不对称合成

光学纯度(%) ＝ []obs / []max
不对称合成化学
获得光学活性手性化合物的一些主要方法
其中手性合成是合成科学中最具挑战性的方向之一
不对称合成化学
不对称反应的发展历程：
第一阶段 手性源的不对称反应（chiral pool） 第二阶段 手性助剂的不对称反应（chiral auxiliary）
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对映体与非对映体
enantiomers
Cl Cl Cl Cl
OH
OH
OH
OH
diastereomers
不对称合成化学
D/L 和 d/l
D/L: 分子的绝对构型，一般用于氨基酸、氨基醇或糖类化 合物。它是按照与参照化合物D或L-甘油醛的绝对构型的实 验化学关联而定 d/l: 右旋(+)或左旋(-)，按照实验测定的将单色平面偏振光的 平面按顺时针或反时针旋转而定 外消旋体：(±)或者rac 内消旋体：meso
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e.e 和 d.e.

对映体 (enantiomers) 对映体过量 (enantiomeric excess) e.e. 对映体选择性 (enantioselectivity)


非对映体 (diastereoisomers)
非对映体过量 (diastereoisomeric excess) d.e.
其拆分，[]D = 24 .3640 (CHCl3)，它只有在熔点(260 oC)以 上才可能发生消旋。
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对映体与非对映体
和镜像不等同的分子称为手性分子 非等同的镜像彼此称为对映体
具有相同化学组成，但不是镜像，在分子中的一个或者 多个不对称中心具有不同的构型而彼此不同的物质称为 非对映体，它们通过任何操作都无法重合
不对称合成化学 命名规则
(1) 加上“前面的基团总是优先于后面的基团”这条限定，可以用
CIP 规则(Cahn-Ingold-Prelog)对轴向手性化合物进行命名，用
aR 和aS 表示，其中a为axis 的缩写。只考虑大基团。 (2) 不同于Fisher 投影式，没有横键、竖键之分。
(3) 无论从分子的哪一端看，结果相同。
(d) 纤维素类手性固定相
如DAICEL－CHIRALCEL
HPLC COLUMN
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NMR应用手性位移试剂(CSR): Eu(hfc)3
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Specific rotatory power: []D20
[α]D20 = α L (dm)×c (g/100ml) × 100
为测定的旋光 L 为样品池光路长度 c 为浓度 D 为用于测定的光波长D线 20 为温度 (℃)
[S*S] [S*R] % d.e. = × 100% [S*S] + [S*R]
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手性固定相（色谱柱）
(a) 以氨基酸为基础的肽 、蛋白质类手性固定相 如Chiralsil－Val TM (b) 含有金属络合物的手性 固定相
不对称合成化学 (c) 环糊精类手性固定相 (, , ) 如ASTEC－GTA [R＝trifluoroacetyl]
金 属 有 机 化 学 与 应 用 —不对称合成化学
姚英明
苏州大学材料与化学化工学部
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自然界的基本现象和定律由手性产生
宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体
置于一面跟随着它们的各种运动而移动的镜子前
面，镜子中的影象不能和实体重合。------生命 由非对称作用所主宰。我能预见，所有生物物种 在结构上、在其外部形态上，究其本Βιβλιοθήκη Baidu都是宇宙 非对称性的产物。
子。当a>b>c>d时，构型为(R)
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轴手性 (axial chirality)
OH OH
PPh2 PPh2
(R)-BINOL
(R)-BINAP
C 2轴
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轴向手性化合物的命名
对于四个基团分两对围绕一个轴排列在平面之外所构成的体系，当每对 基团不同时，该体系可能是不对称的，这样的体系称为轴手性体系。
3、化合物带有三价的不对称原子，原子带有角锥键，与 三个不同的基团相连，未共享的电子对类似于第四基团 ---倒伞效应
不对称合成化学 命名
1、Fischer投影式
H CHO OH CH2OH D-甘油醛
2、Cahn-Ingold-Prelog惯例(CIP惯例)
以顺序规则为基础。键合在手性中心的原子或者基团按如下顺序规则 排序：(1)、有较高原子序数的原子排在前面，同位素中高质量数的排 在前面；(2)、若两个或者多个相同的原子直接连在手性原子上，按相 同规则对侧链原子进行比较；若侧链没有杂原子，烷基的顺序是叔基 >仲基>伯基；(3)、以双键或者三键连接的原子对它所连接的原子作一
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手性是自然界的普遍特征！
Mirror Image
Mirror Image
Building blocks of life ------protein, amino acids, sugars, enzyme
不对称合成化学
不对称合成化学 产生手性的条件 1、化合物带有不对称碳原子(既非必要条件，也非充分条 件) 2、化合物带有其它四价共价键联的不对称原子，四个价 键指向四面体的四个角，且四个基团不相同
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手性助剂的不对称反应
A S* AS* S*T* T*
S*
借助于手性助剂S*与反应物A作用而成为手性中 间体AS*，经不对称反应得到新的反应中间体
S*T*，回收S*后，得到新的手性化合物T*。
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手性试剂的不对称反应
A
S*
T*
底物A在进行不对称反应中加入手性试剂S*， 得到产物为新的手性化合物T*，而手性试剂 能部分得到回收。
从旋转轴的上面观察： 顺时针 P 构型
逆时针
M 构型
M 构型
属螺省类化合物 没有手性中心，没有手性轴！
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Newman（1947 年）将化合物A 拆分，发现室温下几分钟就 全部消旋。化合物B 的对映异构体在室温下可以稳定存在。
而化合物C 的对映异构体非常稳定，Newman（1956年）将
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催化不对称氢化反应的另一个开拓者----野依良治
野依良治于1938年生于日本神户。1967年，他取得日本东 京大学博士学位，并于1972年获得名古屋大学化学教授职
位。早年，他从事催化不对称环丙烷化反应，但没有取得
重大突破。1980年，他与合作者发现一种手性双膦配体 -BINAP，其中任何一个对映体与铑（ I ）的配合物比其它 多种催化不对称氢化反应的催化剂具有明显更强的活性。
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酶催化
甲醇脱氢酶H亚基的 三维结构飘带图
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这是一个羧肽酶的 结构模型，羧肽酶 是一个含金属离子 锌的酶。
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有机小分子催化
不对称合成化学
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金属有机化合物催化不对称反应机理
coordination
organic ligand
次或二次重复；(4)、对取代的烯基，Z构型基团比E构型的优先。
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中心手性 (central chirality)
x C w z y
xyzw C→w: x → y → z 顺时针 C→w: x → y → z 逆时针 (R) ( S)
a
金刚烷的四个叔碳上连有不同基团时，也是手性分
d c b
Fe
1）选择手性平面；
2）选择优先边，选择导向原子（分别标记为1号，2号，3号）；
3）从上往下看，1-2-3是顺时针还是逆时针； 1→2 →3 顺时针 1→2 →3 逆时针 Rp√ Sp
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螺旋手性 (helical chirality) 采用右手螺旋P (plus) 和左手螺旋M (Minus) 命名
(4) 用螺旋手性命名时，前面大基团到后面大基团的指向为顺时针 为P，指向为逆时针为M。（aS 通常对应P，aR 通常对应M，但
不总是如此。）
(5) F 类型的螺环化合物按中心手性处理更方便，原则是：同样基 团前面的优先。
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2
1 4
O
3
O
3
1
O
2
O
4
旧的命名法则，(R)构型
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不对称催化反应
A
cat*
T*
在底物A进行不对称反应时加入少量的手性催化剂cat*，使
它与反应物或试剂形成高活性的中间体，催化剂作为手性模
板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物 T*，而cat*在反应中循环使用，达到手性增值（chirality increment）或手性放大效应（chirality amplification）。
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手性是自然界的普遍特征！
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手性是自然界的普遍特征！
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手性是自然界的普遍特征！
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手性是自然界的普遍特征！
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手性是自然界的普遍特征！
All celestial bodies (天体) in solar system spiral forward in a anticlockwise direction， which calls right-hand rule.
致畸剂
沙利度胺（反应停）―人间悲剧
12000 handicapped !!!
不对称合成化学
Williams S. Knowles
Ryoji Noyori
K. Barry Shapless
不对称合成，2001年诺贝尔化学奖获得者
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2001年诺贝尔奖：不对称催化氢化和氧化
不对称合成化学
新的命名法则，(S)构型
不对称合成化学 联苯型手性化合物的稳定性
要求： (1) X ≠ Y, U ≠ V (2) X－U，X－V，Y－U，Y－V 之间的作用足够大， 造成旋转受阻。
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平面手性 (planar chirality) 由对称平面的失对称作用而产生的手性称为平面手性。
CH2 Br
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BINAP, a beautiful chiral molecule
PPh2 PPh2
Ph2P Ph2P
(R)-BINAP
(S)-BINAP
BINAP: [2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl],
axially dissymmetric novel C2 chiral diphosphine
——— Louis Pasteur
不对称合成化学 手性的概念
手性：互为实物和镜像关系物体的非重叠性； 互为镜像关系的手性分子在本质上是两个不同 的化合物。
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手性是自然界的普遍特征！
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手性是自然界的普遍特征！
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手性是自然界的普遍特征！
不对称合成化学
BINAP Chemistry
Stereo-controlling BINAP ligand Seven-membered chelate rings, sp2 carbon BINAP-Ru catalyst Chirality transmission
第三阶段 手性试剂的不对称反应（chiral reagent）
第四阶段 不对称催化反应（chiral catalysis）
注：前三个阶段是化学当量(Stoichiometric)的， 第四个阶段是催化量(catalytic)的反应。
不对称合成化学
手性源的不对称反应
S*
T*
手性源S*经不对称反应进入了新的手性化合物
催化不对称氢化反应的“拓荒者”----威廉·诺尔斯
威廉· 诺尔斯于1917年生于美国。1942年，他获得美国哥伦 比亚大学博士学位。1966年，威尔金森等人发现了可用于 均相催化氢化的威尔金森催化剂---三（三苯基膦）氯化铑。 在此前后，霍勒等人先后发现了手性膦的制备方法。在此 基础上，1968年，当时在孟山都公司（圣路易斯）工作的 诺尔斯用（-）-甲基正丙基苯基膦替代威尔金森催化剂中 的三苯基膦，并以此为催化剂催化α-苯基丙烯酸，得到一 种对映体过量15%的氢化产物。虽然对映体过量相对于目 前水平还较低，但在此方向上却是突破性的进展。
catalytic cycle
reaction
molecular catalyst
R or S
elimination M=metal atom A,B=reaction Molecule
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不对称合成化学
(S)-(+)-thalidomide
镇静剂和止吐剂
(R)-(+)-thalidomide