肝豆状核变性

肝豆状核变性( hepatolenticular degeneration，HLD)，又称为Wilson病(Wilson s disease，WD)，是一种常染色体隐形遗传的铜代谢缺陷病，发病率仅0.5/ 10 万～3/10 万，其基因定位于13q14. 3，编码1 个P 型ATP 酶，此酶参与铜跨膜转运的代谢过程。目前研究多认为由于WD 基因突变使其功能降低或丧失而导致铜代谢异常，肝合成铜蓝蛋白速度减慢，胆汁排铜明显减少，铜沉积于肝、脑、肾、角膜、血细胞和关节等组织中，引起了相应脏器损害的临床症状。铜蓄积可导致肝细胞坏死、肝纤维化；从坏死的肝细胞释放的大量铜可导致溶血，并逐渐沉积在脑、肾、角膜、骨关节部位，引起多器官受累。不同程度的肝细胞损害，脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着（K-F环）为其临床特征。早期诊断和治疗可避免严重的不可逆的组织器官损害，常可获得与健康人一样的生活和寿命。

1921年Hall首先分析68例有血缘关系的HLD病人，其中34例至少与另一名患者有血缘关系，且绝大多数是表(堂)亲。因此Hall确信HLD属遗传性疾病，并且指出是由2个不同的隐匿性代谢缺陷的基因传递所致，其传递形式与常染色体隐性遗传相一致。我国调查167例HLD 先证者的家系，615位先证者及其同胞中，278人证实为HLD，按Hardy-Weinberg公式计算；(278－167)／(615－167)＝0.248。此值与常染色体隐性遗传的预期值0.25极接近，统计学无显著差异(P＞0.05)，符合常染色体隐性遗传。

肝豆状核变性的临床表现

肝豆状核变性是一种先天代谢缺陷病。其病理生理基础是铜代谢呈正平衡。全身组织内有铜的异常沉积。本病散见于世界各地不同的民族。从遗传学说研究估计本病发病率约为人口的16万分之一。我国(包括台湾)的不完全统计有220例。大多数在少年或青年期发病，以10～2 5 岁最多，男女发病率相等。幼儿发病多呈急性，在数月或数年内死亡，30岁以后发病多属慢性型。

(1)早期表现为一般消化道症状：消化不良、嗳气、食欲不振等，脾肿大、黄疸、肝功能异常、类似肝炎，迁延不愈。以后肝脏缩小、质硬、表面有结节，发展为坏死性肝硬化。

(2)精神症状常表现为性格异常、忧郁、癔病样发作，以及智力、记忆力减退、言语等表达能力障碍。

(3)神经方面症状以锥体外系运动障碍为主：不自主运动、震颤、共济失调、甚至肌强直、全身痉挛。

(4)眼部出现Kayser-Fleischer角膜色素环。铜浓缩在溶酶体中，肝铜含量显著增加。血铜蓝蛋白浓度降低。铜在红细胞内沉着引起溶血性贫血和黄疸。白细胞的细胞色素氧化酶明显减少。

(5)肾脏损害主要表现为氨基酸尿、尿中铜、尿胆素原、钙、磷酸和尿酸的排泄量增加。磷、钙的丢失可引起骨、关节异常。

肝豆状核变性的病因和发病机理

肝豆状核变性的一系列病变是铜代谢障碍引起的。好发于10～25岁。正常人从食物中获取铜，95%的铜在肝脏内合成铜蓝蛋白，极少以直接反应铜存在。80%的铜从胆汁、粪便中排泄。Wilson病人肠道吸收铜增强，肝脏内有一种特异蛋白，对铜的亲和力强，可阻止铜蓝蛋白合成，血液中铜蓝减少。这种蛋白和铜结合松散，铜释放入血，铜盐沉积在肝脏、脑、肾、角膜等。有研究证实，肝细胞中异常蛋白称作金属硫团(Metallothionien)，与铜有极高亲和力，与铜形成不可溶聚集物，不能被酶分解，也不能从胆汁排出。这些聚集物沉积在肝脏、脑、肾、角膜，引起一系列毒性反应。

关于肝豆状核变性发生机制有以下几个学说：①该类患者胆汁中与铜结合的正常物质缺陷，可能是鹅脱氧胆酸与牛磺酸结合缺陷，导致胆汁分泌铜功能障碍。不支持这一学说的证据是：该类患者胆汁铜结合蛋白没有质的改变，而且没有证据表明该类患者存在胆酸代谢异常。②肝脏铜结合蛋白合成异常，导致蛋白对铜的亲合力增加，支持这一学说的证据有，Wilson病患者铜结合蛋

白(肝脏铜蛋白)对铜的结合常数是原发性胆汁性硬化患者该常数的4倍，但人们对资料的分析方法提出质疑，因而，Wilson病中异常蛋白对铜的高亲和力是否就是Wilson病的形成机制有待进一步阐明。③最合理的学说，是肝脏细胞的溶酶体参与了铜的代谢过程，实验观察到，Wilson 病患者肝细胞溶酶体含量高出对照的40倍，认为Wilson病患者肝细胞溶酶体缺陷干扰了铜由溶酶体分泌到胆汁中去的过程，从而导致了Wilson病患者肝脏含铜量的增加。

总之，Wilson病不是由于肠道对铜吸收增加，而是由于胆道对铜的分泌障碍，这一障碍是先天性的，有基因缺陷的患者，在生后3个月不能合铜正平衡代谢转为正常，使铜正平衡代谢持续存在，结果导致了铜在体内的堆积。

肝豆状核变性病理改变

一、肝脏

最早的组织学变化是光镜下小叶周边区的肝细胞核内糖原变性。核内糖原成块或呈空泡状，有中等程度的脂肪浸润。脂肪滴由甘油三酯组成，以后脂肪滴数量增加，并融合增大。脂肪变性从形态学上与酒精脂肪变性相似，与脂肪变性并存或在脂肪变性前就已发生病变的细胞器是线粒体，线粒体体积增大、膜分离、嵴扩张、呈晶体状排列，有空泡、基质呈显著颗粒状。线粒体变化可能在发病机制上与脂肪变性有关。随着D-青霉胺的治疗，线粒体变化可以减轻甚至消失，说明线粒体的变化是由铜的毒性作用引起。

肝脏由脂肪浸润到肝硬化这一过程的变化速度个体差异很大。某些患者可发生慢性活动性肝炎，可有单核细胞浸润，多数为淋巴细胞和浆细胞，可有碎屑样坏死，并且这种坏死可越过界板，可有肝实质塌陷，桥接样坏死和肝纤维化，这种慢性活动性肝炎相鉴别。肝脏病变可自然缓解，可进展为大结节性肝硬化或很快发展为暴发性肝炎，后者治疗效果很差。

在肝硬化形成过程中可能有肝实质的炎性细胞浸润或实质坏死，最终形成大结节性或大结节小结节并存的肝硬化，纤维分隔可宽可窄，胆管增生，还可伴有Wilson病早期的一些病理变化如核糖体变性、脂肪变性等。

二、脑

整个神经系统均可受累，而以豆状核、视丘、尾核、脑岛和带状核受累较重，以豆状核内的壳核最为显著。肉眼可见大脑半球有不同程度萎缩，豆状核缩小、软化和小空洞形成，组织学显示神经细胞变性坏死，星形胶质细胞肥大、增生和变性。

三、肾脏

铜在近曲小管沉着，显示脂肪变性和水样变性。

四、角膜

铜沉着在角膜后Descemet膜的周围形成棕绿色的色素沉着，称Kayser-Fleischer环。

肝豆状核变性（Wilson)病的治疗

促进铜盐排泄

1、右旋青霉胺该药是治疗肝豆状核变形的首选药物。它能有效地络合体内的铜，将后者由组