癌细胞

癌基因的发现： Rous sarcoma virus (携带Src 基因），能引起鸡癌变；鸡的细 胞中发现也有Src 的同源基因，编码一种调控细胞分裂的蛋白激 酶，但并不致癌，称为细胞癌基因（c-oncogenes） 或原癌基因 （proto-oncogene)。
以后发现众多的逆转录病毒中均有细胞中相应的病毒癌基因 （v-oncogenes）；
上皮组织：癌（carcinoma）
癌（cancer） 结缔组织和肌肉：肉瘤（sarcoma） 其他（血液）：白血病等（leukemia)
特征：
1，生长和分裂失控 Cell proliferate uncontrollably “永生”细胞（immortal）；细胞核增大； 分裂快；低分化，……
宫颈癌细胞特征 A: normal; B: precancerous; C: invasive carcinoma
特征： • 无限增殖，永生化；
• 贴壁性下降或不贴壁（悬浮）； • 接触抑制性（contact inhibition）丧失。
培养的癌细胞接触抑制性的丧失
二、癌基因和抑癌基因（cancer-critical genes） 1，原癌基因（proto-oncogenes）和癌基因（oncogenes） • 原癌基因：为细胞的正常基因，多编码控制细胞周期、 细胞凋亡、细胞增殖的各种调控因子和活性蛋白，是细胞正 常功能所必需； • 癌基因：控制细胞生长和分裂的正常基因的一种突变形 式，能引起正常细胞的癌变。
原癌基因转变为癌基因
2，抑癌基因（tumor-suppressor genes）
发现：有一类基因的失活也能引起癌变。e.g.,
a. 视网膜母细胞瘤是由于Rb 基因突变失活而引起的； b. p53基因：50％的肿瘤中发现p53 的突变； 作用：细胞周期调控； 促进细胞凋亡；
维持遗传稳定性（p53突变使细胞逃脱DNA
有别于通过性细胞传递的“遗传病”（genetic disorder）
复杂性：美国“攻克癌症”的十年计划的失败，……
一、癌细胞的特征The biology characteristics of cancer 肿瘤（tumor） （分裂失控) 良性肿瘤（benign）：不转移 恶性肿瘤（malignant）: 扩散性、侵润性
三、肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果
肿瘤的阶段性发展
四、肿瘤干细胞
肿瘤组织中存在的 具有干细胞属性的 肿瘤细胞群，该种 肿瘤细胞与正常干 细胞比较具有一定 的相似之处，也具 有自我复制更新能 力，能够产生与上 一代完全相同的子 代细胞; 具有不断的 分化能力，能够产 生不同表型的肿瘤 细胞，并在体内形 成新的肿瘤; 具有与 非致瘤细胞不同的 表面标志; 只占肿瘤 组织中极小一部分 （0.01%-4%）
2，侵润性和扩散性Invade and metastasize 侵润性(invasive)；扩散性（diffusible）；转移性（metastasis）
良性肿瘤（benign） 和恶性肿瘤（malignant）
恶性肿瘤的转移（metastasis）

Less well differentiated than normal cells or benign tumor cells
癌细胞的生理特征：
1.细胞周期失控 2.具有迁移性 3.接触抑制丧失 4.去分化现象 5.对生长因子需要量降低 6.代谢旺盛 7.线粒体功能障碍 8.可移植性，如人的癌细胞可移植到鼠体，形成 移植瘤。
3，细胞表面特性的改变 细胞表面膜蛋白（e.g., 受体蛋白）改变，引起细胞间相 互作用的改变（如：粘附性改变，易于附着生长，逃避免 疫系统的监视和杀伤，etc.）。
4，蛋白质表达谱系和蛋白活性改变
主要特征：
• 出现胚胎细胞中的蛋白（与低分化程度有关）； • 端粒酶活性增高（与无限分裂增殖有关）； • 表达与癌的发生发展相关的蛋白异常（e.g., 细胞周期 调控、凋亡、粘附、细胞扩散和移动性等）；
p53和p21参与细胞损伤修复的分子途径
3，小结 癌基因和抑癌基因的对比： ________________________________________________ 癌基因 抑癌基因 ————————————————————————
细胞增殖的正调控因子
gain-of-function
细胞增殖的负调控因子
3、DNA重排：染色体的易位，使元和基因处于活性转录 基因强启动子的下游，将产生过度表达。如Bukitt淋巴 瘤细胞染色体易位，使c-myc与iG重链基因的调控区为邻。 染色体易位与脆性位点有关。 4、插入激活：某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，具 有冗长末端重复序列（LTR），含有启动子、增强子，插 入基因组后引起下游基因过表达。
第二节 癌细胞
过程：
致癌因子（carcinogens）：环境的，遗传的，内源的，……
相关基因（cancer-critical genes）的突变
基因突变的积累
基因表达谱式的改变
细胞活动的异常（周期，粘附性，凋亡，移动性，……）
癌细胞的产生
本质：体细胞基因组的改变（突变的积累）； 癌症是由众多因素引发的“基因病”（gene disorder）
现已知 v-oncogenes 是逆转录病毒从宿主细胞中拷贝过来的。 编码蛋白：生长因子及其受体；信号转导通路中的分子；转录因 子； 细胞周期调控蛋白；DNA修复蛋白；细胞凋亡相关蛋白， etc.
原癌基因的激活：



基因本身或其调控区发生变异，导致基因表达，或产物蛋 白活性增强，使基因过度繁殖，形成肿瘤。 1、点突变：ras基因家族，如膀胱中的c-Ha-ras基因仅有 一个核苷酸变异。 2、基因扩增:存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细 胞性白血病中，c-myc扩散8-32倍。
Rb gene: The first tumor suppressor gene in patient with retinoblastoma
p53: Guardian of the genome
Because the accumulation of gene mutation and Natural selection, so the patient is aged
6，遗传的不稳定性（genetic instability）
Leabharlann Baidu
DNA损伤修复能力降低
DNA复制中纠错能力降低 染色体畸变发生机率增加 异常高的突变率
癌细胞的遗传不稳定性和肿瘤发生发展
乳腺癌细胞中染色体数目和结构的异常
染色体-9和染色体-22之间的 易位与骨髓性白血病有关
7，体外培养的癌细胞的特性 培养的癌细胞系：是研究癌的重要材料。 恶性转化（malignant transformation）：培养细胞能象在 体内一样不断分裂生长；不断继代，建立癌细胞系。
损伤的监控系统而进入分裂）
抑癌基因起负调控作用，主要是抑制细胞增殖，促进细胞分
化和抑制细胞迁移。 抑癌基因的产物：①转录调节因子，如Rb、p53，②负调控 转录因子，如WT，③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI）， 如p15、p16、p21，④信号通路的抑制因子，如ras GTP酶 活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；⑤ DNA修复因子， 如BRCA1、BRCA2，
5，mRNA 表达谱系的改变 目的：比较分析癌细胞和正常细胞中 mRNA 表达谱系的不同 （种类、丰度等），体现其基因表达的差异。
采用的手段：SAGE（serial analysis of gene expression）； microarray, subtractive hybridization, differential display, etc.
loss-of-function
显性（dominant） 隐性（recessive） ________________________________________________
癌基因（gain-of-function）和抑癌基因（loss-of-function）
癌发生中癌基因和抑癌基因产物作用的途径