南华大学 药物化学第五章-消化系统药物
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药物化学第七版第五章消化系统药物
methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride
理化性质
性状:
Ranitidine为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭, 味微苦带涩.
易溶于水,极易潮解, 吸潮后颜色加深 ( S、N 氧 化 ).
在氨 基酸溶液中( 注射剂) 稳定
鉴别反应:
Cimetidine 经灼热, 放出H2S气体,使醋酸铅试纸 变黑色 (含S)
氨硝吡H咯
I
II
III
IV
V
这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。
它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH（）
时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。
2. 药效基团的连接 含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁
分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成十元环形式，使两 个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体。西咪替 丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性， 化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环， 使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。
1972
1974
1976
1978
1983雷尼替丁 1986法莫替丁
西咪替丁 Cimetidine
I 期临床
1988尼扎替丁
英国上市 美国上市
组胺H2 受体拮抗剂的研究进展,实用药物与临床,2005 , 8 :41
理化性质
1. 性状:
白色或类白色的结晶性粉末, 味微苦涩.
水中微溶, 乙醇中溶解, 乙醚中不溶, 稀矿酸中溶解
药物化学第七版第五章消化 系统药物
理化性质
性状:
Ranitidine为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭, 味微苦带涩.
易溶于水,极易潮解, 吸潮后颜色加深 ( S、N 氧 化 ).
在氨 基酸溶液中( 注射剂) 稳定
鉴别反应:
Cimetidine 经灼热, 放出H2S气体,使醋酸铅试纸 变黑色 (含S)
氨硝吡H咯
I
II
III
IV
V
这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。
它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH（）
时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。
2. 药效基团的连接 含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁
分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成十元环形式，使两 个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体。西咪替 丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性， 化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环， 使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。
1972
1974
1976
1978
1983雷尼替丁 1986法莫替丁
西咪替丁 Cimetidine
I 期临床
1988尼扎替丁
英国上市 美国上市
组胺H2 受体拮抗剂的研究进展,实用药物与临床,2005 , 8 :41
理化性质
1. 性状:
白色或类白色的结晶性粉末, 味微苦涩.
水中微溶, 乙醇中溶解, 乙醚中不溶, 稀矿酸中溶解
药物化学第七版第五章消化 系统药物
第5章消化系统药物
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 K+Cl质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
HCl
s
K+ Ca++
第二步 第一步
Ach
His G 底 边膜
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃 质子泵 s
第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细
胃酸分泌过程与药物作用示意图
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 K+Cl质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物 HCl
s
K+ Ca++
第二步 第一步
Ach
His G 底 边膜
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃 质子泵 s
第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底-边膜上 相应的受体，即组胺H2受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受体， 引起第二信使cAMP或钙离子的增加；
后来，发现苯并咪唑类化合物替莫拉唑，具
有抑制胃酸分泌的作用，但不是通过拮抗H2受体，
经进一步研究发现是在胃酸中离子化成活化形式， 抑制H+-K+/ATP酶而发挥作用，毒理研究发现替莫 拉唑有抑制甲状腺摄取碘的副作用。 一系列苯并咪唑类化合物中，最终得到了抑
制胃酸分泌强，疗效确切，副作用小的奥美拉唑。
噻吩环置换后，活性明显下降。
脒脲基团：在生理pH条件下，可部分离子化的极 性基团作为“脒脲基团”，能保持其活性。 四原子链：应保持长度不变，且无取代基。
二、质子泵抑制剂
S N NH2 N N H 替莫拉唑 Timoprazole S N
南华大学 药物化学第五章-消化系统药物
HN
N
NH2
19
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应
–抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受 体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分 泌的促进作用
20
H1受体和H2受体
人们猜想： –存在组胺受体的两个亚型
H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
21
开始研究H2受体拮抗剂
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 s ：胃质子泵
13
胃壁细胞分泌胃酸的过程：
1.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底－边膜
上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。 2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细
胞内向细胞顶端传递。
3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/
N
HN
N
N
S
NN
HH
35
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
36
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额
超过十亿美元的药物
H2-受体拮抗剂西咪替丁的发
现是合理药物设计的经典实例
37
38
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
N
NH2
19
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应
–抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受 体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分 泌的促进作用
20
H1受体和H2受体
人们猜想： –存在组胺受体的两个亚型
H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
21
开始研究H2受体拮抗剂
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 s ：胃质子泵
13
胃壁细胞分泌胃酸的过程：
1.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底－边膜
上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。 2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细
胞内向细胞顶端传递。
3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/
N
HN
N
N
S
NN
HH
35
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
36
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额
超过十亿美元的药物
H2-受体拮抗剂西咪替丁的发
现是合理药物设计的经典实例
37
38
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
药物化学 第五章 消化系统药物 第一节 抗溃疡药药
一、H2受体拮抗剂
H N
H N
H
NH2
N
S
N
NH2
N
N H
NH2
N
NN HH
组织胺
N-胍基组胺
咪丁硫脲
Histamine
N-Guanylhistamine
Burimamide
主要学习内容
H
H
西咪替丁 N
S
N
N
雷尼替丁 NH
N N
N O
NO2
S
N
N
H
H
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱
N H
[1，4]-互变异构 τ型
N
[1，5]-互变异构
π型
咪唑衍生物的质点平衡
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
Cimetidine的研究开发历程
与原有的治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
胃溃疡的手术治疗
第五章 消化系统药物
Digestive System Agents
人体消化系统
胃的解剖图
胃溃疡及对抗溃疡药的要求
一、基本医学知识
胃的解剖图
各种胃溃疡的形态特征
临床对抗溃疡药物的要求
1.缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）
2.治愈率高（现已达90%） 3.防止复发和并发症 4.免除药物的副反应 5.价廉易得
两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物
吡啶环上甲基经羟基化的代谢产物，还 有进一步氧化生成二羧酸的代谢产物
药物化学-消化系统药物
是一种内源性的生物活性物质，可以参与多种复杂的生理过程，它 的化学名是4（5）-（2-氨乙基）咪唑。组胺呈碱性，有互变异体， 在水溶液中大部分以（a）的形式，少部分以（b）的形式存在，通 过质子化中间体（c）达到互变异构平衡。
药物化学
Medicinal Chemistry
开发成功
发现甲硫咪脲 N 侧链CH2换成电负性大的S
药物化学
Medicinal Chemistry
防御因子
胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和 HCO3-，具有保护作用。 前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受 体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和 十二指肠分泌粘液和HCO3-。
解热镇痛药抑制PG合成
药物化学
Medicinal Chemistry
(N-[2-[[[5- (dimethylamino)methyl]-2furanyl)methyl]thio]ethyl]-N ' -methyl-2-nitro-1,1ethenediamine hydrochloride
HCl
O
H N
N
S
NO2
HN
药物化学
Medicinal Chemistry
延长侧链----提高活性与选择性
口服无效
N
NH2
N
H
H
N
N
N H
Histamine
药物化学
S N H
burimamide
Medicinal Chemistry
动态构效分析法
为得到口服高活性药物 分析组胺在生理PH条件下异构体
药物化学
Medicinal Chemistry
组胺（Histamine）
药物化学
药物化学
Medicinal Chemistry
开发成功
发现甲硫咪脲 N 侧链CH2换成电负性大的S
药物化学
Medicinal Chemistry
防御因子
胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和 HCO3-，具有保护作用。 前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受 体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和 十二指肠分泌粘液和HCO3-。
解热镇痛药抑制PG合成
药物化学
Medicinal Chemistry
(N-[2-[[[5- (dimethylamino)methyl]-2furanyl)methyl]thio]ethyl]-N ' -methyl-2-nitro-1,1ethenediamine hydrochloride
HCl
O
H N
N
S
NO2
HN
药物化学
Medicinal Chemistry
延长侧链----提高活性与选择性
口服无效
N
NH2
N
H
H
N
N
N H
Histamine
药物化学
S N H
burimamide
Medicinal Chemistry
动态构效分析法
为得到口服高活性药物 分析组胺在生理PH条件下异构体
药物化学
Medicinal Chemistry
组胺（Histamine）
药物化学
药物化学-5消化系统药物
西咪替丁 第一代H2 受体拮抗剂
雷尼替丁
H3C H3C N
O
S
法莫替丁
N
N
S
H2N
S
NH2
尼扎替丁
N
N
H3C
S
H3C S
NH NO2
NH CH3
NH2 O O
S
N
NH2
NH
N2 O
HN CH3
呋喃类 噻唑类
咪唑类（第一代）：西咪替丁
H2-受体拮抗剂 呋喃类（第二代） ：雷尼替丁
噻唑类（第三代） ： 法莫替丁 尼扎替丁
发展：比利类，如西沙比利
代表药物
甲氧氯普胺
O
Cl 5 1
1
N
N
2H
H2N 4
O
命名
性质：（1）显色反应 （2）重氮化偶合反应
多潘立酮（又名吗丁啉）
优点：（1）对胃肠道多巴胺D2选择性高； （2）极性较大，不能通过血脑屏障，无锥体外 系 副反应；
缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停止服药后， 副作用消失。
N S
N H
NH
NH
N CN
第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世 很快就成为治疗溃疡病的首选药物。
N
性质 ：
S
N
H
1. 呈弱碱性，稀矿酸中溶解；
NH
NH
N CN
2. 氰基在盐酸中水解生成胍；
3.Cu2+结合生成兰灰色沉淀；
4.经灼热，放出HS气体，使醋酸铅试纸显黑色。
副作用：
与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺 发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时 影响其它药物的代谢。
雷尼替丁
H3C H3C N
O
S
法莫替丁
N
N
S
H2N
S
NH2
尼扎替丁
N
N
H3C
S
H3C S
NH NO2
NH CH3
NH2 O O
S
N
NH2
NH
N2 O
HN CH3
呋喃类 噻唑类
咪唑类（第一代）：西咪替丁
H2-受体拮抗剂 呋喃类（第二代） ：雷尼替丁
噻唑类（第三代） ： 法莫替丁 尼扎替丁
发展：比利类，如西沙比利
代表药物
甲氧氯普胺
O
Cl 5 1
1
N
N
2H
H2N 4
O
命名
性质：（1）显色反应 （2）重氮化偶合反应
多潘立酮（又名吗丁啉）
优点：（1）对胃肠道多巴胺D2选择性高； （2）极性较大，不能通过血脑屏障，无锥体外 系 副反应；
缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停止服药后， 副作用消失。
N S
N H
NH
NH
N CN
第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世 很快就成为治疗溃疡病的首选药物。
N
性质 ：
S
N
H
1. 呈弱碱性，稀矿酸中溶解；
NH
NH
N CN
2. 氰基在盐酸中水解生成胍；
3.Cu2+结合生成兰灰色沉淀；
4.经灼热，放出HS气体，使醋酸铅试纸显黑色。
副作用：
与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺 发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时 影响其它药物的代谢。
药物化学PPT课件第五章消化系统药物
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
S HN N
H N NHCH3
S
布立马胺成为第一个投入临床使用的H2受体拮抗剂，但口服 活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性 较强（pKa 7.25），大于组胺咪唑环（pKa 5.80），离子化 倾向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的pKa值接近于
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
5. 吡啶类
N N
O
CH3
O
O HN
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
N
S
N H
CH3
HH NN
CH3 S
将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫 原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 位接上供电 子的甲基，得到甲硫咪特（Metiamide）。 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势。 体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍；体内试验， 对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍。 活性强度和安全性都达到临床试用的要求。
一、抗酸药
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
二、抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
一、H2受体拮抗剂
发展和化学结构类型
在40年代，人们就知道内源性组
胺涉及变态反应，损伤和胃分泌
HN N
的生理调节。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
CH3
HH
NN S
O
HN N
N
O
O
西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的
药物化学消化系统药物1
苯并咪唑类的衍生物中
结构与命名
(R,
S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺 酰基)-1H- 苯并咪唑
O N N H O S N O
结构特点
联结的亚磺酰基
O N N H O S N O
吡啶环
苯并咪唑
S（-）为埃索美拉唑
理化性质
弱酸弱碱性
水溶液中不稳定
对强酸不稳定
第一个H2受体拮抗剂药物
1976年在英国率先上市
N HN N S N H N N H
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
–抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒
药学史上第一个每年的销售额超
过十亿美元的药物
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
H1受体和H2受体
人们猜想：
–存在组胺受体的两个亚型 H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
开始研究H2受体拮抗剂
药物化学第五章消化系统药
N H
• 鉴别反应 胍基：与铜离子结合生成蓝灰色沉淀。 硫：灼烧生成硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色。
四、临床作用
• 治疗胃及十二指肠溃疡。
• 中断用药后复发率高，需维持治疗。
五、副作用
与雌激素受体有亲和作用，出现雌化现象。
雷尼替丁 Ranitidine
N O S N H
H N S N N
NO2
N H
熊去氧胆酸
• 胆病辅助治疗药
• 胆酸的肝肠循环可促进脂肪、脂溶性维生素的吸收
• 胆酸类鉴别：硫酸甲醛试液--蓝绿色悬浮物
案例1
李某，女，58岁，自三年前丈夫去世后就服用地西泮 帮助睡眠。近日因胃溃疡，医生处方用西咪替丁。最近李 某到药房购买处方药地西泮时抱怨她现在早上起来锻炼时 感到困难。 1.确定是否属于用药的问题。 2.你作为药剂师，发售地西泮的时候对病人的医师有 什么建议？并解释你的理由
胃酸分泌过程
抑制胃酸分泌：H2受体拮抗剂、抗胆碱能药物、抗胃 泌素药、质子泵抑制剂
§1H2受体拮抗剂
西咪替丁 Cimetidine
又名 甲氰咪呱、泰胃美
2
N
4
H N" N
H N'
S
1N
H N
一、结构特点
咪唑环，含硫醚的四原子链，取代胍三部分
二、发现—合理药物设计
H N N
组胺 额外功能基
H N + NH3 N + NH2
激动受体
拮抗受体
H N N NH2
H N S N N H N
激动活性
H N N N H NH2 NH2
N
N H
西咪替丁
激动和拮抗活性
H N N N H S N H
药物化学第五章消化系统药物
HH
(Antiulcer Drugs）
S HN N
H N NHCH3
S
(Antiulcer Drugs）
(Antiulcer Drugs）
N
S
N H
CH3
HH N N CH3
S
。
(Antiulcer Drugs）
(Antiulcer Drugs）
(Antiulcer Drugs）
N
S
HN HN
(Antiulcer Drugs）
组胺H 受体拮抗剂的构效关系（SAR）
Ar
G
N
Ar
CH 3
N H
CH3
O
N CH3
NCN
O S
CHNO2
O2N
G
N H
NHCH3 N
H
NH2
N H
NHCH3 N H
N H
A
C
B
D
N
NH 2
S N NH2
NCN
N H
NH CH 3
CHNO2
N H
Ntiulcer Drugs）
ON
NS
OCH3
NH
CH3
H3C H3CO
NO SN
H3C
HN
S-enantiomer (Esomeprozole) R-enantiomer
O CH 3
质子泵抑制剂作用机制
H3C
OCH3 CH3
N
SO N NH
H3C
OCH3 CH3
H+ Smiles 重排
N
SO HN NH
H3C
OC H3 CH3
对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替 丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物 A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活 性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再 通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮 抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键 键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。