生物化学与分子生物学第29 章 脂类的生物合成

第四节 胆固醇的生物合成
• 胆固醇的生理功能 • 胆固醇的生物合成途径 • 胆固醇的生物转化
一、胆固醇简介
• 胆固醇又称胆甾醇。一种 环戊烷多氢菲的衍生物。
• 早在18世纪人们已从胆石 中发现了胆固醇，1816年 化学家本歇尔将这种具脂 类性质的物质命名为胆固 醇。
12 H 13 17
11 C
1
CoASH+ATP AMP+PPi
3. 合成过程
1) 磷脂酸的生成
=
--
=
=
--
O
CH2OH R1-C～SCOA HO-CH
O CH2O-C-R1
=
--
甘油磷酸酰基转移酶 HO-CH （溶血磷脂酸）
CH2O-P
O
O CH2O-C-R1
CH2O-P
O
=
R2-C-OCH
R2-C～SCOA 酰基转移酶
（磷脂酸） CH2O-P
= =
O
乙酰CoA羧化酶
CH3-C～SCOA+HCO3-+H++ATP
O HOOC-CH2-C～SCOA +ADP+Pi
乙酰-CoA羧化酶（别构酶）
生物素羧化酶 羧基转移酶（转羧酶） 生物素羧基载体蛋白（BCCP）
➢原核生物乙酰-CoA羧化酶：上述三种蛋 白质组成复合体。
➢真核生物乙酰-CoA羧化酶：由两个相 同亚基组成，上述三种蛋白质位于同一 条多肽链上。
1. 烯不饱和脂肪酸的合成
➢ 单烯不饱和脂肪酸大多为顺式的，双键大多在(C9-C10 )
之间如棕榈油酸和油酸
➢ 需氧途径(真核生物中)
➢ 动物体内（肝或脂肪组织）
NADH+H+
FAD
2Fe2+
2H2O
2Fe3+
不饱和脂酰CoA
NAD+
NADHCytb5 Cytb5 还原酶
2Fe3+ FADH2
去饱和酶 2Fe2+ 饱和脂酰CoA
前体。 过量时便会导致高胆固醇血症，对机体产生不利的影响。
• 现代研究已发现，动脉粥样硬化、静脉血栓形成与胆石症 与高胆固醇血症有密切的相关性。
• 高胆固醇血症是导致动脉粥样硬化的一个很重要的原因， 所以人们要特别的引起注意。
三、胆固醇的生物合成途径
• 合成部位：肝是主要场所
合成酶系：存在于胞液及光面内质网中
+H2O
H C～SACP
6)再还原反应
O
（△2反式丁烯酰-ACP,巴豆酰-ACP）
- -- =
-
CH3 H C==C
+NADPH+H+ β-烯酰-ACP还原酶
H C～SACP
O
O
CH3-CH2-CH-C～SACP +NADP+
（丁酰-ACP）
丁酰-ACP与丙二酸单酰-ACP重复缩合、还原、 脱水、再还原的过程，直至生成软脂酰-ACP。
7）释放
由于缩合反应中， β-酮酰-ACP合酶是对链长 有专一性的酶，仅对14C及以下脂酰-ACP有催化 活性，故从头合成只能合成16C及以下饱和脂酰ACP。
软脂酰-ACP硫酯酶
软脂酰-ACP
ACP+软脂酸（棕榈酸）
H2O
CH3COCoA
CH3COACP
CH3COCoA +CO2
HOOCCH3COCoA
△6,9-C18:2+C2延长 △8,11-C20:2
△5,8,11-C20:3
二十碳三烯-5, 8,11-酸
多烯不饱和脂肪酸的合成途径
四、脂肪酸合成的调节
乙酰-CoA羧化酶是脂肪酸合成过程的限速酶
Pi
P
蛋白质磷酸酶
乙酰-CoA羧化酶
乙酰-CoA羧化酶多聚体
（无活性）
（有活性）
cAMP-依赖蛋白激酶
=
OO CH3-C-CH2-C～SACP +NADPH+ + H + β-酮酰-ACP还原酶
= =
-
OH O CH3-CH-CH2-C～SACP+NADP+
D-β-羟丁酰-ACP
5) 脱水反应
- -= --
=
OH O
β-羟酰-ACP脱水
=
-
CH3-CH-CH2-C～SACP酶
32
CH3 H
C==C
线粒体 CoA-SH 肉碱载体系统 乙酰CoA FAD,NAD L型 不需要 4种 产生129或106ATP
二、 脂 肪 酸 碳 链 的 延 长
在动物体内，软脂酸为合成16C以上更长碳 链脂肪酸的前体，需活化成脂酰CoA。
软脂酸+CoASH+ATP
软脂酰-SCoA +AMP+PPi
碳链延长可以在两个部位完成
作用机制
生物素羧化酶
ATP+HCO3-+BCCP-生物素
BCCP-羧基生物素 +ADP+Pi
O
羧基转移酶
=
BCCP-羧基生物素 + CH3-C～SCOA
O HOOC-CH2-C～SCOA +BCCP-生物素
（丙二酸单酰CoA）
BCCP：biotin carboxyl carrier protein：
大肠杆菌和植物中: 7条多肽链组成聚合体（ACP+6种酶）
动物中: 以含相同亚基的二聚体存在，每个亚基上都含有 ACP和7种酶功能区。
酵母中：两条多肽链，一条含ACP和两种酶活性，另 一
条含4种酶活性，两条链组成二聚体，6个二 聚体组成大的复合体。
动物细胞脂肪酸合成酶的结构
脂酰基载体蛋白(ACP)的辅基结构
3-磷酸甘油
转酰酶
2 RCOCoA 2 CoA
1，2-甘油二酯磷脂酸
磷酸酯酶
Pi
1，2-甘油二酯
转移酶
CDP-乙醇胺
CMP
CDP-胆碱 CMP
H3N-CH2-CH3-O P
磷脂酰乙醇胺
-甘油二酯 (CH3)3N-CH2-CH3-O P
磷脂酰胆碱
-甘油二酯
CDP-甘油二酯途径 磷脂酰肌醇﹑磷脂酰丝氨酸﹑ 二磷脂酰甘油的合成途径
ADP
ATP
柠檬酸
别构 柠檬酸裂解酶
胰岛素（引发磷酸化/活化）
乙酰-CoA
乙酰-CoA羧化酶 （限速酶）
丙二酸单酰-CoA
丙酮酸脱氢 酶复合体
丙酮酸
胰高血糖素、肾上腺素（引发 磷酸化(抑制)
反馈
软脂酰-CoA
脊椎动物细胞中的调控
代表活化
代表抑制
第二节 三酰甘油的生物合成
原料: 甘油-3-磷酸+脂酰CoA
• 合成原料：乙酰CoA、ATP、NADPH等。 • 合成基本过程： 1、甲羟戊酸的合成 2、鲨烯的生成 —30C 3、胆固醇的生成—27C
1.胆固醇的合成过程
=
=
=
= =
=
I. 甲羟戊酸的合成
CoASH
OO CH3CCH2CSCoA
---
1. 甘油-3-磷酸的来源有两个 1）来自EMP途径 CH2OH
C=O
CH2OH HO-CH
CH2O-P
3-磷酸甘油脱氢酶
CH2O-P
3-磷酸甘油
2）来自脂肪的水解
甘油+ATP
甘油激酶
3-磷酸甘油
2. 脂酰-CoA的来源
RCH2CH2CH2COOH 脂酰-CoA合成酶RCH2CH2CH2CO～SCoA
来源 ➢线粒体内的丙酮酸氧化脱羧（糖） ➢脂肪酸的β-氧化 ➢氨基酸的氧化
转运 ➢柠檬酸穿梭（三羧酸转运体系）
线粒体基质
脂肪酸氧化
丙酮酸羧化酶
柠檬酸穿梭（三羧酸转运体系）
2. 丙二酸单酰CoA的形成 （来自乙酰CoA 和碳酸氢盐）
一分子软脂酸合成时，8个2C单位中，1个为乙 酰CoA，其它7个为丙二酸单酰CoA参与合成。
1.线粒体内:
基本为β-氧化的逆转，NADPH为氢的供体，二碳单 位供体为乙酰CoA，只是烯酰CoA还原酶代替了脂酰CoA 脱氢酶。
RCO～SCoA+CH3CO～SCoA
RCH2CH2CO～SCoA
2. 在内质网膜上的延长〔主要为硬脂酸（18：0）〕
NADPH+H+为氢的供体，丙二酸单酰CoA为碳的 供体，CoA代替ACP为脂酰基载体，从羧基末端 延长，中间过程与脂肪合成酶体系相似（缩合、 脱水、还原、再还原）。
2. 合成的原料及辅助因子： 甘油 脂肪酸 磷酸盐 胆碱 丝氨酸
ATP CTP
肌醇
合成的基体过程
（1） 甘油二酯途径: 磷脂酰胆碱﹑磷脂酰乙醇胺 合成的主要途径
（2） CDP-甘油二酯途径: 磷脂酰肌醇﹑磷脂酰丝氨酸﹑ 二磷脂酰甘油的合成途径
甘油二酯途径 磷脂酰胆碱﹑磷脂酰乙醇胺合成的主要途径 葡萄糖
2) 二酰甘油的生成
H2O
磷脂酸
磷脂酸磷酸酶
=
3) 三酰甘油的生成
O R3-C～SCOA
二酰甘油
二酰甘油酰基转移酶
=
--
= -=
O O CH2O-C-R1 R2-C-O-CH
CH2OH 二酰甘油
O O CH2O-C-R1 R2-C-O-CH
CH2O-C-R3
O
=
=
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三酰甘油
第四节 磷脂的合成
1. 合成部位： 全身各组织， 肝﹑肾﹑肠最为活跃。 细胞内定位：内质网
HS
辅基：4-磷酸泛酰巯基乙胺
CH2-Ser-ACP
CoA分子中也有4-磷酸泛酰巯基乙胺
HS
4-磷酸泛酰巯基乙胺
A AMP
反应历程
1) 乙酰基转移(启动）反应
O
O
CH3-C～SCOA 乙酰-CoA：ACP转酰 CH3-C～SACP
酶
=
=
= = =
2) 丙二酸单酰基转移(装载）反应
O CH3-C～S-合酶
O
HOOC-CH2-C～SCoA +ACP-SH O
丙二酸单酰COA：ACP转酰 酶
HOOC-CH2-C～SACP+COA-SH
3) 缩合反应
== =
=
O
O
CH3-C～S-合酶+ HOOC-CH2-C～SACP
β-酮酰-ACP合酶
OO
4) 还原反应
CH3-C-CH2-C～SACP +合酶-SH+CO2
H 10
H
D 16
2 A
9 8 14 15
H
H
3
B
7
5
4
6
固醇共同结构 环戊烷多氢菲
• 胆固醇广泛存在于动物体 内，尤以脑及神经组织中 最为丰富，在肾、脾、皮 肤、肝和胆汁中含量也高。 不溶于水，易溶于乙醚、 氯仿等溶剂。
动物胆固醇(27碳)
二、胆固醇的生理功能
• 生物膜的重要成分，对控制生物膜的流动性有重要作用。 • 是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D等生理活性物质的
4. 饱和脂肪酸的从头合成与β-氧化的比较
区别要点
从头合成
β-氧化
细胞内进行部位 酰基载体 转运机制 二碳单位参与或断裂形式 电子供体或受体 -羟酰基中间物的立体构型不同 对HCO3-和柠檬酸的需求 所需酶 能量需求或放出 消耗
细胞质 ACP-SH 三羧酸转运机制
丙二酸单酰ACP
NADPH+H+ D型 需要 7种 7ATP及14NADPH+H+
第29 章 脂类的生物合成
Chapter 29. Lipid Biosynthesis
第一节 脂 肪 酸 的 生 物 合 成
➢饱和脂肪酸的从头合成 ➢脂肪酸碳链的延长 ➢不饱和脂肪酸的合成
一、饱和脂肪酸的从头合成
基本过程：乙酰CoA→软脂酸→其它脂肪 酸
细胞内定位：细胞质
1. 乙酰CoA（碳源）的来源及转运
由单烯脂肪酸（△9）去饱和产生的
C16:0
软脂酸 +C2延长
去饱和 -2H
△9-C16:1
C18:0
硬脂酸
棕榈油酸
去饱和 -2H
+C2延长
神经酸 二十四碳烯-15-酸
△15-C24:1
+C2延长
△11-C20:+1C2延长△13-C22:1
△11-C18:1
△9-C18:1
油酸
顺-十八碳烯-11-酸
生物素羧基载体蛋白
+ HCO3-
生物素-酶
Lys-e氨基
CO2-生物素酶
3. 脂肪酸合酶复合体
组成：
➢ 脂酰基载体蛋白（ACP-SH） 1) 乙酰-CoA：ACP转酰酶 2) 丙二酸单酰CoA：ACP转酰
酶 3) β-酮酰-ACP合酶 4) β-酮酰-ACP还原酶 5) β-羟酰-ACP脱水酶 6) 烯脂酰-ACP还原酶 7) 软脂酰-ACP硫酯酶
2H+ +O2
哺乳动物体内脂肪酸去饱和酶的电子传递系统
上述反应中共形成2个分子水，，也就是共转移了4对电子：2个来源 NADH,2个来源于脂肪酸，实际上是同时对两个底物进行双对电子氧化
2.多烯不饱和脂肪酸的合成
多烯不饱和脂肪酸在厌氧细菌中基本不存在， 但在高等动植物体内含量丰富，他们是由单烯脂 肪酸继续去饱和而产生的。
三、不饱和脂肪酸的合成
人体内不饱和脂肪酸主要有： 棕榈油酸（16:1, Δ9） 油酸（18:1, Δ9） 亚油酸（18:2, Δ9, 12） 亚麻酸（18:3, Δ9, 12, 15） 花生四烯酸（20:4, Δ5, 8, 11, 14）
必需脂肪酸
动物中有Δ9去饱和酶，催化饱和脂肪酸去饱和，但缺少Δ9以 外的去饱和酶。
ACP
HOOCCH3COACP
CO2 + ACP
C2 C2 C2 C2 C2 C2
CH3βCO-C酮H丁2C酰o-SAACPCP
CH3(CH2)14CO-SACP
NADPH+H+
CH3CH2CH2Co-SACP
丁酰ACP
NADP+
NAD P+
CH3CH(OH) CH2Co-SACP
β-羟丁酰ACP
NADPH+H+
CH3CH= CH2Co-SACP
β-烯丁酰ACP
H2O
脂肪酸生物合成的反应历程
=
总反应式
O 8CH3-C～SCOA +7ATP+14NADPH++14H +
CH3 ( CH2)14COOH +14NADP+ +8CoASH + 7ADP +7Pi+6H2O
NADPH+H+从哪来？ 反应中所需的NADPH++H+来自PPP途径和脂肪组 织中苹果酸酶反应。