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第七章模拟酶

第一节模拟酶的理论基础和策略

一、模拟酶的概念

二十世纪的大部分时期，科学家一直在利用化学模拟作为阐明自然界中生物体行为的基础。

早在二十世纪中叶，人们就已认识到研究和模拟生物体系是开辟新技术的途径之一，并自觉地把生物界作为各种技术思想、设计原理和发明创造的源泉。

通过对生物体系的结构与功能的研究，为设计和建造新的技术提供新的思想、新原理、新方法和新途径。

设计一种像酶那样的高效催化剂是科学家们一直追求的目标。而对酶功能的模拟是当今自然科学领域中的前沿课题之一。

在过去的20年里，化学家对利用简单的分子模型构建酶的特征进行了深入的研究。

经过长期的努力，新的催化剂—模拟酶就逐渐被研制和开发出来。

模拟酶又称人工酶或酶模型。——生物有机化学的一个分支。

由于天然酶的种类繁多，模拟的途径、方法、原理和目的不同，对模拟酶至今没有一个公认的定义。

一般说来，模拟酶是在分子水平上模拟酶活性部位的形状、大小及其微环境等结构特征，以及酶的作用机理和立体化学等特性的一门科学。

模拟酶的研究就是吸收酶中那些起主导作用的因素利用有机化学、生物化学等方法，设计和合成一些较天然酶简单的非蛋白分子或蛋白质分子，以这些分子作为模型来模拟酶对其作用底物的结合和催化过程。

因此，模拟酶是从分子水平上模拟生物功能的一门边缘科学。

迄今为止，已经有了多种类型的模拟酶：——小分子仿酶体系有环糊精、冠醚、环

番、环芳烃和卟啉等大环化合物等。——大分子仿酶体系有聚合物酶模型，分子印迹酶模型和胶束酶模型等。

——利用化学修饰、基因突变等手段改造天然酶产生了具有新的催化活性的半

合成人工酶。

其中，抗体酶就是一个典型的例子，抗体酶的出现和快速发展为酶的人工模拟又开辟了一条新的道路。

二、模拟酶的理论基础

1．模拟酶的酶学基础

酶是如何发生效力的？对酶的催化机制，人们提出了很多理论，试图从不同角度阐述酶发挥高效率的原因。

在众多的假说中，Pauling在1946年提出的的过渡态理论得到了广泛的认同。

基于Pauling稳定过渡态理论，目前对酶的催化机制解释是酶先

与底物结合，进而选择性稳定某

一特定反应的过渡态(ES)，降低反应的活化能，从而加快反应速度。

设计模拟酶：

——基于酶的作用机制，——基于对简化的人工体系中识别、

结合和催化的研究。

要想得到一个真正有效的模拟酶，这两方面就必须统一结合。

在设计模拟酶时除具备催化基团之外，还要考虑到与底物定向结合的能力。模拟酶要和酶一样，能够在底物结合中，通过底物的定向化、键的扭曲及变形来降低反应的活化能。

酶模型的催化基团和底物之间必须具有相互匹配的立体化学特征，这对形成良好的反应特异性和催化效力是相当重要的。

2. 超分子化学

Pederson和Cram报道了一系列光学活性冠醚的合成方法。这些冠醚可以作为主体而与伯铵盐客体形成复合物。

Cram把主体与客体通过配位键或其它次级键形成稳定复合物的化学领域称为“主-客体”化学(host-guest chemistry)。

主-客体化学的基本意义来源于酶和底物的相互作用，体现为主体和客体在结合部位的空间及电子排列的互补，这种主客体互补与酶和它所识别的底物结合情况近似。

主-客体化学和超分子化学已成为酶人工模拟的重要理论基础，是人工模拟酶研究的重要理论武器。

根据酶催化反应机理，若合成出能识别底物又具有酶活性部位催化基团的主体分子，就能有效地模拟酶的催化过程。

通常，在设计模拟酶之前，应当对酶的结构和酶学性质有深入的了解：——(1)酶活性中心-底物复合物的结构；

——(2)酶的专一性及其同底物结合的方式与能力；

——(3)反应的动力学及各中间物的知识。

设计人工酶模型应考虑如下因素：

——非共价相互作用是生物酶柔韧性、可变性和专一性的基础，故酶模型应为底物提供良好的微环境，便于与底物，特别是反应的过渡态以离子键、氢键等结合；——精心挑选的催化基团必须相对于结合点尽可能同底物的功能团相接近，以促使反应定向发生；——模型应具有足够的水溶性，并在接近生理条件下保持其催化活性。

在设计模拟酶方面，尽管有上述理论做指导，但是，目前尚缺乏系统的定量的理论体系。

令人欣喜的是，大量的实践证明，酶的高效性和高选择性并非天然酶所独有，人们利用各种策略发展了多种人工酶模型。

目前，在众多的模拟酶中，已有部分非常成功的例子，它们的催化效率和高选择性已能与生物酶相媲美。

第二节模拟酶的分类

根据Kirby分类法，模拟酶可分为：

——(1)单纯酶模型(enzyme-based mimics)，即以化学方法通过天然酶活性的模拟来重建和改造酶活性；——(2)机理酶模型(mechanism-based mimics)，即通过对酶作用机制诸如识别、结合和过渡态稳定化的认识，来指导酶模型的设计和合成；

——(3)单纯合成的酶样化合物(synzyme)，即一些化学合成的具有酶样催化活性的简单分子。

按照模拟酶的属性，模拟酶可分为：——(1)主—客体酶模型，包括环糊精、冠醚、穴醚、杂环大环化合物和卟啉类等；——(2)胶束酶模型；——(3)肽酶；—

—(4)抗体酶；

——(5)分子印迹酶模型；

——(6)半合成酶等。

近年来又出现了杂化酶和进化酶。对酶的模拟已不是仅限于化学手段，

基因工程、蛋白质工程等分子生物学手段正在发挥越来越大的作用。化学和分子生物学方法的结合使酶模拟更加成熟起来。

一、主客体酶模型

1．环糊精酶模型环糊精

(Cyclodextrin简称CD)

是由多个D-葡萄糖以α(1,4)糖苷键结合而成的一类环状低聚糖。