伤等。
这种损伤可能导致基因突变，从而损害DNA的完整性和稳定性，进而损害人体健康甚至导致致命的疾病。
因此，研究DNA损伤和基因突变的机制和修复机制是极为重要的。
1. DNA损伤的机制DNA损伤主要包括单链损伤和双链损伤两种类型。
单链损伤包括碱基损伤、骨架损伤和交叉链接等，这些损伤的产生与环境的压力有关。
双链损伤则是由于DNA复制过程中出现的错误、放射线等原因造成的。
碱基损伤是最常见的DNA单链损伤类型，例如氧化损伤、烷基化、烯烃化、烷基化和糖基化等。
这些损伤可能导致DNA序列改变、细胞周期失控、细胞凋亡或肿瘤等疾病的发生。
双链损伤是DNA分子的最严重的损伤之一，其中包括直接断裂、间接断裂和复合损伤等。
直接断裂是由于辐射或某些化学物质直接作用于DNA分子而造成的损伤；间接断裂则是由于环境压力作用于DNA中的水分子而产生活性自由基，进而造成DNA双链断裂；而复合损伤则是DNA的单链损伤同时发生导致的复合损伤。
DNA的双链损伤会导致基因突变、染色体异常、细胞凋亡和肿瘤等疾病的发生。
2. 基因突变的机制基因突变是指DNA序列的改变，这些改变可能来源于环境引起的DNA损伤，或是由于某些遗传因素引起的错误。
基因突变主要有三种类型，即点突变、插入突变和缺失突变。
点突变是DNA中单个碱基的改变，它可能导致错配、替换或插入/缺失。
插入突变是指在DNA序列中插入了额外的碱基，而这些碱基可能来自外部环境或是由遗传转移得到。
缺失突变则是指DNA序列中发生了缺失或漏洞。
基因突变可能导致功能失调、信号传递失控和癌症等严重健康问题的发生。
有时，基因突变甚至可能发生在人类胚胎中，并会遗传给下一代。
3. DNA损伤和基因突变的修复机制为了避免DNA损伤和基因突变对健康的破坏，生物体进化出了一套非常复杂的DNA修复机制。
DNA损伤修复与基因突变的发生
DNA损伤修复与基因突变的发生DNA是构成生命体的基础，是生命的重要组成部分。
但是在生命的过程中，DNA受到了各种外界环境因素的干扰，如放射线、紫外线、化学物质等，这些因素会导致DNA受损和突变。
然而，出现了DNA损伤，如何修复和维护DNA的稳定性成为了一个重要的问题。
本文将从DNA损伤与修复的关系、基因突变的发生机制以及DNA修复和突变应用方面对这一问题进行讨论。
DNA损伤与修复的关系DNA在生物体内为避免损伤的发生，具有详细的修复系统和机制，以保持DNA的完整性和稳定性。
DNA损伤主要分为两类：基因突变和染色体畸变。
前者是DNA的单个碱基或小片段发生突变，如：DNA碱基损伤（如硝基化、脱氨基、酸化等）和DNA单链断裂；后者是染色体片段的变异、插入、缺失等。
多种机制负责DNA修复，包括基础修复、核苷酸切换修复、异源结束修复、同源重组修复以及DNA电子传输修复等多个层面和路径。
每个机制都具有独特的异同，各自适用于不同类型、不同程度的DNA损伤。
基础修复机制又称为直接修复，适用于对DNA双链断裂具有良好修复能力，重要的是它可以修复简单而单一的损伤。
对于单个碱基损伤，真核生物细胞通常通过两个酶进行修复：O6-甲基-鸟嘌呤-DNA甲基转移酶和构成II的酶。
O6-甲基-鸟嘌呤-DNA甲基转移酶负责从DNA中将甲基基团转移到基团中，而构成II的酶，则负责恢复鸟嘌呤的结构。
因此，基础修复机制对DNA的双链断裂修复很有帮助。
核苷酸切换修复机制是针对DNA中插入的碱基和缺失的碱基进行修复。
这种机制通过分解未成对碱基，在一个互补核苷酸插入到未成对的位点上，在DNA聚合酶的作用下修复了某一段DNA序列的完整性。
此机制对大量、复杂碱基损伤有良好作用。
异源结束修复机制主要利用两条不同的染色体，通过交换DNA中的部分，来维持信号序列的完整性。
正确地，它主要用于DNA双链断裂、复制错误等比较复杂情况下DNA的修复。
同源重组修复机制则是一种在DNA双链断裂情况下的修复机制，主要通过病变染色体找到另一个同源的染色体，以其作为模板，在染色体的可替代区域引进修复甚至重组事件。
第五章 DNA损伤修复和基因突变基因突变
•
•
3 基因突变
• 一个正常的生物体叫作野生型（wild type, WT） • 如果DNA发生改变，就会使生物体的某 些性状有所改变，这种改变了性状的生 物体相对于正常的生物体来说，就成为 突变体（mutant）。
• 所有的组织都有可能随机地与环境反应产生 突变，这种突变叫做自发突变（spontaneous mutagenesis）。 • 自发突变的发生率对每个组织来说都是特征 性的，这种特征是背景水平（background lever）的突变。 • 使用了诱变剂的突变叫诱发突变（induced mutagenesis）。
•
¾2.1.2错配修复系统
• 错配修复(mismatch repair）对DNA复制忠 实性的贡献率达10-2-10-3 ，DNA子链中的错 配几乎完全被修正，这充分反映了母链的 重要性。 • 该系统识别母链的根据来自Dam甲基化酶， 它能使位于5‘GATC序列中腺苷酸的6N位甲基 化。
• 一旦复制叉通过复制起始位点，母链就会 在开始DNA合成前的几秒至几分钟内被甲 基化。 • 只要两条DNA链上碱基配对出现错误，错 配修复系统就会根据“保存母链，修正子 链”的原则，找出错误碱基所在的DNA链， 并在对应于母链甲基化腺苷酸上游鸟苷酸 的5’位置切开子链，再根据错配碱基相对 于DNA切口的方位修复路径，合成新的子 链片段。
次黄嘌呤
Lac I，复制平均错误率10-9 DNA复制中的错误水平10-7—10-11 研究发现有一些基因的突变可以大 大提高整个基因组其它基因的突变率，这些 基因被称为增变基因(mutator genes)。
多个碱基改变造成的突变
转座子插入、重组错误
•
突变如何对表型产生影响
同义突变（synonymous mutation）指没有改变 产物氨基酸序列的密码子变化，与密码子的简 并性有关。 错义突变 （ missense mutation ）指碱基序列的 改变引起了产物氨基酸序列的改变。 无义突变（nonsense mutation或null mutation)指 某个碱基的改变使代表某种氨基酸的密码子变 为蛋白质合成的终止密码子，导致肽链合成过 早终止。
12基因突变与DNA损失修复
脱嘌呤
ATGTC TACAG ATG TC TACAG ATGTC TACAG ATG GC TACCG A ATGGC TACAG ATGC C TACAG
A
A
ATG TC TACAG
Fig 13-18
脱氨基
NH 2 H N Deamination H N osine O H N Uracil O H N O H
放射 线
黄曲霉素 B1 (aflatoxin B1, AFB1)
紫外线激发碱基水合作用
水合胞嘧啶：使DNA复制时碱基错配
将H2O加到的胞嘧啶C4、C5位置上成为水合胞 嘧啶，削弱C-G之间的氢键，使DNA链发生局 部分离或变性。
紫外线诱发嘧啶二聚体
O
H N CH3 H N
O
CH3
UV
H N
O
CH3 CH3
此外，当某个基因A突变成a以后，也可以再向反方向发生突 变，回复成原来的A，并使表型恢复原状，这叫回复突变（ reverse mutations/ reversion/back mutation）
突变
A
回复
a
正向突变（Forward mutation）是引起基因型从野生型变为 突变型的突变。 回复突变（reverse mutation）是使得基因型从突变型为野生 型的突变。
③无义突变（nonsense mutation）：
由于某一碱基被替换后，原来编码某一氨基酸的密码子突 变成为终止密码子（UAG、UAA或UGA），从而造成蛋白质尚未 全部合成就终止了翻译，形成无功能的多肽链。 因为一个无义突变使多肽链在不正确的地方链终止，这种 突变提前使肽链终止。 如果无义突变发生在靠近基因的末端， 则所产生的蛋白质有可能保有一些生物学功能，但多数的无 义突变产物的功能往往会完全丧失。
DNA修复与基因突变
DNA修复与基因突变DNA修复和基因突变是生物学中两个关键的概念。
DNA修复是指细胞修复DNA损伤的过程，而基因突变则是指DNA序列发生改变的现象。
本文将探讨DNA修复和基因突变的关系，以及它们在生物体中的重要性。
一、DNA修复的概述DNA是生物体中存储遗传信息的重要分子，但它容易受到各种内外因素的损伤，如化学物质、辐射和自然代谢产物等。
为了维护遗传信息的完整性，细胞拥有多种DNA修复机制。
1. 直接修复直接修复是最简单和最原始的修复方式，它通常发生在辐射引起的损伤中。
该修复机制通过去除DNA中的损伤部分，将其恢复为原来的结构。
典型的直接修复方式包括光反应修复和链切割修复。
2. 错配修复错配修复是细胞中一种常见的DNA修复机制，目的是修复DNA链上的碱基错误匹配。
该修复机制通过检测和去除错误的碱基，然后将其替换为正确的碱基。
错配修复系统的主要组分包括错配修复酶和外切酶。
3. 核苷酸切割修复核苷酸切割修复是一种高度复杂的修复机制，用于处理损坏的碱基和DNA链。
该修复方式涉及到多个酶和蛋白质，可以修复各种类型的DNA损伤，包括氧化、甲基化和单链断裂等。
二、基因突变的类型基因突变是指DNA序列的改变，它可能发生于单个碱基、插入/缺失或染色体水平。
当基因突变发生时，可能会影响基因的功能、蛋白质的结构或调控机制。
1. 点突变点突变是基因突变中最简单的一种类型，它只涉及到单个碱基的改变。
点突变包括错义突变、无义突变和错码突变，可以导致蛋白质的结构或功能改变，进而影响生物体的表型。
2. 插入/缺失突变插入/缺失突变是指在DNA序列中插入或删除一个或多个碱基，导致序列的改变。
这种突变类型可能导致移码突变，使得蛋白质合成中的氨基酸顺序发生改变，从而影响蛋白质的功能。
3. 染色体突变染色体突变是指整个染色体水平的改变，包括染色体结构重排、起源点复制等。
这些突变可能导致染色体不稳定性，影响基因的表达和调控。
三、DNA修复与基因突变的关系DNA修复和基因突变之间存在着密切的关系。
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无义抑制tRNA 存在时，蛋白质合成释放因子（RF） 与无义抑制tRNA 可竞争性地与终止密码子结合， 如 果RF处于优势， RF与终止密码子结合， 使蛋白质合 成正常终止. 释放因子有 RF1、 RF2 、RF3.
RF1 识别 终止密码 UAA 和 UAG; RF2 识别 终止密码 UGA 和 UAA; RF3 激活 RF1和 RF2 的活性
10
移码突变 （shift): DNA 分子中插入或缺失一个或几个碱基， 使密码组(读框)发生改变的现象叫移码突变; 突变的结果：编码蛋白质的结构和功能发生 改变。
11
错义突变（missense mutation）： 遗传密码编码氨基酸时发生差错，使原来编码 的氨基酸变为另一种氨基酸, 也叫密码错编 （miscoding）。 结果：编码蛋白质的结构核功能发生改变
31
正常密码子→无义密码子后，并不是所有无义密 码子都可与无义抑制 tRNA 结合, 使肽链延伸恢复. 其中只有一部分结合. 所以在细胞内，有的肽链得 以延伸，有的肽链提前终止，其结果是蛋白质的 总浓度低于野生型。
32
某无义抑制tRNA与某无义密码子的结合, 并不影响 它与应该结合的有义密码子结合. 原因：1）密码子 有简并现象； 2）细胞内每种tRNA有许多拷贝.
mRNA
CA U
(第18密码子)
CAG
(第64密码子)
蛋白质
野生型 (示空间结构)
第18氨基酸 ＋－
18 +
64 －
第64氨基酸 －
18 －
64 －
导致空间构型改变, 活性丧21失
• 基因间抑制回复突变
抑制突变（第二点突变）发生在其它基因之中, 而不 是已发生突变的基因之内。包括: 无义抑制突变（nonsense suppressor mutation） 错义抑制突变（missense suppressor mutation） 移码抑制突变（frameshift suppressor mutation）
25
UGA
乳白型突变 opal (op)
UXX
有义密码子
UAG 琥珀型突变 amber (amb )
UAA 赭石型突变 ochre (och )
26
因为有3 种无义密码子 →产生 3 种无义突变 所以有3种无义抑制突变(基因） 琥珀无义抑制基因（ su+ amb）。 赭石无义抑制基因（ su+ och ） 乳白无义抑制基因（ su+ op）
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无义抑制突变（nonsense suppressor mutation）
“无义抑制tRNA”抑制“无义突变” 如噬菌体基因组编码某一个氨基酸的密码子突变为无义密 码子的, 结果使蛋白质合成（翻译）提前终止；宿主菌基因 组编码 tRNA的基因(tDNA)发生突变，导致反密码子碱基 改变，发生突变的 tRNA与噬菌体基因中的无义密码子结 合，使蛋白质合成继续进行。 这种抑制突变回复发生在噬菌体基因与宿主菌基因之间.
第八章 基因突变与DNA损伤修复
0. 基因突变的定义 1. 基因突变及其分子效应 2. 人工诱发的基因突变 3. 自发的基因突变 3. 动态突变 5. DNA损伤生物体的修复机制 6. 基因突变的检出
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Genetic mutation
0 基因突变
❖ 突变（mutation）：生物体遗传物质的核苷 酸序列发生了稳定而可遗传的变化。
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1.3 可逆转突变及其分子效应
可逆转突变也叫“回复突变”，即野生型变为突 变型后, 突变型再突变回到野生型. A→a, a → A, 或 A+ → A; a+ → a .
一般把第一次突变个体失去的性状, 通过第二次 突变得到恢复的现象叫回复突变
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回复突变的类型及其分子机制
1) 原位回复突变（in situ reversion ） 回复到野生型原来的 DNA 序列， 如 ATG → ACG →ATG. 原位回复属于真正意义上的回复突变，但很少发生。 原位回复突变最终只产生一种基因型和一种表型
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mRNA 内 有 时 存 在 双 重 终 止 密 码 子 , 如 UAG ( 琥 珀)…UAA(赭石), 如果两终止密码子相距不远, 蛋白质 合成即使不在UAG处终止，必然在UAA处终止。
各抑制tRNA抑制效率不同。琥珀抑制tRNA的抑制 效率约为50%； 赭石抑制tRNA的抑制效率很低，只有 1-5%；二者双重抑制效率为 0.5-2.5% (1%×50%～ 5%×50%).
❖ 广义的突变包括基因突变和染色体畸变。
❖ 基因突变是指基因内部由于一对或少数几对碱基的 置换、缺失或插入而引起的突变，其涉及的变化范围 很小，又称为点突变。
❖ 染色体畸变是指大段染色体的缺失、重复、易位和 倒位，即较大范围内遗传物质的改变。
❖ 狭义的突变就是指基因突变。
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镰状细胞贫血病（sickle cell disease）
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2. 人工诱发的基因突变
使用物理或化学方法诱导产生的突变叫诱发突变 （induced mutation) . 可诱发基因突变的物质叫诱变剂(mutagen)， 诱变剂通常有致癌作用， 所以也叫致癌剂 (carcinogen)。
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诱变剂的类型及其诱变机制
1）碱基类似物----诱发碱基转换
5 - 溴尿嘧啶(5-BU) BU 代替胸腺嘧啶(T) 掺入DNA，产生 A∶T→G┇C 转换。 BU 代替胞嘧啶 (C) 掺入DNA，产生 G┇C→A∶T 转换 二氨基嘌呤(2-AP) 2-AP 和 T 配对后, 又和 C 配对，产生 A∶T→G┇C 转换; 2-AP 和 C 配对后，又和 T 配对，产生 G┇C→A∶T转换。
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• 非编码区基因突变的分子效应
➢ 启动子: 多聚酶及相关因子结合位点; 转录因子结合位 点。
➢ 内含子：内含子\外显子交界区的 3'与 5 '端拼接位点; ➢ 3′与 5′ 端非转录区：蛋白质翻译调节和定位信号位
点; 核糖体结合位点。
以上属于调节位点。 调节位点如果发生点突变， 将会改变基因在特定时 间, 特定组织或特定环境下的表达量. 如RNA聚合酶, 或剪接因子接合位 点发生突变，将会完全阻遏正常基因的转录与翻译, 或使基因产物失活.
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条件下致死（conditional lethal mutation)
最常见的有温度敏感突变型Ts(ts)（temperature sensitive
mutant）。如T4噬菌体的 ts，25℃能在E. coli中正常生长，
42℃则死亡。 代谢途径改变 如生化突变型（biochemical mutant）, 突变使某一个生化 功能改变或丧失. 最常见的是营养缺陷型
突变使生物获得某种新功能. 获得的功能有可能是显性突变
( 因为在杂合体中表达）.
新产物 显性突变
新产物
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功能丧失型突变 (loss of function mutation) ：
基因的关键功能区被删除或改变，结果使某一功能 丧失。 按功能丧失程度大小分为: 无效突变(null mutation): 突变使某一基因的功能 完全丧失. 渗漏突变(leaky mutation): 突变使某一基因的功能部 分丧失,
杂交
m+ su+ (野生型) 亲组型 m- su- (野生型)
m+ m-
su- (野生型) su+ (突变型)
重组型
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抑制回复突变可划为:
基因内抑制回复 基因间抑制回复
基因内错义抑制回复突变 基因内移码抑制回复突变 无义抑制突变 错义抑制突变 移码抑制突变
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• 基因内错义抑制回复突变
正常情况下 CA G
由密码的简并性(code degeneracy)造成 , 一种密码子
发生了突变， 但编码的氨基酸不变。如 GA Nhomakorabea(天冬氨酸)
GAC (天冬氨酸),
结果：编码的蛋白质结构和功能不发生改变
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无义突变（nonsense mutation） 有义密码子突变为终止密码子 如 UUG （亮氨酸）→UAG，UAA, UGA 突变的结果：蛋白质合成提前终止→ 编码 蛋白质的结构核功能发生改变
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Base pairing
碱基配对
44 44
5BU —碱基T的类似物
Base analog
碱基类似物
45 45
2） 烷化剂-----诱发特异性错配 烷化剂的种类
甲基磺酸乙酯(EMS) 亚硝基胍（NG） 芥子气等
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烷化剂的作用机制
1）烷化剂诱发嘌呤碱基脱落，产生缺口 烷化剂在鸟嘌呤的 N 位活化 β- 糖甙键, 引起β糖甙键断裂, 使嘌呤碱基从 DNA 链上脱落下来, 产生缺口, 复制时任何碱基配对到缺口位置, 这样 可引起转化或颠换
A-C不能配对，所以琥 珀抑制基因不能抑制赭 石突变（Oc）。
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无义抑制的特征
通过无义抑制突变插入的氨基酸，如果与无义突变 前的氨基酸相同 → 合成的多肽完全与野生型的相同, 有完全的功能；
插入的氨基酸为可接受氨基酸 →合成的多肽有部分 野生型活性；
插入的氨基酸为非可接受氨基酸→合成的多肽则可 能完全无活性。
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• 基因内移码突变抑制突变回复
基因内一个位点删除(或添加）1-2个碱基, 在另一
个位点添加(或删除）同样数目碱基), 结果是整个
读框保持不变, 同时也是突变体的性状恢复到野生
型.
第一突变
第二突变
删除或添加 1-2个碱基
添加或删除 1-2个碱基
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1.4 突变对多细胞生物的影响
功能获得型突变(gain of function mutation)