肝豆状核变性
肝豆状核变性
肝豆状核变性
肝豆状核变性(Hepatocerebral Degeneration,HCD)是一
种常见的遗传性疾病,主要表现为多系统神经功能障碍。
它的主要症状包括肝脏功能的异常、运动障碍、大脑皮层病变、神经精神畸形、头痛、嗜睡、高血糖、眼底出血以及认知障碍等。
早期发现可以使病人得到有效治疗和护理,可以有效改善病人的生活质量,但如果诊断延迟,就会导致病情加重。
通过基因检测,我们知道肝豆状核变性是由一种特定基因引起的,该基因编码一种称为“肝豆状蛋白”(Liver and Kidney Bean-like Protein)的蛋白,在体内可以促进大脑神经元的分
泌及脑神经细胞的发展和修复。
因此,当这种蛋白的功能受
损时,也就导致了肝豆状核变性的发生。
目前,基因检测是病人诊断肝豆状核变性的最有效方法,但由于基因检测开展较新,并且需要较多的资金投入,目前只能使用部分国家/地区的医院。
另外,根据病史和临床表现的综合
分析仍然是诊断肝豆状核变性的重要标准。
对于肝豆状核变性的治疗,目前尚不完善,治疗方式主要有用药控制症状、物理治疗、精神病学治疗和外科手术。
由于肝豆状核变性的病因不明,所以目前尚无特效药物,更多的是采用多重治疗控制病情,以免出现新的病因。
总之,肝豆状核变性是一种严重的遗传性疾病,可以通过基因检测确诊,目前治疗仍然不够完善,应尽快采取有效的治疗措施,以改善病人的生活质量。
肝豆状核变性
药物治疗指导
向患者介绍药物的用法用量、注意事 项及可能出现的不良反应,提高患者 的用药依从性。
心理支持
鼓励患者保持积极心态,提供心理支 持,帮助他们克服疾病带来的心理压 力。
05 肝豆状核变性的科研进展
科研现状
肝豆状核变性是一种罕见的遗传性疾 病,目前全球范围内科研人员正在积 极开展相关研究,以深入了解其发病 机制和治疗方法。
饮食调整
适当限制摄入含铜量高的食物,如坚果、巧 克力等,增加低铜食品的摄入。
心理支持
对患者进行心理支持,帮助他们面对疾病、 保持积极心态。
患者教育和生活指导
疾病知识教育
向患者及其家属介绍肝豆状核变性的 基本知识、治疗方法和注意事项。
生活指导
指导患者如何调整生活方式,如饮食、 运动、作息等,以降低疾病进展的风 险。
01
02
03
04
血液检查
血液生化检查可以发现肝功能 异常、血清铜降低等异常指标
。
脑部影像学检查
通过头颅MRI等影像学检查可 以观察到脑部病变,如脑萎缩
、脑室扩大等。
眼科检查
通过眼科检查可以观察到角膜 后弹力层铜沉积形成的K-F环
。
基因检测
通过对患者及其亲属进行基因 检测,可以发现是否存在与肝 豆状核变性相关的基因突变。
症状
神经系统症状
肝豆状核变性患者可能 出现肢体震颤、肌肉僵 硬、动作不协调、语言
障碍等症状。
消化系统症状
精神症状
患者可能出现食欲不振、 恶心、呕吐、腹痛、腹
泻等症状。
肝豆状核变性患者可能 出现情绪不稳定、易怒、
焦虑、抑郁等症状。
其他症状
部分患者可能出现视力 障碍、听力下降、皮肤
肝豆状核变性(Wilson病)的诊治要点2024
肝豆状核变性(Wilson病)的诊治要点2024肝豆状核变性又称Wilson病(Wilsondisease,WD)l是一种代谢性、遗传性疾病,由ATP7B基因突变引起铜代谢障碍所致,可累及全身多个脏器,出现一系列临床表现。
本文总结了WD的临床表现、诊断和治疗方法,以供参考。
WD的临床表现WD患者临床表现多样,因受累器官和程度不同而异,主要表现为肝脏和/或神经系统损害表现,此外,还会伴有其他系统损害现象。
肝损害:倦怠、乏力、纳差、黄疸、腹水、下肢水肿、肝脾肿大甚至肝硬化等症状和体征,部分患者可无明显症状和体征,仅在体检时发现肝功能异常;神经系统损害:肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及其他少见的神经症状;眼部损害:角膜K-F环(铜沉着于角膜后弹力层而形成的绿褐色或暗棕色环);肾损害:肾功能异常、氨基酸尿和肾结石等;骨关节肌肉损害:骨质疏松和骨关节的疼痛、积液、炎症等;血液系统损害:溶血性贫血;其他系统损害:如青春期月经延迟、皮肤损害、鼻蚓、心脏左房左室增大中枢性尿崩症等。
WD的诊断方法《肝豆状核变性诊疗指南(2022年版)》推荐应用2001年莱比锡第8届WD 国际会议的诊断标准(Leipzig评分系统)诊断WD o可依照临床表现及生化指标、基因检测、肝组织学检查的先后顺序,分步骤评分,一旦总分24分,即可确诊并启动治疗。
表1Leipzig评分系统WD的治疗方法WD的治疗目的是减少铜摄入,阻止铜吸收,排出体内多余的铜,维持体内铜代谢平衡。
一经诊断,应及早治疗,在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。
1.饮食建议低铜饮食可能会延迟WD症状的出现并控制疾病的进展,但不推荐作为唯一的治疗方法。
建议WD患者在治疗初期应避免进食铜含量高的食物,不用铜制的餐具及用具。
此外,如果日常饮用水的铜含量高,建议使用净水系统。
2.药物治疗WD的治疗药物分为两大类,一是增加尿铜排泄的药物,为铜螯合剂;二是阻止铜吸收的药物。
肝豆状核变性演示课件
药物治疗方案介绍
D-青霉胺
D-青霉胺是一种铜螯合剂,可与 铜离子结合并促进其从体内排出
,从而降低体内铜含量。
锌剂
锌剂可竞争性地抑制铜在肠道的吸 收,减少铜在体内的蓄积。常用锌 剂包括硫酸锌、葡萄糖酸锌等。
中药治疗
部分中药如大黄、黄连等具有排铜 作用,可在一定程度上缓解病情。 但中药治疗需在中医师指导下进行 。
饮食调整
低铜饮食是管理肝豆状核变性的关键,避免食用 含铜量高的食物,如肝脏、贝类、坚果等。
药物治疗
遵医嘱按时服药,常用药物包括铜螯合剂和锌剂 等,以降低体内铜含量。
定期复查
定期监测肝功能、铜代谢相关指标及神经系统症 状,及时调整治疗方案。
生活质量提升方法分享
营养支持
在限制铜摄入的同时,保证充足的营养摄入,包括蛋白质、维生 素、矿物质等。
临床表现与诊断
肝豆状核变性的临床表现多样,包括肝脏症状、神经症状、精神症状等。诊断主要依据临 床表现、家族史、实验室检查和影像学检查。
治疗与预防
治疗肝豆状核变性的方法包括饮食控制、药物治疗和手术治疗。预防方面,应避免近亲结 婚,进行遗传咨询和产前诊断。
目前存在问题和挑战剖析
早期诊断困难
01
肝豆状核变性的早期症状不典型,容易被误诊或漏诊,导致治
重患者病情,影响预后。
预防措施建议
饮食调整
避免高铜食物,减少铜的 摄入量,以降低并发症风 险。
早期筛查
对家族中有肝豆状核变性 病史的人群进行早期筛查 ,以便及时发现并干预。
定期随访
对已确诊的患者进行定期 随访,监测病情变化和并 发症发生情况。
处理方法指导
01
神经系统并发症处理
肝豆状核变性1课件
服用(fú yònɡ)排铜药物后尿铜
体内蓄积铜大量(dàliàng)排出 后,尿铜含量
这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标
口服青霉胺后正常人和未经治疗的患者尿铜均明显增高,但患者比正常人更显著,可作为本病的一种 辅助诊断方法
肝豆状核变性1
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肝豆状核变性
辅助检查
肝铜量
➢诊断(zhěnduàn)Wilson病的金标准之一
治疗
治疗(zhìliáo)原则
➢低铜饮食
➢用药物减饮少铜的吸收,增加(zēngjiā)铜的排出
➢治疗愈早愈好,对症状前期患者也需及早治疗
肝豆状核变性1
第二十九页,共四十二页。
肝豆状核变性
治疗
1.低铜饮食(yǐnshí)
➢应尽量避免食用(shíyòng)含铜多的食物
➢高氨基酸、高蛋白饮食(yǐnshí)能促进尿铜的排泄
肝豆状核变性(biànxìng)
概述
又称威尔逊病(Wilson’s disease,WD)是一种(yī 遗 zhǒnɡ)
传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变 性疾病
肝豆状核变性1
第二页,共四十二页。
肝豆状核变性
概述
锥体外系症状(zhèngzhuàng)
临床
精神(jīngshén)症状
(lín
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肝豆状核变性
治疗
(2)三乙基四胺
➢疗效(liáoxiào)和药理作用与D-青霉胺基本相同
➢成人(chéng rén)用量为1.2 g/d。副作用小,可用于青霉 胺出现毒性反应的患者
肝豆状核变性1
第三十五页,共四十二页。
肝豆状核变性的诊治
03
肝豆状核变性的治疗
药物治疗
青霉胺
青霉胺是一种铜离子螯合剂,可以减少铜在体内的 沉积,从而减轻症状。
锌剂
锌剂可以替代铜在体内的生理功能,减少铜的毒性 作用。
针对症状的药物治疗
针对肝豆状核变性引起的神经系统症状,可以使用 相应的药物进行治疗,如抗癫痫药物、抗精神病药 物等。
饮食治疗
80%
低铜饮食
康复治疗
针对肝豆状核变性引起的神经系统症 状,可以进行康复治疗,如物理治疗、 职业治疗等。
04
肝豆状核变性的预防和管理
预防措施
避免近亲结婚
近亲结婚会增加肝豆状核变性 的遗传风险,应避免近亲结婚 。
产前诊断
对于有肝豆状核变性家族史的 夫妇,可进行产前基因检测, 以了解胎儿是否携带致病基因 。
早期筛查
新生儿应进行早期筛查,以便 早期发现肝豆状核变性的症状 ,及时采取干预措施。
患者管理
01
02
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药物治疗
根据患者的具体情况,医 生会制定个性化的药物治 疗方案,如使用排铜药物、 抗癫痫药物等。
饮食调整
患者应遵循低铜、高蛋白、 高维生素的饮食原则,避 免摄入高铜食物,如动物 内脏、巧克力等。
定期复查
家族史询问
了解患者家族中是否有肝豆状核变性的病例,有过检测血清转氨酶、胆红素等指标,评估肝脏功能。
铜代谢相关指标检测
检测血铜、尿铜等指标,了解铜代谢情况。
影像学诊断
超声检查
通过超声检查肝脏形态、大小及血流情况,有助于肝豆状核变性的诊断。
MRI检查
MRI检查可显示脑部病变情况,如豆状核病变、脑萎缩等。
患者应定期进行肝功能、 神经影像等方面的检查, 以便及时了解病情变化。
肝豆状核变性
(Hepatolenticular degeneration)
红旗医院影像科
临床与病理
本病又称Wilson病,是一种常染色体隐性遗传 的铜代谢障碍性疾病。 由于肝脏合成血浆铜蓝蛋白的能力下降,引起 肝脏、大脑基底节区和角膜的铜沉积,亦可累 及额叶皮质、红核、黑质及齿状核及肾等处。
红旗医院影像科
影像表现(CT)
病史 F 31,身体及头部不 自主抖动和不能行走, 进行性加重3年。
红旗医院影像科
影像表现(MRI)
最常见的异常改变是T2WI显示高信号,以豆 状核受累最多见。 T1WI高信号,主要见于苍白球,常见于肝豆 状核变性合并肝功能衰竭者。 T2WI低信号,常见于基底区。
(目前认为MRI信号改变是铜异常沉积引起局部神经组织变 性水肿、髓鞘脱失、胶质增生所致)医院影像科
红旗医院影像科
临床与病理
脑部受累部位变性、萎缩、胶质增生,甚致缺 血坏死、软化。以豆状核软化、角膜色素环( K-F环)及小叶性肝硬化肝硬化为三大主征。 好发于10~25岁青少年,约1/3有家族史。病 状有震颤、僵直与多动症,精神障碍,有肝硬 化和角膜色素环表现。
红旗医院影像科
影像表现(CT)
壳核最早变性,且病变最明显,表现为两侧对 称性片状或裂隙样低密度。 低密度区还可累及苍白球、尾状核、齿状核、 红核、额叶和丘脑等。 部分还可见尾状核、大脑和小脑萎缩。 增强扫描病灶强化。
红旗医院影像科
影像表现(MRI)
病史 M 12岁 口齿不清伴 左侧肢体无 力5月
T1WI
T2WI
红旗医院影像科
肝豆状核变性诊断依据
临床有锥体外系病状为主的神经系统障碍表现 ,肝硬化和角膜缘K-F环(呈绿色色素环)。 生化检查发现铜蓝蛋白低于20mg/dl,血清铜 氧化酶活性低于正常值,血清总铜量低于正常 值的50%,尿铜>100ug/dl。 具有典型CT及MRI表现。
肝豆状核变性
肝豆状核变性什么是肝豆状核变性(威尔逊氏病)Wilson肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)又称威尔逊氏病,常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。
由Wilson首先报道和描述,是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。
临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环K-F环。
什么原因引起肝豆状核变性(Wilson病)本病铜代谢障碍的具体表现有:血清总铜量和铜蓝蛋白减少而疏松结合部分的铜量增多,肝脏排泄铜到胆汁的量减少,尿铜排泄量增加,许多器官和组织中有过量的铜沉积尤以肝、脑、角膜、肾等处为明显。
过度沉积的铜可损害这些器官的组织结构和功能而致病。
肝豆状核变性(Wilson病)有什么症状本病大多在10~25岁间出现症状,男稍多于女,同胞中常有同病患者。
一般病起缓渐,临床表现多种多样,主要症状为:一、神经系统症状:常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状,以后逐渐加重并相继出现新的症状。
典型者以锥体外系症状为主,表现为四肢肌张力强直性增高,运动缓慢,面具样脸,语言低沉含糊,流涎,咀嚼和吞咽常有困难。
不自主动作以震颤最多见,常在活动时明显,严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。
精神症状以情感不稳和智能障碍较多见,严重者面无表情,口常张开、智力衰退。
少数可有腱反射亢进和锥体束征,有的可出现癫痫样发作。
二、肝脏症状:儿童期患者常以肝病为首发症状,成人患者可追索到“肝炎”病史。
肝脏肿大,质较硬而有触痛,肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状,脾脏肿大,脾功亢进,腹水,食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。
三、角膜色素环:角膜边缘可见宽约2~3mm左右的棕黄或绿褐色色素环,用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积,为本病重要体征,一般于7岁之后可见。
四、肾脏损害:因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损,可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。
肝豆状核变性
肝豆状核变性什么是肝豆状核变性肝豆状核变性(Hepatocerebral degeneration),又称Wilson病或维尔逊病,是一种罕见的遗传性疾病,主要表现为铜代谢障碍,导致肝脏、脑部和其他器官受损。
这一疾病主要是由于肝脏无法正确处理体内过量的铜,导致铜在体内积聚,最终沉积在各组织中,引起损害。
肝豆状核变性以铜潴留在大脑豆状核为主要病理特征。
病因肝豆状核变性是由ATP7B基因突变引起的,ATP7B基因编码了一种负责铜出口的蛋白质,当这一基因发生突变时,肝脏无法排出大部分体内过量的铜,导致铜积聚。
这些过量的铜会进入血液并在各种组织中沉积,导致器官功能损害。
症状肝豆状核变性症状因患者年龄、性别和疾病进展情况而有所不同。
常见的症状包括:•肝脏功能异常,如黄疸、腹胀、腹痛等;•精神症状,如焦虑、抑郁、幻觉等;•运动障碍,如手部震颤、肌无力、肌肉僵硬等;•言语和吞咽困难;•肌肉痉挛和抽搐。
诊断诊断肝豆状核变性主要通过以下方式:•血液检查:检测血清铜和铜蛋白的水平;•尿液检查:检测尿液中铜的排泄量;•眼底检查:查看眼睛底部是否出现Kayser-Fleischer环;•肝脏生物化学检查:检查肝脏功能,包括谷草转氨酶、转氨酶等指标。
治疗肝豆状核变性目前没有根治方法,但可以通过药物治疗和饮食控制来缓解症状。
常用的治疗包括:•铜螯合剂:如D-抗托巴胺可以帮助排出体内过量的铜;•维生素补充:如维生素B6和维生素E可以改善神经系统功能;•避免高铜食物:如坚果、巧克力、海鲜等;•肝移植:对于病情严重的患者可以考虑肝移植。
预后肝豆状核变性是一种慢性进行性疾病,如果不及时治疗,可能会导致严重的神经系统和肝功能损害,甚至危及生命。
早期发现并全面治疗可以有效控制病情,延缓疾病进展。
患者还需要定期复诊和检查,密切监测病情变化。
结语肝豆状核变性是一种罕见但严重的遗传性疾病,对患者的生活质量和生命健康造成威胁。
及早发现疾病、积极治疗和饮食控制对于延缓疾病进展至关重要。
肝豆状核变性ppt课件
根据评估结果,分析患者心理问题 的类型和严重程度,为后续的心理 干预提供依据。
个性化心理干预方案设计
认知行为疗法
通过帮助患者改变不良的思维和 行为模式,减轻焦虑、抑郁等心
理问题。
放松训练
采用渐进性肌肉松弛法、深呼吸 等方法,帮助患者缓解紧张情绪,
改善睡眠。
家庭治疗
邀请家庭成员参与,改善家庭环 境,提高患者的家庭支持度。
遵医嘱按时服药,定期监 测血药浓度及肝肾功能等 指标。
手术干预时机及术式选择
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手术时机
对于药物治疗无效或病情严重 的患者,可考虑进行手术治疗
。
术式选择
根据患者的具体情况选择合适 的术式,如肝移植、脾切除等
。
术前评估与准备
进行充分的术前评估,包括心 肺功能、营养状况等,做好术
前准备。
术后管理与随访
分型
根据临床表现和受累器官的不同 ,可分为肝型、脑型、肾型和混 合型等。
诊断标准与鉴别诊断
诊断标准
根据典型临床表现(如肝硬化、锥体外系症状、精神症状等)、角膜K-F环、 血清铜蓝蛋白降低、24小时尿铜增加等进行诊断。基因检测可用于确诊。
鉴别诊断
需要与肝硬化、肝性脑病、帕金森病等疾病进行鉴别。通过详细询问病史、仔 细查体及相关辅助检查可明确诊断。
肝豆状核变性ppt课 件
目录
• 肝豆状核变性概述 • 肝豆状核变性的遗传学基础 • 实验室检查与辅助诊断技术 • 治疗原则与方法探讨
目录
• 并发症预防与处理策略 • 患者心理干预与生活质量提升 • 总结回顾与展望未来进展方向
01
肝豆状核变性概述
肝豆状核变性
脑型
①帕金森综合症; ②运动障碍:扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异
常、共济失调等; ③口-下颌肌张力障碍:流涎、讲话困难、声音低沉、
吞咽障碍等;④精神症状。
其他类型 以肾损害、骨关节肌肉损害、溶血性贫及角
膜色素环为主。
混合型 以上各型的组合。
角膜色素环(K-F环)
角膜边缘可见宽约2---3mm左右的棕黄或绿褐色色素环,用裂 隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积,为本病重要体征,一般于 7岁之后可见。
诊断及鉴别诊断
1.诊断依据
临床上主要依据: ①肝病史、肝病征或椎体外系病征; ②血清CP显著降低和(或)肝铜增高; ③角膜K-F环; ④阳性家族史等四条进行诊断。 符合①②③或①②④可确诊WD;符合①③④极可能为不典型
的WD;符合②③④极可能为症状前WD;如符合4条中的2条 很可能是WD。
2.鉴别诊断
遗传学
WD基因ATP7B定位于13q14.3,80kb,21外显子/20内 含子,1411aa,细胞膜铜转运P型-ATP酶。
WD蛋白是重金属转运P型-ATP酶家族中的一员,具有 高度的进化保守性,主要分布在肝脏和肾脏中。
迄今为止,WD基因突变类型超过200种,其中大多数 是错义突变或无义突变,其中东方人群的突变热 区为8号外显子,主要是Arg778Leu和Arg778Gly; 而西方人的突变热区是14号外显子,为 His1069Gln。
病理改变
3.肾脏
铜在近曲小管沉着,显示肾小管脂肪变性和水 样变性。
4.角膜
铜沉着在角膜后Descemet膜的周围形成棕绿色的色素沉 着,称Kayser-Fleischer环。
临 床 分型及表现
本病大多在10~25岁间出现症状,男稍多于女, 同胞中常有同病患者。
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肝豆状核变性( hepatolenticular degeneration,HLD),又称为Wilson病(Wilson s disease,WD),是一种常染色体隐形遗传的铜代谢缺陷病,发病率仅0.5/ 10 万~3/10 万,其基因定位于13q14. 3,编码1 个P 型ATP 酶,此酶参与铜跨膜转运的代谢过程。
目前研究多认为由于WD 基因突变使其功能降低或丧失而导致铜代谢异常,肝合成铜蓝蛋白速度减慢,胆汁排铜明显减少,铜沉积于肝、脑、肾、角膜、血细胞和关节等组织中,引起了相应脏器损害的临床症状。
铜蓄积可导致肝细胞坏死、肝纤维化;从坏死的肝细胞释放的大量铜可导致溶血,并逐渐沉积在脑、肾、角膜、骨关节部位,引起多器官受累。
不同程度的肝细胞损害,脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着(K-F环)为其临床特征。
早期诊断和治疗可避免严重的不可逆的组织器官损害,常可获得与健康人一样的生活和寿命。
1921年Hall首先分析68例有血缘关系的HLD病人,其中34例至少与另一名患者有血缘关系,且绝大多数是表(堂)亲。
因此Hall确信HLD属遗传性疾病,并且指出是由2个不同的隐匿性代谢缺陷的基因传递所致,其传递形式与常染色体隐性遗传相一致。
我国调查167例HLD 先证者的家系,615位先证者及其同胞中,278人证实为HLD,按Hardy-Weinberg公式计算;(278-167)/(615-167)=0.248。
此值与常染色体隐性遗传的预期值0.25极接近,统计学无显著差异(P>0.05),符合常染色体隐性遗传。
肝豆状核变性的临床表现肝豆状核变性是一种先天代谢缺陷病。
其病理生理基础是铜代谢呈正平衡。
全身组织内有铜的异常沉积。
本病散见于世界各地不同的民族。
从遗传学说研究估计本病发病率约为人口的16万分之一。
我国(包括台湾)的不完全统计有220例。
大多数在少年或青年期发病,以10~2 5 岁最多,男女发病率相等。
幼儿发病多呈急性,在数月或数年内死亡,30岁以后发病多属慢性型。
(1)早期表现为一般消化道症状:消化不良、嗳气、食欲不振等,脾肿大、黄疸、肝功能异常、类似肝炎,迁延不愈。
以后肝脏缩小、质硬、表面有结节,发展为坏死性肝硬化。
(2)精神症状常表现为性格异常、忧郁、癔病样发作,以及智力、记忆力减退、言语等表达能力障碍。
(3)神经方面症状以锥体外系运动障碍为主:不自主运动、震颤、共济失调、甚至肌强直、全身痉挛。
(4)眼部出现Kayser-Fleischer角膜色素环。
铜浓缩在溶酶体中,肝铜含量显著增加。
血铜蓝蛋白浓度降低。
铜在红细胞内沉着引起溶血性贫血和黄疸。
白细胞的细胞色素氧化酶明显减少。
(5)肾脏损害主要表现为氨基酸尿、尿中铜、尿胆素原、钙、磷酸和尿酸的排泄量增加。
磷、钙的丢失可引起骨、关节异常。
肝豆状核变性的病因和发病机理肝豆状核变性的一系列病变是铜代谢障碍引起的。
好发于10~25岁。
正常人从食物中获取铜,95%的铜在肝脏内合成铜蓝蛋白,极少以直接反应铜存在。
80%的铜从胆汁、粪便中排泄。
Wilson病人肠道吸收铜增强,肝脏内有一种特异蛋白,对铜的亲和力强,可阻止铜蓝蛋白合成,血液中铜蓝减少。
这种蛋白和铜结合松散,铜释放入血,铜盐沉积在肝脏、脑、肾、角膜等。
有研究证实,肝细胞中异常蛋白称作金属硫团(Metallothionien),与铜有极高亲和力,与铜形成不可溶聚集物,不能被酶分解,也不能从胆汁排出。
这些聚集物沉积在肝脏、脑、肾、角膜,引起一系列毒性反应。
关于肝豆状核变性发生机制有以下几个学说:①该类患者胆汁中与铜结合的正常物质缺陷,可能是鹅脱氧胆酸与牛磺酸结合缺陷,导致胆汁分泌铜功能障碍。
不支持这一学说的证据是:该类患者胆汁铜结合蛋白没有质的改变,而且没有证据表明该类患者存在胆酸代谢异常。
②肝脏铜结合蛋白合成异常,导致蛋白对铜的亲合力增加,支持这一学说的证据有,Wilson病患者铜结合蛋白(肝脏铜蛋白)对铜的结合常数是原发性胆汁性硬化患者该常数的4倍,但人们对资料的分析方法提出质疑,因而,Wilson病中异常蛋白对铜的高亲和力是否就是Wilson病的形成机制有待进一步阐明。
③最合理的学说,是肝脏细胞的溶酶体参与了铜的代谢过程,实验观察到,Wilson 病患者肝细胞溶酶体含量高出对照的40倍,认为Wilson病患者肝细胞溶酶体缺陷干扰了铜由溶酶体分泌到胆汁中去的过程,从而导致了Wilson病患者肝脏含铜量的增加。
总之,Wilson病不是由于肠道对铜吸收增加,而是由于胆道对铜的分泌障碍,这一障碍是先天性的,有基因缺陷的患者,在生后3个月不能合铜正平衡代谢转为正常,使铜正平衡代谢持续存在,结果导致了铜在体内的堆积。
肝豆状核变性病理改变一、肝脏最早的组织学变化是光镜下小叶周边区的肝细胞核内糖原变性。
核内糖原成块或呈空泡状,有中等程度的脂肪浸润。
脂肪滴由甘油三酯组成,以后脂肪滴数量增加,并融合增大。
脂肪变性从形态学上与酒精脂肪变性相似,与脂肪变性并存或在脂肪变性前就已发生病变的细胞器是线粒体,线粒体体积增大、膜分离、嵴扩张、呈晶体状排列,有空泡、基质呈显著颗粒状。
线粒体变化可能在发病机制上与脂肪变性有关。
随着D-青霉胺的治疗,线粒体变化可以减轻甚至消失,说明线粒体的变化是由铜的毒性作用引起。
肝脏由脂肪浸润到肝硬化这一过程的变化速度个体差异很大。
某些患者可发生慢性活动性肝炎,可有单核细胞浸润,多数为淋巴细胞和浆细胞,可有碎屑样坏死,并且这种坏死可越过界板,可有肝实质塌陷,桥接样坏死和肝纤维化,这种慢性活动性肝炎相鉴别。
肝脏病变可自然缓解,可进展为大结节性肝硬化或很快发展为暴发性肝炎,后者治疗效果很差。
在肝硬化形成过程中可能有肝实质的炎性细胞浸润或实质坏死,最终形成大结节性或大结节小结节并存的肝硬化,纤维分隔可宽可窄,胆管增生,还可伴有Wilson病早期的一些病理变化如核糖体变性、脂肪变性等。
二、脑整个神经系统均可受累,而以豆状核、视丘、尾核、脑岛和带状核受累较重,以豆状核内的壳核最为显著。
肉眼可见大脑半球有不同程度萎缩,豆状核缩小、软化和小空洞形成,组织学显示神经细胞变性坏死,星形胶质细胞肥大、增生和变性。
三、肾脏铜在近曲小管沉着,显示脂肪变性和水样变性。
四、角膜铜沉着在角膜后Descemet膜的周围形成棕绿色的色素沉着,称Kayser-Fleischer环。
肝豆状核变性(Wilson)病的治疗促进铜盐排泄1、右旋青霉胺该药是治疗肝豆状核变形的首选药物。
它能有效地络合体内的铜,将后者由组织中动员出来,经血液循环运送至肾,随尿液排除体外。
口服每日1g,可使尿铜排泄1-3mg。
常用剂量为每日1-1.5g,分4次在餐前及睡前服用,可以从每日0.5g开始逐步增加,体重低于40kg的儿童按0.02g/kg•d服用。
其效果显著,但临床见效慢,所以必须耐心并坚持服用。
有的在服用6个月后才见到疗效。
2、二巯丙醇(BAL)一般成人用2.5mg/kg•d,分两次肌内注射;小儿每次30~50mg肌内注射,每日3次,10~14天为1疗程。
停药1~2周后可给予第2疗程,必要时可重复数个疗程或改1~2周肌注1次,每次100~200mg。
缺点是注射部位疼痛,易引起硬结和臀部脓肿,常发生头痛、呕吐等不良反应,以及对慢性患者疗效较佳而对急性病者疗效较差。
3、二巯丙磺钠(Unithiol)该药排铜作用较二巯丙醇略强.,不良反映也较轻。
常用量为5%二巯丙磺钠2.5ml肌肉注射,每日2次,5日为1疗程,可间歇重复使用。
对轻症病例疗效较好,但重症或晚期病例难获得满意疗效。
可有头晕恶心、食欲减退等不良反应。
4、二巯基丁二钠(DMS)此药增加的尿铜排泄量比二巯丙醇高2~3倍以上,不良反应少,部分病人可引起轻度溶血性贫血或过敏性紫癜。
一般用1.0g二巯基丁二钠溶于10%葡萄糖溶液40ml中缓慢静脉注射、每厂l~2次,5~7日为1疗程,可间断使用数个疗程。
5、三乙烯四胺双盐酸盐此为铜结合剂,能增加尿铜排泄量,对于青霉胺过敏的病人,若脱敏无效,可用此药。
本品常用量为80mg,一日3次.用药时问14个月至2年,是一种安全有效的驱铜剂。
6、中药肝豆片1号用肝豆片1号(合肥中药总厂依肝豆汤处方加工制成片剂,每片含大黄、黄连、姜黄各0.25g,金钱草、泽泻各0.625g,参三七0.042g)。
(二)阻止肠道对铜的吸收主要有锌剂。
1980年临床已证实锌剂是治疗肝豆状核变性安全有效的药物,已被推荐为治疗肝豆状核变性的起始和首选药。
目前常用的锌剂有硫酸锌、醋酸锌、甘草锌和葡萄糖锌等。
日服锌剂能促进肠黏膜细胞内金属流基组氨酸三甲基内盐(Metallothionine)的合成。
这种蛋白含35%的组氨酸,对铜的亲和力大于锌,当其被锌诱导生成后,不仅可阻止外源铜的吸收,WH能与从组织进人肠黏膜的内源铜结合,然后随肠部膜脱落排出体外起到排铜作用。
锌剂的不良反应主要有恶心、消化道出血,也可引起口唇、四肢的麻木等。
(三)减少食物中铜的摄入应避免食用含铜高的食物.禁用铜制食具。
若饮用水含铜高,则尽量使用去离子水或蒸馏水。
1、含铜量高.禁止摄取的食物肥猪肉、动物内脏(猪肝、牛肝)、小牛肉等肉类;蟹、虾、乌贼、章鱼等自贝类;黄豆、青豆、黑日、扁豆等豆类:花生、芝麻、核桃等坚果类。
此外,蘑菇、全蝎等含铜量亦高。
2、含铜量较高,尽量少食的食物牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋头等。
3、含铜量低,适宜日常吃的食物精白面、萝卜、藕、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉(去皮去油)、马铃薯等。
牛奶不仅含铜量低.而且长期服用有轻度排铜之效。
(四)肝脏移植对有明显肝硬化或肝功能衰竭的患者,原位肝移植可延长存活期。
(五)对症治疗肌强直可服抗胆碱药物,如苯海索;震颤及强直明显者可用左旋多巴或复方多巴;精神症状明显者可用抗精神病药物:有骨骼脱钙者,补充维生素D及钙剂。
(六)护肝及护脑治疗给予葡醛内酯、水飞蓟宾、复合维生素B及维生素C等护肝药及神经营养药是必要的。
腺苷蛋氨酸既可促进肝细胞膜流动性恢复.又能增强对金属离子的整合功能,尤适用于有胆汁淤积、高胆红素血症的WD患者。
十、预后肝豆状核变性为慢性进行性疾病。
如果得不到规律的治疗,通常于发病后数年死亡,死亡原因多为合并感染,肝功能衰竭,极少数病人死亡于食管静脉曲张破裂导致上消化道大出血。
倘若坚持长期规律治疗.不少患者获得正常生活30年以上,尤其对亚临床型或早期患者,长期缓解率更高。
不过腹型肝豆状核变性抢救成功率较低,肝豆状核变性已出现植物样状态或严重挛缩畸形的晚期病例,预后不良。
肝豆状核变性(hepatolenticula rdegenera-tion,HLD)又称Wilson′sdisease(WD),是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍病。