精神分裂症认知损害动物模型的研究进展

统功能发育上起着诸多关键作用。 目前关于 NRG1 的小 鼠 模型 众 多， 如生长因子 Nrg1 ( DEGF ) 样结构域杂 合 缺 失［ Nrg1 ( DTM ) 合缺失［ ［ Nrg1 ( DIg ) ( BACE )
－/－ +/－ +/－ +/－
］ 、 穿 膜 部位 杂
］ 、 免疫 球 蛋白部 杂 合 缺 失
这 两 个 区 域 是 精神 分裂 症 患者 认知 功 能 失调 的 重要 区域
［4 ］
。
1． 3
。
还有研究发 现 Disc1 突 变 鼠 海 马 部 树 突 细胞的 发育异 常 与 精 神 分 裂 症 认 知 损 害 相 一 致， 并且用 mTOR ( mammalian target of rapamycin) 抑制剂雷帕霉 素( Rapamycin) 可 逆 转 分裂 症 鼠 的细胞 结 构 异 常 和 。这些 研究 显 示 Disc1 突 变 鼠 存 在 工 作 记忆和执行功能缺陷。 认知损害
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综Hale Waihona Puke Baidu

述
精神 分 裂症 认知 损害 动 物 模 型 的 研究 进展
1 2 林晔喆 ， 崔东红
1． 上海交通大学 医学院附属精神卫生中心，上海 200030 ; 2． 上海市重性精神病重点实验室，上海 201108 ［ 摘要］ 精神分裂症的认知损害以其对患者产生严 重 的 社会 功 能 影响 而 备 受 关注。现有 治 疗 对 于 精神 分裂 症认知损害的改善效果不佳， 需要针对这一问题进行大量的研究。因研究方法的 限 制， 目 前 这 方 面 的 研究有 限。动物模型， 作为一种有效的研究工具， 可以模拟 精神 分裂 症 患者 的 认知 损 害， 以 代 替 在人体 无 法 直 接 进 旨 在 为 研究 及 改善 精神 行的研究。文章总结了近年来利用实验动物模拟精神 分裂 症 认知 损 害 的 研究 进 展， 分裂症的认知损害提供思路。 ［ 关键词］ 精神分裂症; 认知损害; 动物模型 ［ DOI］ 10． 3969 / j． issn． 16748115． 2015． 10． 028 ［ 中图分类号］ R749． 3 ［ 文献标志码］ A
［5 ］
Dtnbp1 基因敲除小鼠 Dysbindin 是一种 突触 蛋白， 它 调 节 兴奋 性神 经 突触传 递 胞 吐、 滤 泡 生 物 合 成 和 受 体 运 输 的 功 能。 Dysbindin 的 编 码 基 因 Dtnbp1 与 精神 分裂 症 患者 的 ［11 ］ 易感性密切相关 。 －/－ ) 表 现出 工 作 记 忆 纯合的基因敲除小鼠 ( Dys 的改变， 如 T 迷宫 的 空 间 记 忆 测 试 和分 离 配 对 试 验 不理想， 社会互动测 试 中 社 交 接 触 减 少， 空间联系记 ［12 ］ 忆以及新事物识别试验受损 。其对记忆损 害 的 影 ［13 ］ 响可能是通过海马部 NMDA 受体介导 。 Reelin 基因敲除小鼠 Reelin 是一种中枢神经系统的蛋白， 其 功 能可能 Reelin 与 突 触 形 成 相 关。 在 精 神 分 裂 症 患 者 中， ［14 ］ mRNA的表达在小脑、 海马以及前额叶显著减少 。 虽然 Reelin 基因 敲 除 的小 鼠 在海 马 和前 额叶 这 些认知相关 的 区 域 基 因表达下 降， 但是 小 鼠 却 意 外 地并没有显著的 认知 缺 陷。 这 点与 之 前 的 一 些 研究
。 目 前， 国际公认
的精神分裂 症 患者 认知 功 能 损 害 主 要 为 7 个 方 面: 注意 / 警觉、 工作记忆、 推 理及 问题 解 决、 思 维 处理 速 度、 视 觉 学 习 与 记 忆、 语言学习与记忆和社会认
［ 81271481 ) ; 上海市科技创新基金( 重点) 计划( 11140900400 ) ; 上海市 重 性精神 疾 病 重点实验室 基金项目］ 国家自然科学基金面上项目( 81171266 ， ( 13dz2260500 ) ( National Nature Science Foundation of China， 81171266 ， 81271481 ; Project of Shanghai Science and Technology Innovation， 11140900400 ; Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders， 13dz2260500 ) 。 ［ 作者简介］ 林晔喆( 1991 —) ，女，硕士生; 电子信箱: yezhe． lin@ foxmail． com。 ［ 通信作者］ 崔东红，电子信箱: manyucc@ 126． com。
［1 ］
知
［2 ］
。有学者提出精神 分裂 症的 整 合 社会 发 展 认知
模型， 认为认知 障碍 与 中 脑 多 巴胺 系统的 紊 乱 具有 ［3 ］ 交互作用 。 对精神分裂症认知 障碍 的 机制 研究 无 法 在人体 直接进行， 但 加 深 对 其 的 理 解有 助 于 临床 上 改善 精 神分裂症患者 的 认知 功 能、 提 高 患者 的生 存 质 量以 及降低致残率。精神 分裂 症动物模型 旨 在 最 大 程 度 地模拟精神 分裂 症 患者 所 表 现出 的症 状和 内 表 型，
1． 1
Disc1 基因工程小鼠 Disc1 ( disruptedinschizophrenia 1 ) 是 一 个 早 期 发现的突触 蛋白， 在 胎 儿 出 生 前后 的神 经 元 突触形 、 成 神经元 迁 移 和 突触 可 塑 性中 起 着 关键作用。 目 前主要采用 基 因 突 变 及 转 基 因 的 技 术 制作 Disc1 突 变鼠。 Disc1 转基 因 小 鼠 有 工 作 记 忆 和 执 行 功 能 的 缺 Disc1 转 基 陷， 但空间学习能力完好。在脑形态方面， 因小鼠双侧 脑 室间 隙 扩 大， 大 脑 皮 质 厚 度和 大 脑 体 积都减小; 内侧前额叶 皮 质 和 海 马 小 清 蛋白 减 少， 而
［10 ］
1
基因工程动物
经 典 遗传 学 研究 发 现 精神 分裂 症 有着 相 当 高 的 wide asso遗传度。随着全 基 因组关 联 研究 ( genomeciation study，GWAS ) 等 基 因 技 术 的 发 展， 越来越 多 。 ， 的易感基 因 被 发 现 同时 基 因 工 程 动物模型 也 被 广泛用于精神疾 病的 研究。 以下为 近 年 来研究 较 多 的精神分裂症基因工程动物模型。
］ 、 NRG1 剪 切 酶 杂 合 缺 失 ［Nrg1
+/－
］ 等都 能 模 拟 出 精神 分裂 症 相关 的 行 为 小鼠显示出认知方 面 的
［6 ］
改变。其中 Nrg1 ( DEGF)
恐惧条件反 射和 失 匹配 负 波 上的 损 害
。 NRG1 的
穿膜结构域对于促 进 和 逆 转 信 号 转 导的 级 联 放 大 有 关键作用。 该 结 构 异 常 在小 鼠 身 上 具有 性 别 差异。 NRG1 穿膜结构 域 截 短 雄 性小 鼠 出现 明显 的 认知 障 碍， 该基因的 半 缺 失 可以 改 变 雄 性小 鼠 γ氨基丁酸 能活性， 并且在海马部 CA1 锥 体神 经 元 上 GAD67 和 小清蛋白 的 表达明显 降低， 说 明 NRG1 穿 膜 部可能 通过 海 马 γ氨基丁酸能中间神经元介导认知改 ［7 ］ 变 。NRG1 突 变 所 导 致 的 认 知 症 状 还 可 能 与 NRG1 激活 PI3 － 激酶 / AKT 信号转导通路有关， 尤其 ［8 ］ 。 在雄鼠和卵巢切除的雌鼠身上 ErbB4 基 因 受 到抑制， 此外， 也 可以 出现认知 障 ［9 ］ 。 Golani 等 给青 春 期小 鼠注射一 种 全 ErbB4 激 碍 酶抑制剂， 以 提 高纹状 体多 巴胺 水水 平 来 诱导精神 分裂症小鼠 模型， 发 现 该 抑制剂可以 使 小 鼠 成 年 后 出 现 T 迷 宫 反 转 学 习 能 力 损 害。 另 有 研 究 发 现 ErbB1 抑制剂可 减 轻 大 鼠 的 恐 惧 条件 反 射 学 习 中的 潜在抑制损害
上海交通大学学报 医学版 | 2015 年 第 35 卷 第 10 期
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林晔喆， 等． 精神分裂症认知损害动物模型的研究进展
验证模型是 否 成功 需 进行 一 系 列 动物 行 为 学 试 验、 体液以及组织学 检 查。 理 想 的动物模型 应 有 较 高 的 信度及效度( 表面效度、 结 构 效 度和预测 效 度) ， 而现 有的动物模型难 以 兼顾。 构 建具有认知 损 害 的精神 分裂症动物模型 不 仅 可 提 高 模型 效 度， 对 该 病 机制 的 进 一 步 探 究也有 助 于 开 发 针 对 改善 精神 分裂 症 患 者认知功 能 的 新 药物 靶 点。 动物模型， 无 疑 是研究 精神分裂症认知 功 能 损 害 的 有 力 工 具。 本 文 就 近 年 来在 精 神 分 裂 症 动 物 模 型 的 认 知 障 碍 模 拟 作 一 综述。
精神分裂 症 是 一 种 严 重 慢 性 致 残 性 疾 病， 其临 床表现 可 分 为 阳 性 症 状、 阴 性 症 状 以 及 认 知 损 害。 其中认知损 害 是 精神 分裂 症的 核 心症 状 之 一， 通常 在精神病性症状之 前 出现， 通 常 不 易 缓 解， 严 重 影响 患者社会功能， 提示 疾 病的 预后
Research progresses of animal models of cognitive impairment of patients with schizophrenia
LIN Yezhe1 ， CUI Donghong2
1． Shanghai Mental Health Center， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200030， China; 2． Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders， Shanghai 201108， China ［Abstract］ C ognitive impairment of patients w ith schizophrenia has attracted many attentions due to its severe effect on patients social function． T he existing treatments of cognitive impairment of patients w ith schizophrenia are not effective and extensive researches are needed to solve this problem ． How ever， due to limitations of research methods， researches of this area are limited． Animal models are effective tools that can mimic the cognitive impairment of patients w ith schizophrenia and complement the disadvantage that researches cannot be carried out on human beings． T his paper review s research progresses of mimicking the cognitive impairment of patients w ith schizophrenia by using laboratory animals and provides ideas for studying and alleviating the cognitive impairment of patients w ith schizophrenia． ［Key words］ schizophrenia; cognitive impairment; animal models