ICH E9临床试验的统计学指导原则解析

ICH E9临床试验的统计学指导原则解析

ICH E9 Statistical principles for clinical trials （临床试验的统计学指导原则）可谓生物统计师的bible，目的在于协调欧洲、日本和美国在进行药品上市申请的临床试验时所应用的统计学方法的指导原则。虽说中国是协调三方之外的国家，SFDA还为此另外制定了自己的《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，但其内容基本还是照抄翻译了ICH E9的内容。

首先，我们先看一下ICH E9的内容概况：

1．引言

2．整个临床试验的基本考虑

3．试验设计中的基本考虑

4．试验进行中的基本考虑

5．数据分析

6．安全性与耐受性评价

7．研究报告

临床研发计划中的统计思维

众所周知，药物临床研究的主要目标就是以最小的成本和最快的时间，科学地评估有希望进入市场的药物的风险－效益。万事计划为先，为了保证药物研发的成功，制定一个临床研发计划（clinical development plan）是十分必要的。

那什么是临床研发计划包括哪些内容呢？

通常地，临床研发计划包括研发依据、试验的一些基本情况、时间表、预算以及所需的人力物力财力资源等。

在大多数公司，在开展一项临床试验前，可能不会有一项正规的成文的临床研发计划，但总会考虑到上述这些内容。

尽管临床研发计划的确定主要基于医学和科学的正确合理，但其他方面比如生物统计、注册、市场甚至管理层的影响也同等重要。

在这里我们重点讨论一下，统计在临床研发中的作用。首先，管理者在做临床研发计划时希望从生物统计师这里获得一些有助于他们决策的有用的信息。他们需要在市场销售、医学、注册等各方面追求一个平衡。他们需要明确知道药物研发的风险收益。

Confirmatory Trial（验证性试验）和Exploratory Trial （探索性试验）

对整个临床试验的角度考虑，我们通常可以把临床试验分为Confirmatory Trial（验证性试验）和Exploratory Trial （探索性试验）两种类型。

什么是验证性试验呢？简单地讲，验证性试验就是检验假设（hypothesis-testing）的试验，是一种事先提出假设，并对其进行检验的有对照组的试验。可以提供疗效和安全性方面的确定的证据。我们进行的验证性试验包括所有的III期试验、大多数IV期试验以及一些晚期的II期试验。当然对于验证性试验，我们接触最多的便是III期注册试验。其中验证性试验最核心的部分就是假设（Hypothesis），而对于它必须做到：

1．假设必须直接根据试验的主要目的确定

2．假设必须在试验前事先确定

3．假设必须在试验完成后进行检验

与之对应的探索性试验，对数据作一些探索分析，可能会做一些假设检验，但这些假设不需要是事先确定的，而是根据数据的特点而定的，因此不能作为证实疗效的正式依据。虽然说

是探索，但其也应有清晰的明确的目的。其实，一系列的探索性试验正是验证性试验必要性及设计的基础。简单地说，探索性试验是产生假设（hypothesis-generating），验证性试验是检验假设（hypothesis-testing）。探索性试验常见于一些II期试验，现在越来越多被一些研究者申办的上市后研究所采用（post-marketing exploratory study），基本是为了探索新的用法以及新的应用范围等。

在这里小胖顺便提一下探索性试验样本量的确定，因为探索性试验没有预先确定的假设，因此样本量的确定就只能是precision－based，即对试验结果的精确度有个要求，最后还要提一点，就是往往每个试验都同时具有探索和验证两方面。比如，在大多数验证性试验中，常对一些资料进行探索分析，而往往这些探索的结果可为后续的研究提出进一步的假设。

研究人群（population）

众所周知，临床试验一个主要的目的就是提供某种药物对于患有某种疾病的病人群体的准确可靠的临床评估。而我们的统计和临床推断都是基于这个病人群体中的抽取的样本。什么意思呢？举个例子，我们要做一个降脂药治疗原发性高胆固醇血症的试验，那么研究人群（population）就是原发性高胆固醇血症病人，在具体实践中，我们会根据样本量的大小，从原发性高胆固醇血症病人（总体）抽取一定数量的病人（样本），进行病人入组，接受治疗，然后对这些抽取的病人（样本）的疗效和安全性进行评估，并进行统计和临床推断，然后再推广到整个原发性高胆固醇血症病人（总体），进而得出最后的结论，这就是一个样本描述推断总体的过程。

临床试验中的研究人群是通过入选/排除标准来确定的，因此入选/排除标准的确定对于试验的成功显得十分重要。入选/排除标准的确定主要应基于病人的基本特征、诊断标准以及疾病严重程度等。

在研究方案制定时，对临床试验目标人群的选择十分重要。这时往往存在两种选择偏差情况，一种情况是选择的人群过于宽泛，比如说，你的研究药物可能只对程度严重的某种疾病更为有效，可是你选择了轻、中、重各种程度的病人，结果导致观察不到期望的临床疗效；另一种情况对选择的人群过于限制，比如你只选择了某种疾病中某个基因型或者具有某个基线特征的病人，虽然得到了你期望的临床疗效，但批准的适应症很可能也仅限于这个特征的病人人群，在以后的市场推广方面会受到很大的限制。

主要变量和次要变量

关于主要变量（primary variables, primary endpoints）和次要变量（secondary variables, secondary endpoints），ICH E9中有较为详细的描述。小胖在这里简要地给大家作一下概括。对于主要变量来说：

1）与研究主要目的直接相关

2）最好只选择一个

3）早期研究或在已发表的文献中报道过的可信有效的变量

4）用于样本量的计算

5）预先在方案中规定

对于次要变量来说：

1) 与主要目的相关的支持性指标

或

2）与次要目的相关的指标

O’Neil曾经写了篇题为“Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primary endpoint does not demonstrate clear statistical significance”的文章，而Davis CE则对应地写了篇