蛋白质修饰与药物研发课件
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蛋白质翻译后修饰
P t t l ti l M difi ti (PTM)
Post-translational Modification (PTM)Enzymes
-PO 3
-CH 3
磷酸化Phosphorylation 甲基化Methylation 酰CH 3CO-NO-乙酰化Acetylation
亚硝基化S-Nitrosylation Ubiquitin SUMO Nedd8泛素化Ubiquitination SUMO 化SUMOylation NEDD 化Neddylation glycan …
y
糖基化Glycosylation …
调控蛋白质修饰的抗肿瘤药物
格列卫(Gl I ti ib)磷酸化
格列卫(Gleevec, Imatinib)硼替佐米(Bortezomib)
沙利度胺(Th lid id )泛素化
沙利度胺(Thalidomide)来那度胺(Lenalidomide)酰化
来那度胺()
伏立诺他乙酰化伏立诺他(Vorinostat)帕比司他(Panobinostat)
泛素⎯蛋白酶体途径
E1泛素激活酶
素结
E2Ub
Ub Ub E3
泛素结合酶Ub
Ub
Ub 泛素连接酶底物蛋白
底物蛋白
DUB K
if K48
DUB
去泛素化酶
Ub
Ub Ub Ub
蛋白酶体
硼替佐米：一个蛋白酶体可逆抑制剂
Post-Tryptic Sit β1
β2
硼替佐米Bortezomib
Glutamyl Site
Site
3
7
ββ第一个抑制蛋白酶体的药物Bortezomib
Chymo-tryptic β4
β6
α第个抑制蛋白酶体的药物
Site
β5
Cross section of βCross section of βring βSide effect. Not specific.
卡非佐米蛋白酶体模型
α
Carfilzomib Irreversible inhibitor
为什么靶向E3泛素连接酶?
¾人类基因组编码600多个E3泛素连接酶
¾E3泛素连接酶具有催化结构的多样性
¾E3泛素连接酶决定了泛素化底物蛋白的选择性3泛素连接酶决定泛素化底物蛋白的选择性
¾针对E3泛素连接酶的药物有更好的选择性和更低的副作用
靶向Mdm2-p53的药物研发
沙利度胺、来那度胺与蛋白质泛素化
沙利度胺来那度胺泊马度胺
CRBN
C U L 4
ROC1
CRL4 E3泛素连接酶
药物诱导底物蛋白与CRBN 结合模型
靶向去泛素化酶的药物研发
E3抑制剂
Ub
Ub
Ub
Ub
Ub
去泛素化酶
底物蛋白
调控底物蛋白功能
底物蛋白
E3泛素连接酶
DUB 抑制剂
去泛素化酶抑制剂
泛素羧基末端水解酶抑制剂Ubiquitin Carboxy-terminal Hydrolase Inhibitors
Ubiquitin Carboxy-terminal Hydrolase
泛素特异性蛋白酶抑制剂Ubiquitin Specific Peptidase Inhibitors
q
小结
蛋白质的翻译后修饰与癌症、神经退行性等疾病•蛋白质的翻译后修饰与癌症神经退行性等疾病密切联系
•蛋白质翻译后修饰系统的多种酶和蛋白复合体可作为药物研发的靶点
课后阅读
•针对蛋白质磷酸化的药物研发
1.Wu P, Nielsen TE, Clausen MH. Small-molecule kinase inhibitors:
an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discov Today. 2016,
21, 5-10.
2.Zhang J, Yang PL, Gray NS. Targeting cancer with small
molecule kinase inhibitors. Nat Rev Cancer.2009, 9, 28-39.
•针对蛋白质乙酰化的药物研发
1.Simon RP, et al. KATching-up on small molecule modulators of
lysine acetyltransferases. J Med Chem. 2016, 59: 1249-1270.
2Dekker FJ Haisma HJ Histone acetyl transferases as emerging
2.Dekker FJ, Haisma HJ. Histone acetyl transferases as emerging
drug targets. Drug Discov Today. 2009, 14, 942-948.