儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识

儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识

关键词

巨噬细胞活化综合征；风湿病；儿童；共识；中国

巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是一种风湿性疾病的严重并发症，有潜在的致命风险［1］。多种儿童风湿性疾病均可并发MAS，其中以全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，SJIA）最多见，也可见于儿童系统性红斑狼疮（juvenile systemic lupus erythematosus，JSLE）、川崎病（Kawasaki disease，KD）、幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）等其他儿童风湿性疾病。噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）又称噬血细胞综合征，分为原发性（遗传性）HLH和继发性（获得性）HLH。原发性HLH也称为家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL），由基因突变导致。继发性HLH可伴发于基础疾病如感染、肿瘤及风湿性疾病者［2-3］。1985年，Hadchouel等［4］报道了一组幼年型类风湿关节炎（JRA）患儿出现以急性出血、肝损伤及神经系统异常为主要表现的临床综合征，这是MAS的首次报道。1993年，有学者在儿童风湿病中发现了单核巨噬细胞系统活化的证据，由此，首次提出了MAS的概念［5］。2001年国内首次报道了儿童MAS病例［6］。

迄今为止，MAS尚无更为精确的定义，为方便与原发性HLH及感染、恶性肿瘤等继发性HLH相区别，暂将该综合征定义为风湿性疾病相关的并发症。目前认为MAS与HLH应属于同型异质性疾病，在临床表现、病理生理过程方面有相似之处，但在其遗传背景、触发因素等方面存在差异，在治疗的选择和转归方面亦不尽相同。目前尚无被普遍接受的MAS诊断与治疗共识，儿科MAS亟待规范的诊断与治疗对策。中国医师协会儿科医师分会风湿免疫专业委员会、中国儿童免疫与健康联盟联合《中国实用儿科杂志》编辑委员会组织儿童风湿病专家，根据国内外相关研究进展，结合中国专家临床经验，制定《儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识》，为我国儿科MAS的规范诊治、改善疾病预后奠定基础。

1 流行病学

目前国内外尚无儿童MAS的确切发病率。据统计，SJIA相关MAS （SJIA-MAS）发病率约10%，但近期也有数据显示30%～40%的MAS患者以亚临床或轻症形式出现［7-8］。男女比例为4∶6［9］。从SJIA起病到出现MAS的中位时间为4个月，约22%的SJIA患者起病时即合并MAS［10］。KD相关MAS（KD-MAS）发病率相关报道不多，且存在人种差异，亚裔儿童发病率较高。目前报道KD-MAS 发病率为1.1%～4.7%［11-13］。JSLE相关MAS（JSLE-MAS）发病率为0.9%～4.6%［14］。由于JDM发病率较低，关于JDM相关MAS（JDM-MAS）的研究多为个例报道，目前尚无具体发病率报道。

由于MAS症状隐匿、对疾病认识程度不平衡、早期识别困难，因此MAS实际发病率可能高于目前认知。

2 病因与发病机制

目前MAS发病机制尚无统一认识。已知的MAS的病理生理学多来源于对FHL的理解［15-17］，主要包括细胞溶解功能缺陷、巨噬细胞活化及细胞因子风暴等。所有已知的导致FHL的基因突变都存在于编码细胞溶解通路蛋白质的基因（PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2）中［18-21］，这些特定基因的突变引起自然杀伤（NK）细胞及细胞毒性T细胞功能低下［21-23］。高达35%的SJIA-MAS患者中存在已知的FHL致病基因的杂合突变（如PRF1、UNC13D）［24］。背景基因缺陷联合免疫性炎症或合并感染等刺激，引起免疫系统失衡从而突破疾病阈值水平［25-26］。NK细胞和细胞毒性T细胞功能低下，不能溶解激活的抗原呈递细胞，细胞与细胞间（固有免疫与适应性免疫细胞）相互作用时间延长，导致T细胞及巨噬细胞过度增殖、活化并驱动促炎细胞因子［肿瘤坏死因子（TNF）-a、干扰素（IFN）-γ、白介素（IL）-1β、IL-6、IL-18等］高分泌，最终形成级联效应，引起噬血现象及多器官损伤［27］。近年研究显示IL-18与MAS的发生关系密切，IL-18可以促进T细胞分泌IFN-γ，进而驱动巨噬细胞活化［28］。

3 临床表现

MAS的发生和儿童风湿性疾病的病情活动密切相关，常为急性起病。MAS的临床表现差异很大，轻症可表现为发热、轻度贫血，重症可快速进展，出现多脏器损害及器官功能衰竭，甚至死亡。主要临床表现包括：（1）发热：常以发热为首发症状，多为稽留高热。（2）贫血：多为轻至中度贫血，可伴肝、脾、淋巴结肿大。（3）出血倾向：表现为出血性皮疹、鼻衄、消化道出血等。（4）消化系统受累：主要表现为恶心、呕吐，也可以出现腹痛、腹泻等症状。（5）中枢神经系统受累：表现为头痛、嗜睡、精神症状、惊厥、昏迷等。（6）呼吸系统受累：近年研究报道肺部病变在合并MAS的SJIA病例中发生率明显高于未合并MAS病例；肺部病变可表现为肺间质病变及肺泡病变等；并发肺部病变时应警惕MAS的发生［29］。（7）心血管系统受累：表现为心悸、胸闷、胸痛、心率增快，直至出现少尿、浮肿等心功能衰竭表现；较少累及大血管，较少出现恶性心律失常。（8）肾脏受累：可出现少尿、无尿、水肿，直至肾功能衰竭。

4 辅助检查

4.1 实验室检查血常规中三系血细胞减少是MAS最早表现之一［30-32］。特别是SJIA患儿多数外周血白细胞和血小板明显升高，如果发现白细胞和（或）血小板进行性下降，即使仍在正常范围，也应该警惕MAS的发生。监测三系下降趋势比具体数值更加重要。红细胞沉降率（ESR）在合并MAS的病例中可快速下降。凝血功能的异常包括凝血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（APTT）的延长、低纤维蛋白原（Fib）血症、纤维蛋白降解产物（FDP）减少及D-二