蛋白质序列
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有助于了解蛋白质相互作用，这对于生 物学、医学和药学都是非常重要 通过实验方法得到蛋白质结构花费高且 耗时长
蛋白质生物学基础
蛋白质
一个蛋白质分子是由有序的氨基酸链折叠 而成的(从30到30000个残基不等)
氨基酸
20种不同的氨基酸
•Serine, Ser, S •Threonine, Thr, T •Tyrosine, Tyr, Y •Histidine, His, H
二级结构倾向性因子
定义：Pi=Ai/Ti(i=α,β, t, c)
说明：
i表示二级结构态，如α螺旋、 β折叠、转角
和无规则卷曲等 Ti是所有被统计残基处于二级结构态i的比例 Ai是第A种残基处于结构态i的比例 Pi>100表示该残基倾向于形成二级结构i; Pi＜100表示倾向于形成其它二级结构
•Alanine, Ala, A •Valine, Val, V •Phenylalanine, Phe, F
•Proline, Pro, P
•Methionine, Met, M •Isoleucine, Ile, I •Leucine, Leu, L •Aspartic acid, Asp, D •Glutamic acid, Glu, E •Lysine, Lys, K •Arginine, Arg, R
11-21个氨基酸 最常用方法：GOR method (1978) 准确率稍高于60%
存在许多不同的算法：
统计信息(Statistical information) 神经网络(Neural networks) 多变量统计学(Multivariate statistics) 图论(Graph theory) 最邻近方法(Nearest Neighborhood Methods)
二级结构预测方法的第一代方法
第一代方法：
基于单个氨基酸残基统计分析，从有限的数
据集中提取各种残基形成特定二级结构的倾 向，以此作为二级结构预测的依据
最具代表性的方法： Chou-Fasman (1974) 准确率约为50%-60%
二级结构预测方法的第二代方法
第二代方法：
基于氨基酸片段的统计分析，片段的长度通常为
•Cysteine, Cys, C
•Asparagine, Asn, N •Glutamine, Gln, Q •Tryptophan, Trp, W
•Glycine, Gly, G
蛋白质二级结构
a-helix (30-35%) a-螺旋 b-sheet / b-strand (20-25%) b-折叠 Coil (40-50%) 无规则卷曲 Loop 环 b-turn b-转角
第一、二代方法存在的问题
预测准确率均小于70% 在预测β 折叠方面很不理想，准确 率只有28-48%，只考虑了局部信息 能够预测的螺旋与折叠都比较短
二级结构预测方法的第三代方法
第三代方法：
通过运用多序列比对显著改善了预测方法 相似序列往往具有相似结构理论在大的相互
作用方面提供了有利线索 序列相似性>30%往往具有相似的蛋白结构 PSI-BLAST (Alstchul et. al. 1997) 强有 力的数据库搜索工具的加入 准确率>70%
蛋白质结构预测
蛋白质结构为什么如此重要的？
DNA 序列
转录&翻译
蛋白质序列
折叠
蛋白质结构
氨基酸序列只有折叠成特定的空间结构才具有相 应的活性和相应的生物学功能
为什么要研究蛋白质结构?
生物体中许多重要的功能由蛋白质完成
催化作用、营养物质运输、生长和分化控制和生物
信号的识别和传递等等
分析蛋白质结构、功能及其关系是蛋白 质组计划中的一个重要组成部分
α螺旋
Β折叠
反平行 β-折叠
平行 β-折叠
蛋白质结构分类
蛋白质3D 结构
转角或卷曲
α 螺旋
Β 折叠
环或转角
蛋白质结构分类
Class (<10) 结构类 Folds (<1000) 折叠子 Superfamily 超家族 序列或结构相似 Family 家族 序列相似性> 25% ~ 30% 同源染色体
蛋白质结构预测
蛋白质的结构决定其生物学功能
蛋白质的结构由蛋白质序列决定
从数学上讲，蛋白质结构预测的问题是 寻找一种从蛋白质的氨基酸线性序列到 蛋白质所有原子三维坐标的映射
自然界存在的蛋白质数目有限，蛋白质 结构预测是可能的
从实验上测定蛋白质结构
X-射线衍射法 最准确 在体外进行 需要结晶的蛋白 NMR（核磁共振） 较准确 在体内 不需要结晶 限定在小分子量蛋白
二级结构预测常用方法
Chou-Fasman方法
方法 基于氨基酸疏水性的预测方法 人工神经网络方法 最邻近方法
GOR
Chou-Fasman方法
基于单个氨基酸残基统计的经验参数方法，由 Chou和Fasman在1974 & 1978提出
通过统计分析，获得每个残基出现于特定二级 结构构象的倾向性因子，利用这些倾向性因子 预测蛋白质的二级结构 每种氨基酸残基出现在各种二级结构中的倾向 或者频率是不同的，存在偏好性 准确性在 50-60%之间 http://fasta.bioch.virginia.edu/fasta_ww w/chofas.htm
X-射线衍射法
Leabharlann Baidu
慢且费用高 不能应用于 所有的蛋白
二级结构预测
预测的基本依据：每一段相邻的氨基酸残基具 有形成一定二级结构的倾向 蛋白质中约85%的氨基酸残基处于3种基本二级 结构状态（α 螺旋、β 折叠和转角） 二级结构预测的目标是判断每一个氨基酸残基 是否处于α 螺旋、β 折叠和转角（或其它状态） 之一的二级结构态，即三态 通常为蛋白质空间结构预测的第一步
已知序列的蛋白质数量与已测定结构的 蛋白质数量的差距正逐步拉大
Swissprot已经有>140000条蛋白质序列 PDB中已知结构的只有其中的约10%
为什么要研究蛋白质结构?
对于未知功能或新发现的蛋白质分子， 通过结构分析，可以进行功能注释，指 导设计进行功能确认的生物学实验 分析蛋白质结构有助于药物设计研究
蛋白质生物学基础
蛋白质
一个蛋白质分子是由有序的氨基酸链折叠 而成的(从30到30000个残基不等)
氨基酸
20种不同的氨基酸
•Serine, Ser, S •Threonine, Thr, T •Tyrosine, Tyr, Y •Histidine, His, H
二级结构倾向性因子
定义：Pi=Ai/Ti(i=α,β, t, c)
说明：
i表示二级结构态，如α螺旋、 β折叠、转角
和无规则卷曲等 Ti是所有被统计残基处于二级结构态i的比例 Ai是第A种残基处于结构态i的比例 Pi>100表示该残基倾向于形成二级结构i; Pi＜100表示倾向于形成其它二级结构
•Alanine, Ala, A •Valine, Val, V •Phenylalanine, Phe, F
•Proline, Pro, P
•Methionine, Met, M •Isoleucine, Ile, I •Leucine, Leu, L •Aspartic acid, Asp, D •Glutamic acid, Glu, E •Lysine, Lys, K •Arginine, Arg, R
11-21个氨基酸 最常用方法：GOR method (1978) 准确率稍高于60%
存在许多不同的算法：
统计信息(Statistical information) 神经网络(Neural networks) 多变量统计学(Multivariate statistics) 图论(Graph theory) 最邻近方法(Nearest Neighborhood Methods)
二级结构预测方法的第一代方法
第一代方法：
基于单个氨基酸残基统计分析，从有限的数
据集中提取各种残基形成特定二级结构的倾 向，以此作为二级结构预测的依据
最具代表性的方法： Chou-Fasman (1974) 准确率约为50%-60%
二级结构预测方法的第二代方法
第二代方法：
基于氨基酸片段的统计分析，片段的长度通常为
•Cysteine, Cys, C
•Asparagine, Asn, N •Glutamine, Gln, Q •Tryptophan, Trp, W
•Glycine, Gly, G
蛋白质二级结构
a-helix (30-35%) a-螺旋 b-sheet / b-strand (20-25%) b-折叠 Coil (40-50%) 无规则卷曲 Loop 环 b-turn b-转角
第一、二代方法存在的问题
预测准确率均小于70% 在预测β 折叠方面很不理想，准确 率只有28-48%，只考虑了局部信息 能够预测的螺旋与折叠都比较短
二级结构预测方法的第三代方法
第三代方法：
通过运用多序列比对显著改善了预测方法 相似序列往往具有相似结构理论在大的相互
作用方面提供了有利线索 序列相似性>30%往往具有相似的蛋白结构 PSI-BLAST (Alstchul et. al. 1997) 强有 力的数据库搜索工具的加入 准确率>70%
蛋白质结构预测
蛋白质结构为什么如此重要的？
DNA 序列
转录&翻译
蛋白质序列
折叠
蛋白质结构
氨基酸序列只有折叠成特定的空间结构才具有相 应的活性和相应的生物学功能
为什么要研究蛋白质结构?
生物体中许多重要的功能由蛋白质完成
催化作用、营养物质运输、生长和分化控制和生物
信号的识别和传递等等
分析蛋白质结构、功能及其关系是蛋白 质组计划中的一个重要组成部分
α螺旋
Β折叠
反平行 β-折叠
平行 β-折叠
蛋白质结构分类
蛋白质3D 结构
转角或卷曲
α 螺旋
Β 折叠
环或转角
蛋白质结构分类
Class (<10) 结构类 Folds (<1000) 折叠子 Superfamily 超家族 序列或结构相似 Family 家族 序列相似性> 25% ~ 30% 同源染色体
蛋白质结构预测
蛋白质的结构决定其生物学功能
蛋白质的结构由蛋白质序列决定
从数学上讲，蛋白质结构预测的问题是 寻找一种从蛋白质的氨基酸线性序列到 蛋白质所有原子三维坐标的映射
自然界存在的蛋白质数目有限，蛋白质 结构预测是可能的
从实验上测定蛋白质结构
X-射线衍射法 最准确 在体外进行 需要结晶的蛋白 NMR（核磁共振） 较准确 在体内 不需要结晶 限定在小分子量蛋白
二级结构预测常用方法
Chou-Fasman方法
方法 基于氨基酸疏水性的预测方法 人工神经网络方法 最邻近方法
GOR
Chou-Fasman方法
基于单个氨基酸残基统计的经验参数方法，由 Chou和Fasman在1974 & 1978提出
通过统计分析，获得每个残基出现于特定二级 结构构象的倾向性因子，利用这些倾向性因子 预测蛋白质的二级结构 每种氨基酸残基出现在各种二级结构中的倾向 或者频率是不同的，存在偏好性 准确性在 50-60%之间 http://fasta.bioch.virginia.edu/fasta_ww w/chofas.htm
X-射线衍射法
Leabharlann Baidu
慢且费用高 不能应用于 所有的蛋白
二级结构预测
预测的基本依据：每一段相邻的氨基酸残基具 有形成一定二级结构的倾向 蛋白质中约85%的氨基酸残基处于3种基本二级 结构状态（α 螺旋、β 折叠和转角） 二级结构预测的目标是判断每一个氨基酸残基 是否处于α 螺旋、β 折叠和转角（或其它状态） 之一的二级结构态，即三态 通常为蛋白质空间结构预测的第一步
已知序列的蛋白质数量与已测定结构的 蛋白质数量的差距正逐步拉大
Swissprot已经有>140000条蛋白质序列 PDB中已知结构的只有其中的约10%
为什么要研究蛋白质结构?
对于未知功能或新发现的蛋白质分子， 通过结构分析，可以进行功能注释，指 导设计进行功能确认的生物学实验 分析蛋白质结构有助于药物设计研究