ICH E9临床试验的统计学指导原则解析

ICH E9临床试验的统计学指导原则解析ICH E9 Statistical principles for clinical trials （临床试验的统计学指导原则）可谓生物统计师的bible，目的在于协调欧洲、日本和美国在进行药品上市申请的临床试验时所应用的统计学方法的指导原则。

虽说中国是协调三方之外的国家，SFDA还为此另外制定了自己的《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，但其内容基本还是照抄翻译了ICH E9的内容。

首先，我们先看一下ICH E9的内容概况：1．引言2．整个临床试验的基本考虑3．试验设计中的基本考虑4．试验进行中的基本考虑5．数据分析6．安全性与耐受性评价7．研究报告临床研发计划中的统计思维众所周知，药物临床研究的主要目标就是以最小的成本和最快的时间，科学地评估有希望进入市场的药物的风险－效益。

万事计划为先，为了保证药物研发的成功，制定一个临床研发计划（clinical development plan）是十分必要的。

那什么是临床研发计划包括哪些内容呢？通常地，临床研发计划包括研发依据、试验的一些基本情况、时间表、预算以及所需的人力物力财力资源等。

在大多数公司，在开展一项临床试验前，可能不会有一项正规的成文的临床研发计划，但总会考虑到上述这些内容。

尽管临床研发计划的确定主要基于医学和科学的正确合理，但其他方面比如生物统计、注册、市场甚至管理层的影响也同等重要。

在这里我们重点讨论一下，统计在临床研发中的作用。

首先，管理者在做临床研发计划时希望从生物统计师这里获得一些有助于他们决策的有用的信息。

他们需要在市场销售、医学、注册等各方面追求一个平衡。

他们需要明确知道药物研发的风险收益。

Confirmatory Trial（验证性试验）和Exploratory Trial （探索性试验）对整个临床试验的角度考虑，我们通常可以把临床试验分为Confirmatory Trial（验证性试验）和Exploratory Trial （探索性试验）两种类型。

什么是验证性试验呢？简单地讲，验证性试验就是检验假设（hypothesis-testing）的试验，是一种事先提出假设，并对其进行检验的有对照组的试验。

可以提供疗效和安全性方面的确定的证据。

我们进行的验证性试验包括所有的III期试验、大多数IV期试验以及一些晚期的II期试验。

当然对于验证性试验，我们接触最多的便是III期注册试验。

其中验证性试验最核心的部分就是假设（Hypothesis），而对于它必须做到：1．假设必须直接根据试验的主要目的确定2．假设必须在试验前事先确定3．假设必须在试验完成后进行检验与之对应的探索性试验，对数据作一些探索分析，可能会做一些假设检验，但这些假设不需要是事先确定的，而是根据数据的特点而定的，因此不能作为证实疗效的正式依据。

虽然说是探索，但其也应有清晰的明确的目的。

其实，一系列的探索性试验正是验证性试验必要性及设计的基础。

简单地说，探索性试验是产生假设（hypothesis-generating），验证性试验是检验假设（hypothesis-testing）。

探索性试验常见于一些II期试验，现在越来越多被一些研究者申办的上市后研究所采用（post-marketing exploratory study），基本是为了探索新的用法以及新的应用范围等。

在这里小胖顺便提一下探索性试验样本量的确定，因为探索性试验没有预先确定的假设，因此样本量的确定就只能是precision－based，即对试验结果的精确度有个要求，最后还要提一点，就是往往每个试验都同时具有探索和验证两方面。

比如，在大多数验证性试验中，常对一些资料进行探索分析，而往往这些探索的结果可为后续的研究提出进一步的假设。

研究人群（population）众所周知，临床试验一个主要的目的就是提供某种药物对于患有某种疾病的病人群体的准确可靠的临床评估。

而我们的统计和临床推断都是基于这个病人群体中的抽取的样本。

什么意思呢？举个例子，我们要做一个降脂药治疗原发性高胆固醇血症的试验，那么研究人群（population）就是原发性高胆固醇血症病人，在具体实践中，我们会根据样本量的大小，从原发性高胆固醇血症病人（总体）抽取一定数量的病人（样本），进行病人入组，接受治疗，然后对这些抽取的病人（样本）的疗效和安全性进行评估，并进行统计和临床推断，然后再推广到整个原发性高胆固醇血症病人（总体），进而得出最后的结论，这就是一个样本描述推断总体的过程。

临床试验中的研究人群是通过入选/排除标准来确定的，因此入选/排除标准的确定对于试验的成功显得十分重要。

入选/排除标准的确定主要应基于病人的基本特征、诊断标准以及疾病严重程度等。

在研究方案制定时，对临床试验目标人群的选择十分重要。

这时往往存在两种选择偏差情况，一种情况是选择的人群过于宽泛，比如说，你的研究药物可能只对程度严重的某种疾病更为有效，可是你选择了轻、中、重各种程度的病人，结果导致观察不到期望的临床疗效；另一种情况对选择的人群过于限制，比如你只选择了某种疾病中某个基因型或者具有某个基线特征的病人，虽然得到了你期望的临床疗效，但批准的适应症很可能也仅限于这个特征的病人人群，在以后的市场推广方面会受到很大的限制。

主要变量和次要变量关于主要变量（primary variables, primary endpoints）和次要变量（secondary variables, secondary endpoints），ICH E9中有较为详细的描述。

小胖在这里简要地给大家作一下概括。

对于主要变量来说：1）与研究主要目的直接相关2）最好只选择一个3）早期研究或在已发表的文献中报道过的可信有效的变量4）用于样本量的计算5）预先在方案中规定对于次要变量来说：1) 与主要目的相关的支持性指标或2）与次要目的相关的指标O’Neil曾经写了篇题为“Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primary endpoint does not demonstrate clear statistical significance”的文章，而Davis CE则对应地写了篇“Secondary endpoints can be validly analyzed, even if the primary endpoint does not provide clear statistical significance”。

而现在比较普遍的看法是，对临床试验结果的解释不能仅仅集中于主要变量的显著性。

在主要变量未显示出统计学意义的情况下，应该对次要变量进行分析，但其分析结果只能被认为是支持性的或探索性的结果。

一句话，对临床试验次要变量的解释，其重要性远远大于只是盯住那个所谓的p值。

次要变量在临床试验中的地位大家都知道，一般地，我们在临床试验研究方案中会设计几个次要变量，但这些次要变量在整个临床试验中究竟处于什么地位呢？一直以来，对这个问题都没有达成共识。

下边简单地介绍一下次要变量的三种情况：1．次要变量作为支持性证据次要变量可以为治疗的效果提供另外的临床特征，但是次要变量本身不足以为药物申请或增加适应症提供可以信服的证据。

此时，次要变量主要是为主要目的提供支持性证据，可信区间和统计检验只能作为探索性结果，不能据此下结论。

这种情况在临床试验中最为常见，在此小胖无需赘述。

2．次要变量作为得出另外结论的依据如果次要变量是假设检验证实性策略的一部分，其显著性结果只有在主要目的达到的情况下才能得出另外的结论。

更为重要的是，一旦主要目的被证实，和次要目的相关的次要变量可以成为得出另外结论的依据。

处理这种次要变量的一个有效的方法是逐级检验。

一旦基于主要目的的无效假设被拒绝，对于次要变量就可以按照顺序逐级进行证实性假设检验。

在这种情况下，主要变量和次要变量的不同只是在检验假设中的顺序的不同，当然这种顺序的不同反映了在研究中相应的重要性的不同。

举个例子吧，小胖曾经历过一项某降血脂药临床试验的研究方案，主要变量为LDL-C变化百分率，次要变量为总胆固醇变化百分率、甘油三脂变化百分率、HDL-C变化百分率。

其分析策略是对次要变量进行逐级检验，逐级检验顺序如下: 1)总胆固醇2) 甘油三酯3) HDL-C。

如果得不出主要变量显著性结果，则不能由此对后面的次要变量（总胆固醇、甘油三酯和HDL-C）进行相应的推断性检验，而仅对这些指标用进行描述性分析。

同样的，在次要变量分析中，按顺序如果排在前边的次要变量得不出显著性结果，则不能对后边的次要变量进行推断性检验。

而我们的结论呢，根据显著性结果，在得出降低LDL-C结论的基础上，也可得出降胆固醇、甘油三脂或升高HDL-C的结论。

3．次要变量作为临床有效的标志指标一些潜在的显示临床有效的重要指标或者反映安全性的重要指标都应该归为次要变量。

但是，如果观察到的疗效比预期的要大，但是却无法达到其主要目的，此时需要进一步的研究来支持观察到的疗效。

这种情况较为少见，意思是什么呢，就是某个次要变量对显示临床疗效十分重要，而且结果也很显著，但此时主要变量却未显示出显著意义，此时就比较难以下结论，怎么办，那只有需要进一步的研究了。

复合变量（一）当难以确定单一的主要变量时，可将多个变量组合即构成我们所谓的复合变量。

复合变量一般有两种类型。

一种就是我们临床上经常采用的量表，例如我们在抑郁临床试验中常用到的HAMD量表（汉密顿抑郁量表）就是由若干项目组成的复合变量。

关于这一种复合变量，小胖在此不做过多解释。

另一种复合变量多见于生存分析中，几种事件被合并定义为一个复合变量。

这种情况在心血管临床试验中最为常见，例如，在急性冠脉综合征临床试验中，主要变量可使用一个复合变量，即出现任何原因的死亡、心肌梗塞、有证据的需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和中风的事件。

为什么要使用复合变量，使用复合变量有什么好处呢？现在许多疾病都有其标准治疗方法，一种新的治疗方法经常出于伦理的原因不可能与安慰剂作比较，而与标准治疗作比较为了显示显著性差异就必须需要较大的样本量。

特别是对于那些事件发生率低的，比如说死亡吧，标准治疗3％，这时如果把主要变量设为死亡率，新治疗再好，想显示出与标准治疗2－3％的差别，其样本量也十分巨大。

在这种情况下，引进复合变量不失为一种好的解决方法，这时我们把主要变量设置为死亡、心肌梗塞和中风等的复合变量，这时可能事件发生率就相对较高，就较容易检验出显著差别，自然所需的样本量就会大大减少，临床试验的成本和时间也会大大削减，当然产品也会早点上市。