β-内酰胺酶抑制剂 PPT
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β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂合剂的组成原则PPT医学课件
增大阿莫剂量，保持克拉维酸的原用 剂量 两种配比安全性结果相似
Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, Suppl. S1, i3–i20
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头孢哌酮/舒巴坦(2:1)3种给药方案对非发酵菌 不同MIC值时%T>MIC（头孢哌酮）
病原菌：高度耐药鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌54例 鲍曼：疗程11.2±4.6天，临床治愈率为79.3%（23/29） ；微生物学 治愈率为69.0%（20/29） 铜绿：疗程11.7±4.5天，临床治愈率为68.2%（15/22）；微生物学 治愈率为19.0%（4/21）， 混合感染：临床治愈率：2/3；微生物学治愈率：其中2例铜绿未清 除 治愈率提高，本研究79.3%，文献报道40%~60%
12
头孢哌酮钠/舒巴坦钠体外抗菌活性评价
合剂对铜绿、金葡, 大肠(标准菌或床分离菌株)的MIC 和MBC优于单药 相同头孢哌酮的剂量下, 增加舒巴坦的剂量其抗菌活性有所增强 1:1的配比对上述3种细菌其体外抗菌活性最强
陈吉生,中国现代药物应用2007;1(5):6
13
头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性
27
EMA workshop 25-26 Oct 2012
11
基本组成原则（2）
β-内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦
保护β-内酰胺类不被细菌产生的灭活酶水解 对多数质粒介导的和部分染色体介导的β-内酰胺酶有较强抑制作用 抗菌作用主要取决于其中β-内酰胺类药物的抗菌谱和抗菌活性 除舒巴坦合剂对不动杆菌属抗菌活性增强，其他仅具有微弱的抗菌 作用 酶抑制剂不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产β-内酰胺酶的耐药 细菌的抗菌活性
β-内酰胺类抗生素PPT课件
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半合成青霉素——耐酸青霉素
药物 苯氧青霉素类—青霉素V、非奈西林 等
特点 - 耐酸，不耐酶 - 抗菌谱与青霉素G相似，抗菌作用较弱
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半合成青霉素 ——耐酶青霉素
药物：
- 甲氧西林 （methicillin）
- 苯唑青霉素类
苯唑西林（Oxacillin)，氯唑西林(cloxaciliin)，双氯西林 （dicloxacillin）
特点：
- 抗菌谱：对G+菌作用<第1代头孢菌素，对G菌作用较强，但对绿脓杆菌无效。
- 对β-内酰胺酶稳定，>第1代头孢菌素。
- 肾毒性<第1代头孢菌素。
应用
严重的G-杆菌感染，败血症等
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第三代头孢菌素
药物： - 头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮 特点： - 抗菌谱：对G+菌作用<第2代，G-菌作用强，包括铜绿
药物
羧苄西林(carbenicillin) 、替卡西林(ticarcillin) 、呋苄西林 (furbenicillin) 、哌拉西林(piperacillin) 等
特点：
- 不耐酸，不耐酶
- 抗菌谱广，对G+菌、G-菌均有效，包括铜绿假单胞菌。
应用：
主要用于全身性绿脓杆菌感染，亦可用于其他敏感菌引起 的严重感染。
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β-内酰胺酶抑制剂
药物 克拉维酸（棒酸）, 舒巴坦, 三唑巴坦
抗菌谱广，但抗菌活性低。 抑制多种β-内酰胺酶
保护不耐酶的β-内酰胺类抗生素，与青霉素类，头孢菌 素类合用有协同作用。 复方制剂： - 奥格门丁(augmentin )：阿莫西林+克拉维酸 - 替门汀(timentin ) 克拉维酸+替卡西林 - 舒他西林(unasyn ) 氨苄西林+舒巴坦 - 舒巴哌酮(sulperazone ) 舒巴坦+头孢哌酮
【高质量】内酰胺酶抑制剂PPT文档
常用的复方制剂
注射用阿莫西林钠克拉维酸钾 单独应用对淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染有效
其他反应：鼻炎、呼吸困难等。 他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦，因此是目前最好的β-内酰胺酶抑制剂。
注射用替卡西林钠克拉维酸钾 舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似（均能有效抑制细菌产生的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。
理化性质： 注（射1）用可美逆洛的西竞林争钠性舒抑巴制坦剂钠，如邻氯西林、双氯西林等； 系不稳定的油状物 (注1)射丙用磺头舒孢可噻减肟少钠舒舒巴巴坦坦和钠氨苄西林经肾的排泄，所以与后两者合用时将增高和延长舒巴坦和氨苄西林血药浓度。 克拉维酸钾为针状结晶，易溶于水。 又名棒酸，属于氧青霉烷类
属于半合成青霉烷砜类，是用于临床的第二种β-内酰胺酶抑制剂。
结构特点及抗菌特点
结构中含有β-内酰胺环，与青霉素类及头孢菌素 类的区别在于其硫原子为氧原子所替代。克拉维 酸是各种青霉素酶型的强力和不可逆抑制剂，不 论在体外还是体内都能抑制耐药的革兰阳性菌和 阴性菌，特别是金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇 异变形杆菌所产生的酶。
抗菌作用
克拉维酸为广谱β-内酰胺酶抑制剂，本身仅有微弱的 抗菌活性，但却是很多β-内酰胺酶的强力抑制剂，能 增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶微生 物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。
临床应用
单独应用对淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染有效
不良反应
可能引起过敏反应：皮疹,药热,面部潮红或苍白,气喘, 心悸,胸闷,腹痛,过敏性休克.
相互作用
(1)丙磺舒可减少舒巴坦和氨苄西林经肾的排泄，所 以与后两者合用时将增高和延长舒巴坦和氨苄西林血 药浓度。
(2)别嘌醇与氨苄西林合用可使皮疹反应发生率增高 。
β内酰胺酶ppt课件
12
但是，ESBLs不能水解碳青霉烯类和头霉素 类抗生素。ESBL一般可被克拉维酸、青霉烷 砜和他唑巴坦等酶抑制剂所抑制，其中他唑 巴坦的酶抑制作用最强。根据NCCLS1997标 准，一旦认定为ESBL突变株，即使药敏结果 显示为敏感者，临床上也应视为对所有青毒 素类、头孢菌素类及单环类抗生素耐药。
21
4.5 肠杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌、沙 雷菌属、普罗威登斯菌属。
该类细菌均具有ampC和ampR基因，因而都具有 ampC诱导表达及去阻遏表达的头孢菌素酶(1群)。 该类野生菌株在无抗生素的情况下，只产生极微量 的酶，接触抗生素后可被诱导产生大量的酶，而去 除抗生素后产酶水平又恢复至正常。ampC基因自 发突变可致稳定的去阻遏表达而产生持续性的高水 平酶。ampC不同表达类型是否产生耐药取决于抗 生素对酶的稳定性，抗生素在低于MIC浓度下对酶 的诱导能力以及ampC的表达方式等三种因素，见 表3。
7
2.2 B型β-内酰胺酶
B型β-内酰胺酶的活性依赖于2价过渡态金属 离子，大多数情况下为Zn2+，此酶不被棒酸 抑制，但能被EDTA所抑制，按Bush分类属3 群。按照核苷酸序列，此酶可分为2个亚型， 一个亚型以L-1酶为代表，另一亚型以A2酶和 CcrA酶为代表。L1酶和CcrA酶有相当广谱的 底物轮郭，能水解头孢西丁，也有报告可水 解氨曲南。亚胺培南是A2酶的唯一底物，因 此，A2酶也可称碳青霉烯酶。
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表1 细菌β-内酰胺酶的分类
分子类型 Bush分类
优先底物
被抑制
克拉维酸
EDTA
A
2a
青霉素
+
-
A
2b
青霉素头孢菌素
+
-
但是，ESBLs不能水解碳青霉烯类和头霉素 类抗生素。ESBL一般可被克拉维酸、青霉烷 砜和他唑巴坦等酶抑制剂所抑制，其中他唑 巴坦的酶抑制作用最强。根据NCCLS1997标 准，一旦认定为ESBL突变株，即使药敏结果 显示为敏感者，临床上也应视为对所有青毒 素类、头孢菌素类及单环类抗生素耐药。
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4.5 肠杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌、沙 雷菌属、普罗威登斯菌属。
该类细菌均具有ampC和ampR基因，因而都具有 ampC诱导表达及去阻遏表达的头孢菌素酶(1群)。 该类野生菌株在无抗生素的情况下，只产生极微量 的酶，接触抗生素后可被诱导产生大量的酶，而去 除抗生素后产酶水平又恢复至正常。ampC基因自 发突变可致稳定的去阻遏表达而产生持续性的高水 平酶。ampC不同表达类型是否产生耐药取决于抗 生素对酶的稳定性，抗生素在低于MIC浓度下对酶 的诱导能力以及ampC的表达方式等三种因素，见 表3。
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2.2 B型β-内酰胺酶
B型β-内酰胺酶的活性依赖于2价过渡态金属 离子，大多数情况下为Zn2+，此酶不被棒酸 抑制，但能被EDTA所抑制，按Bush分类属3 群。按照核苷酸序列，此酶可分为2个亚型， 一个亚型以L-1酶为代表，另一亚型以A2酶和 CcrA酶为代表。L1酶和CcrA酶有相当广谱的 底物轮郭，能水解头孢西丁，也有报告可水 解氨曲南。亚胺培南是A2酶的唯一底物，因 此，A2酶也可称碳青霉烯酶。
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表1 细菌β-内酰胺酶的分类
分子类型 Bush分类
优先底物
被抑制
克拉维酸
EDTA
A
2a
青霉素
+
-
A
2b
青霉素头孢菌素
+
-
β内酰胺PPT课件
第三节 β-内酰胺酶抑制剂
克拉维酸(棒酸)、舒巴坦 1．本类药物抗菌活性弱； 2．与β-内酰胺酶不可逆结合； 3．不单用，与β-内酰胺类抗生素合用
第三节 β-内酰胺酶抑制剂
复方制剂 奥格门汀,安灭菌 替门汀,特美汀 优立新 舒普深 新菌治
抗生素 阿莫西林 替卡西林 氨苄西林 头孢哌酮 头孢噻肟
辅助药 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 舒巴坦 舒巴坦
一、窄谱青霉素类
青霉素G（苄青霉素） 【抗菌作用与临床应用】
2. 耐药性
机制：产生β-内酰胺酶
耐药菌株：金葡菌 淋球菌 肺炎球菌
β-内酰胺酶裂解处
一、窄谱青霉素类
青霉素G（苄青霉素） 【抗菌作用与临床应用】
3. 抗菌谱与临床应用
G+球菌
链球菌（扁桃体炎、猩红热等） 肺炎球菌（大叶性肺炎等） 葡萄球菌（皮肤化脓性感染等）
一、窄谱青霉素类
青霉素G（苄青霉素） 【抗菌作用与临床应用】
3. 抗菌谱与临床应用
螺旋体
梅毒螺旋体（梅毒） 钩端螺旋体（钩端螺旋体病） 回归热螺旋体（回归热）
放线菌（放线菌病）
一、窄谱青霉素类
青霉素G（苄青霉素） 【不良反应】
1．过敏反应：皮疹、药热等 严重者过敏性休克 防治措施 青霉素类药物间有交叉过敏现象
复习旧课
1．解释概念
化学治疗和化疗药物 抗菌药物和抗生素 抗菌谱和抗菌活性 最低抑菌浓度和抑菌药 最低杀菌浓度和杀菌药 化疗指数
抗菌后效应 耐药性
复习旧课
2．简述抗菌药物作用机制
（1）抑制细胞壁合成 （2）影响胞浆膜的通透性 （3）抑制细菌细胞蛋白质合成 （4）影响细菌叶酸及核酸代谢
复习旧课
3．简述细菌的耐药机制 （1）产生灭活酶和钝化酶 （2）降低通透性 （3）主动外排 （4）改变靶位的结构 （5）改变代谢途径
β内酰胺类抗生素(共37张PPT)
– 不易透过血脑屏障和血眼屏障，但脑膜 发炎时脑脊液可达有效浓度
– 脂溶型低，细胞内分布少
青霉素 G-体内过程
• 代谢 • 排泄
– 以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌 – 合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌
，减慢青霉素的消除延长作用时间。
• 延长半衰期
– 普鲁卡因青霉素、苄星青霉素(低效）
青霉素 G
– 改变PBPS结构 合成增加 药物亲和力下降
– 改变细胞通透性 跨膜通道孔蛋白
– 增强外排 – 缺乏自溶酶
第二节 青霉素类
• 母核为6-氨基青霉烷酸(6-APA)，由噻唑环和β -内酰胺环(
基本结构)组成。
改造 形成 半合 成青 霉素
第二节 青霉素类
• 窄谱青霉素类 • 耐酸青霉素类 • 耐酶青霉素类 • 广谱青霉素类 • 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 • 主要作用于G-菌的青霉素类
窄谱 青霉素 GBiblioteka 概述• 青霉素发现、发展 • 药理学特点 • 水溶液不稳定，极易分解 • 易受酸、碱、醇、氧化剂、金属离子
分解破坏 • 不耐热 降解青霉胺 • 作用较强 • 抗菌谱较窄
青霉素 G-体内过程
• 吸收 口服不耐酸，吸收少，生物利用度低，
需肌注或静滴
• 分布 细胞外液，广泛分布 – 关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳 液大量分布
• 第三代 头孢噻肟、 ～唑肟、 ～曲松、 ～地秦、 ～他定、 ～哌酮(先锋必)、 ～地尼、 ～克肟等
• 第四代 头孢匹罗、 ～吡肟、 ～利定
头孢菌素类抗生素
• 药动学
– 吸收良好 – 可透过屏障 头孢曲松-血脑屏障 第三代可透过血眼
屏障 – 除头孢哌酮经胆汁排泄外，均经肾排泄 – 除头孢噻吩、头孢噻肟经代谢后排泄外，其余均以
– 脂溶型低，细胞内分布少
青霉素 G-体内过程
• 代谢 • 排泄
– 以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌 – 合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌
，减慢青霉素的消除延长作用时间。
• 延长半衰期
– 普鲁卡因青霉素、苄星青霉素(低效）
青霉素 G
– 改变PBPS结构 合成增加 药物亲和力下降
– 改变细胞通透性 跨膜通道孔蛋白
– 增强外排 – 缺乏自溶酶
第二节 青霉素类
• 母核为6-氨基青霉烷酸(6-APA)，由噻唑环和β -内酰胺环(
基本结构)组成。
改造 形成 半合 成青 霉素
第二节 青霉素类
• 窄谱青霉素类 • 耐酸青霉素类 • 耐酶青霉素类 • 广谱青霉素类 • 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 • 主要作用于G-菌的青霉素类
窄谱 青霉素 GBiblioteka 概述• 青霉素发现、发展 • 药理学特点 • 水溶液不稳定，极易分解 • 易受酸、碱、醇、氧化剂、金属离子
分解破坏 • 不耐热 降解青霉胺 • 作用较强 • 抗菌谱较窄
青霉素 G-体内过程
• 吸收 口服不耐酸，吸收少，生物利用度低，
需肌注或静滴
• 分布 细胞外液，广泛分布 – 关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳 液大量分布
• 第三代 头孢噻肟、 ～唑肟、 ～曲松、 ～地秦、 ～他定、 ～哌酮(先锋必)、 ～地尼、 ～克肟等
• 第四代 头孢匹罗、 ～吡肟、 ～利定
头孢菌素类抗生素
• 药动学
– 吸收良好 – 可透过屏障 头孢曲松-血脑屏障 第三代可透过血眼
屏障 – 除头孢哌酮经胆汁排泄外，均经肾排泄 – 除头孢噻吩、头孢噻肟经代谢后排泄外，其余均以
β内酰胺类抗生素-PPT课件
Penicillin G经酶解生成6-APA
6-APA与相应的侧链酸缩合
临床上半合成青霉素 衍生物钠盐的制备
（二）头孢菌素及半 合成头孢菌素
头孢菌素C(Cephalosporin C)
Cephalosporin C的结构特点
Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。 四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。 结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。
他唑巴坦(Tazobactam)
在Sulbactam的化学结构基础上，进行进一步研究发现其2-位甲基被取代后可以得到一系列新结构的化合物，这些化合物的活性更强，其中他唑巴坦(Tazobactam)已经正式上市。
3. 碳青霉烯类
沙纳霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。
碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环β-内酰胺抗生素通常称为非经典的β-内酰胺抗生素。 β-内酰胺酶抑制剂也属于非经典β-内酰胺抗生素。
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。
甲氧西林和苯唑西林 结构比较
Oxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。
β内酰胺酶抑制剂的临床应用ppt课件
抗菌活性略强。他唑巴坦，对染色
体介导的Ⅰ型酶也有效，抑酶谱比
抑酶谱 抑克酶拉强维酸度和舒巴稳坦定都性要广。诱导酶的
产生作用
他唑巴坦 +++
++++ ++++
+
克拉维酸 ++
+++
++
++++
舒巴坦
+++
++
+++
++
注：他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒
巴坦，因此是目前最好的β-内酰胺酶抑制剂。
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品 种
• 氨苄西林+舒巴坦（1:1,2:1）
• 两者协同作用使β-内酰胺酶钝化，抗菌效力增强， 常用于产酶金葡菌，流感杆菌、卡他莫拉菌、产 酶肠杆菌、厌氧菌所致各种感染。
• 阿莫西林+舒巴坦（2:1）
• 抑制细菌转肽酶，阻止细菌细胞壁合成过程中粘 肽的交联反应，破坏细胞壁的完整性，同时促发 细菌自溶系统，使菌体崩解
β内酰胺酶抑制剂的临床应用
29
文 献
• [4]张春辉，张晓根，β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的研究 进展，中医医药杂志，2008（4）
• [5]Jones RN,Pfaller MA,Doer GV,et al.Antimicrobial activity and spectrum investigation of eight broadspectrum β-lactam drugs:a 1997 surveillance trial in 102 medical centers in the United States.Diagn Micobiol Infect Dis,1998,30:215.
β内酰胺类抗生素PPT课件
特点：
1.
对G 菌产生的-内酰胺酶稳
定
小
结
各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性
天然青霉素：
不耐酸不耐酶
耐酸青霉素类： 耐酸不耐酶 耐酶青霉素类： 耐酸耐酶
广谱青霉素类： 耐酸不耐酶
抗铜绿假单胞菌广谱青霉素： 不耐酸不耐酶
四、头孢菌素类抗生素
头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素， 其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗 生素化学结构相同之处是均有一个β_内酰胺环. 与青霉素相比它有如下特点：
-内酰胺类抗生素
（-lactam antibiotics）
讲授内容
一、 -内酰胺类抗生素的共性 二、细菌的耐药性 三、青霉素类抗生素 四、头孢菌素类抗生素
五、非典型-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素（-Lactam
antibiotics） 系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素 .临床最为常用的药物是： 青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸
4 . 有六种药物作用类型：
I 类：窄谱抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透过革 兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌 的外膜 屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴 性杆菌 无效的窄谱抗生素；
II 类：广谱-内酰胺类——如氨苄西林、羧苄西林、阿洛
既能 过 西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，
（二）抗菌作用 抗菌谱：1. 对 厌氧菌作用弱 或无效； 2. 用较强，对 第三代和第四代对G-菌作 第一代和第二代对G+菌作用较强， G-菌含铜绿假单胞菌及
G+（ 菌作用弱 -）
作用原理：与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合 粘
（三）临床应用
抗生素课件PPT
In 1928，Sir Alexander Fleming：
苏格兰生物学家，发现 Penicillium notatum可使培养的葡萄球菌裂解、死亡。
但感染创口涂抹、染菌鼠喂食培养物均 无效。健康动物注射：仅仅观察了毒性。
停止进一步研究，但在1929年的论文中 提及。
实用精品课件PPT
5
Sir Alexander Fleming Fleming’s Petri Dish
β-内酰胺酶可迅速牢固结合广谱青霉素 和第二、三代头孢菌素，使药物滞留于细胞 膜外间隙而不能到达靶点(PBPs)发挥抗菌作 用，此种耐药性又称“牵制机制”。
实用精品课件PPT
12
3．PBPs的改变： 耐甲氧西林金葡球菌 (MRSA)具多重耐药性就是由于PBPs改 变引起。
4．胞壁和外膜通透性改变： 使药物的透 入减少而耐药。
白喉杆菌、炭疽杆菌感染。
实用精品课件PPT
19
５、不良反应：
①过敏反应 过敏性休克（呼吸、循环、中 枢、胃肠道症状）、药疹、溶血性贫血及粒 细胞减少等。
过敏性休克及其救治：发生率0.004～0.04%。可用 0.1%肾上腺素注射液0.5ml sc或im急救，严重者加用氢化 可的松和抗组胺药物。
②赫氏反应 治疗梅毒或钩端螺旋体病时发生。
实用精品课件PPT
21
（四）半合成青霉素
实用精品课件PPT
22
⑴．耐酸青霉素类 ： 品种：
青霉素V（苯氧甲青霉素）、非奈西林（苯氧 乙青霉素）、叠氮类青霉素、环青霉素。
特点： 耐酸可口服，但不耐酶。 抗菌谱与青霉素G相同，活性较青霉
素G弱，故不宜用于严重感染。
实用精品课件PPT
23
⑵．耐酸耐酶青霉素类 品种：
苏格兰生物学家，发现 Penicillium notatum可使培养的葡萄球菌裂解、死亡。
但感染创口涂抹、染菌鼠喂食培养物均 无效。健康动物注射：仅仅观察了毒性。
停止进一步研究，但在1929年的论文中 提及。
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5
Sir Alexander Fleming Fleming’s Petri Dish
β-内酰胺酶可迅速牢固结合广谱青霉素 和第二、三代头孢菌素，使药物滞留于细胞 膜外间隙而不能到达靶点(PBPs)发挥抗菌作 用，此种耐药性又称“牵制机制”。
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12
3．PBPs的改变： 耐甲氧西林金葡球菌 (MRSA)具多重耐药性就是由于PBPs改 变引起。
4．胞壁和外膜通透性改变： 使药物的透 入减少而耐药。
白喉杆菌、炭疽杆菌感染。
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５、不良反应：
①过敏反应 过敏性休克（呼吸、循环、中 枢、胃肠道症状）、药疹、溶血性贫血及粒 细胞减少等。
过敏性休克及其救治：发生率0.004～0.04%。可用 0.1%肾上腺素注射液0.5ml sc或im急救，严重者加用氢化 可的松和抗组胺药物。
②赫氏反应 治疗梅毒或钩端螺旋体病时发生。
实用精品课件PPT
21
（四）半合成青霉素
实用精品课件PPT
22
⑴．耐酸青霉素类 ： 品种：
青霉素V（苯氧甲青霉素）、非奈西林（苯氧 乙青霉素）、叠氮类青霉素、环青霉素。
特点： 耐酸可口服，但不耐酶。 抗菌谱与青霉素G相同，活性较青霉
素G弱，故不宜用于严重感染。
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23
⑵．耐酸耐酶青霉素类 品种：
抗生素的分类及临床应用 ppt课件
抗菌药物的分类及临床应用
ppt课件
1
分类
一． 二． 三． 四． 五．
β 内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类
喹诺酮类
其他
ppt课件 2
一．β内酰胺类
1.
青霉素类: 青霉素、阿莫西林
一.β 内酰胺类
2.
头孢菌素类： 头孢拉定、头孢克 洛、头孢克肟、头孢曲松
β内酰胺酶抑制剂：舒巴坦
3.
4.
其他β 内酰胺类：
21
几种临床常用的含有酶抑制剂的抗生素 头孢哌酮+舒巴坦
替卡西林+克拉维酸
哌拉西林+他唑巴坦阿莫西林+克拉维酸
ppt课件
22
其它：
头霉素：头孢西丁 、头孢美唑
抗厌氧菌
碳青霉烯类：亚胺培南（泰能）：
单酰胺环类：氨曲南
ppt课件
23
氨基糖苷类
庆大霉素
卡那霉素
妥布霉素 奈替米星 依替米星（MRSA有效）
ppt课件
4
发表：1929年，弗莱明发表论文报告了他的发现。并把青霉菌中的有效 物质命名为：青霉素。但是青毒素的提纯问题还没有得到解决，这使这 种药物在大量生产和应用上遇到了困难。
ppt课件
5
生产：1935年，英国病理学家弗洛里和德国生物化 学家钱恩合作，重新研究青霉素的性质、分离和化 学结构，终于解决了青霉素的浓缩问题。当时正值 二战期间，青霉素的研制和生产转移到了美国。 1940年，成功提炼青霉素，但无法大规模生产。 1944年，青霉素在美国正式生产。 青霉素的大量生产，拯救了千百万伤病员，成为第 二次世界大战中与原子弹、雷达并列的三大发明之 一。
ppt课件
1
分类
一． 二． 三． 四． 五．
β 内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类
喹诺酮类
其他
ppt课件 2
一．β内酰胺类
1.
青霉素类: 青霉素、阿莫西林
一.β 内酰胺类
2.
头孢菌素类： 头孢拉定、头孢克 洛、头孢克肟、头孢曲松
β内酰胺酶抑制剂：舒巴坦
3.
4.
其他β 内酰胺类：
21
几种临床常用的含有酶抑制剂的抗生素 头孢哌酮+舒巴坦
替卡西林+克拉维酸
哌拉西林+他唑巴坦阿莫西林+克拉维酸
ppt课件
22
其它：
头霉素：头孢西丁 、头孢美唑
抗厌氧菌
碳青霉烯类：亚胺培南（泰能）：
单酰胺环类：氨曲南
ppt课件
23
氨基糖苷类
庆大霉素
卡那霉素
妥布霉素 奈替米星 依替米星（MRSA有效）
ppt课件
4
发表：1929年，弗莱明发表论文报告了他的发现。并把青霉菌中的有效 物质命名为：青霉素。但是青毒素的提纯问题还没有得到解决，这使这 种药物在大量生产和应用上遇到了困难。
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生产：1935年，英国病理学家弗洛里和德国生物化 学家钱恩合作，重新研究青霉素的性质、分离和化 学结构，终于解决了青霉素的浓缩问题。当时正值 二战期间，青霉素的研制和生产转移到了美国。 1940年，成功提炼青霉素，但无法大规模生产。 1944年，青霉素在美国正式生产。 青霉素的大量生产，拯救了千百万伤病员，成为第 二次世界大战中与原子弹、雷达并列的三大发明之 一。
β-内酰胺酶抑制剂抗生素(英文PPT)β-Lactam Antibiotics
Spectinomycin
Bactericidal ,inhibits protein synthesis by binding to 30S ribosomal subunits.
Active against gram positive & gram negative organisms.
Rapidly absorbed after intramuscular injection.
Diarrhea , nausea, Skin rash Antibiotic-associated colitis Impaired liver function Neutropenia ( not common )
Vancomycin
Bactericidal
Inhibits bacterial cell wall synthesis
A single intramuscular dose is given
Pharmacokinetics
Given orally or intravenously Highly bound to plasma proteins Distributes well into all body fluids &
Active on gram-positive bactห้องสมุดไป่ตู้ria including β-lactamase producer & those resistant to methicillin.
Pharmacokinetics
Poorly absorbed from GIT Slow IVI is used for treatment of systemic
cephalosporin to treat penetrating wounds of the abdomen & the gut. Infections in female genital tract ( septic abortion ,pelvis abscess ).
β-内酰胺类抗菌药PPT课件
.
20
药师提示： 1、时间依赖性抗生素应将一日剂量多次给予。
2、鉴于患者开发性创伤、伤口污染、失血性休克、术后高 热、继发肺内感染、开刀处红肿、病情危重，且检查指标 显示，不能停药头孢呋辛钠，应与阿奇霉素联合使用以增
强抗菌效果。（先用头孢再用阿奇）
3、对于外伤患者应及时进行伤口渗出液细菌学培养及药敏 试验，在高热时取血进行细菌学培养及药敏试验，以确定
2.酶稳定性：对β-内酰胺酶一代比一代稳定。 3.肾毒性：对肾的毒性一代比一代低。 4.体内分布：第三代和第四代都能透入脑脊液
.
11
另有：
头霉素类：具有头孢菌素的母核，系由链霉 菌产生的头孢菌素C经半合成改造侧链而制 得。对革兰阳性菌的作用显著低于第一代 头孢，对革兰阴性菌作用优异，耐革兰阴 性菌β-内酰胺酶性能强，对厌氧菌如脆弱 拟杆菌有较强作用。
.
23
怎样的情况下联用？
1、复杂混合感染（社区获得性肺炎）。
2、细菌生物被膜（BF）相关感染治疗。
3、难治性感染性疾病。（HP感染）
注：细菌吸附于惰性物质如生物医学材料或机体黏膜 表面后，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等多糖蛋白 复合物，使细菌相互粘连并将其自身克隆聚集缠绕其 中形成膜样物，称细菌生物被膜(BF)。
以增强疗效，防止复发； 其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。
.
17
案例1.
患者：XXX，男，67岁，因倾向性高凝血症、 急性肾盂肾炎、高热入院。入院后给予阿 司匹林抗凝，哌拉西林钠，阿米卡星抗炎 治疗。患者经7天治疗后退烧，但尿中带血。
作为药师会诊该怎样做？
.
18
药师提示
1、哌拉西林与阿米卡星联合使用对G-有协调杀菌作用，但 不能混合静滴，否则产生沉淀，二者活性降低。
β内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用 ppt课件
青霉素 头孢类 碳青霉烯 对碳青霉烯类抗生素 水解活性不相同
碳青霉烯 头霉素
碳青霉烯 第四代头孢
对头孢吡肟、 头孢他啶水解
能力较弱 对氨曲南水解
能力弱
β内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂合剂 的临床应用 ppt课件
18
β-内酰胺酶发展简史
• 1929年Fleming观察到青霉素不能抑制伤寒菌株生长 • 1944年首次报道葡萄球菌可产生β内酰胺酶，而现知超过
11
2021/3/26
β内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂合剂 的临床应用 ppt课件
12
2021/3/26
β内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂合剂 的临床应用 ppt课件
13
我国主要G-致病菌对抗菌药耐药率持续上升
克雷伯菌对碳青霉烯类耐药率变迁
20
18
亚胺培南
美罗培南
17.9
16
14.9
15.4
14
2021/3/26
Xu J et al. PLoS
One.
2013
Nov
β内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂合剂
8;8(11):e78604.
的临床应用 ppt课件
16
细菌耐药现状
• G-菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。 • G-菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重 要的耐药机制是细菌产生各种β-内酰胺酶。 • β-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶， 恢 复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。 • β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂成为临 床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。
27
主要的β-内酰胺酶抑制剂
常用的β-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 三者均含有β-内酰胺环结构，为不可逆竞争性化学合成抑制剂
碳青霉烯 头霉素
碳青霉烯 第四代头孢
对头孢吡肟、 头孢他啶水解
能力较弱 对氨曲南水解
能力弱
β内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂合剂 的临床应用 ppt课件
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β-内酰胺酶发展简史
• 1929年Fleming观察到青霉素不能抑制伤寒菌株生长 • 1944年首次报道葡萄球菌可产生β内酰胺酶，而现知超过
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2021/3/26
β内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂合剂 的临床应用 ppt课件
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2021/3/26
β内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂合剂 的临床应用 ppt课件
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我国主要G-致病菌对抗菌药耐药率持续上升
克雷伯菌对碳青霉烯类耐药率变迁
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亚胺培南
美罗培南
17.9
16
14.9
15.4
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Xu J et al. PLoS
One.
2013
Nov
β内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂合剂
8;8(11):e78604.
的临床应用 ppt课件
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细菌耐药现状
• G-菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。 • G-菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重 要的耐药机制是细菌产生各种β-内酰胺酶。 • β-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶， 恢 复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。 • β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂成为临 床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。
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主要的β-内酰胺酶抑制剂
常用的β-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 三者均含有β-内酰胺环结构，为不可逆竞争性化学合成抑制剂
β-内酰胺类抗生素PPT幻灯片课件
头孢吡肟 头孢克定
47
第一代头孢菌素
主要特点：
1、对G+菌作用强，G-菌作用弱；对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效；
2、对各种β-内酰胺酶稳定性差；
3、对肾脏有一定的毒性。
4、组织穿透力差，脑脊液浓度低；
48
第二代头孢菌素
主要特点： 1、对G+菌作用比第一代稍差；对G-菌作用比第一代强；对铜
绿假单胞菌无效，但头孢孟多对厌氧菌有效； 2、对多种β-内酰胺酶比较稳定； 3、肾脏毒性降低。
34
二、半合成青霉素
由于天然青霉素存在有抗菌谱窄、不耐胃酸口服无效及不 耐酶易被水解等缺点。
改变天然青霉素G的侧链可获得耐酸、耐酶、广谱、抗铜 绿假单胞菌及主要作用于G-菌等等。
35
半合成青霉素
（一）耐酸青霉素类 （二）耐酶青霉素类 （三）广谱青霉素类 （四）抗铜绿假单孢菌青霉素类 （五）抗革兰氏阴性菌青霉素类
该类药物皆为广谱青霉素，对G+菌和大多数G-杆菌特别是
对铜绿假单胞菌具有显著的抗菌活性；
常用药物有：羧苄西林、哌拉西林、替卡西林、磺苄西林、
41
（五）抗G-杆菌青霉素
美西林、匹美西林和替莫西林
特点： 对G+菌的作用差；对铜绿假单孢菌无效； 对G-菌的作用强，对G-菌产生的β-内酰胺酶稳定； 主要用于G-杆菌所致的泌尿生殖系感染、伤寒及胆道感染。
36
耐酸
青霉素V
耐酶
氨基(广谱)
甲氧西林 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林
氨苄西林 阿莫西林
抗铜绿假单胞菌 广谱
羧基 羧苄西林 替卡西林 磺基 磺苄西林 脲基 呋布西林 美洛西林 阿洛西林 哌拉西林 阿帕西林
《β内酰胺类》PPT课件 (2)
2.与药物结合:β-内酰胺酶可与某些耐酶的β -内 酰胺类抗生素结合,使其停留于胞膜外间隙中,因而 不能进入靶位〔PBPs〕发生抗菌作用.又称为"牵制 机制".
3. 改变PBPs ：PBPs增多或结构改变或产生新的PBPs, 使与β-内酰胺类抗生素的结合减少
4. 改变菌膜通透性：细胞壁或外膜的通透性〔细菌〕改 变,使抗生素不能或很少进入细菌 体内到达作用靶位.
Pharmacology
头孢菌素类药物总结：
1、杀菌机制类似青霉素,抗菌谱类似广谱抗生素； 2、对G+菌〔包括耐药金葡菌〕：第一代>第二代>第
三代>第四代; 3、对各种β-内酰胺酶稳定性: 第四代>第三代>第二代
> 第一代; 4、对G-菌: 第四代>第三代>第二代>第一代;
5、肾毒性: 第一代>第二代>第三代>第四代;
霉
菌作用强,尤对铜绿假单胞菌有 素 特效,常
用于烧伤继发铜绿假单胞菌感 染.
抗G-杆菌青霉素
半
美西林
合
<mecillinam>
成
青
匹美西林
霉
<pivmecillinam>
素
特点：
①对G-杆菌作用强,对G+
头孢菌素类抗生素
基本结构:母核7-氨基头孢烷酸〔7-ACA〕＋侧链
与青霉素相比
抗菌作用机制相似 抗菌谱广,杀菌力强 对β-内酰胺酶较稳定 过敏反应发生率低 根据抗菌谱、抗菌强度对β-内酰胺酶的 稳定性及对肾脏的毒性分为4代.
变形.
同时触发细菌自溶酶的活性,加速
抗菌特点
①繁殖期细菌大量合成细胞壁,故β内酰 胺
3. 改变PBPs ：PBPs增多或结构改变或产生新的PBPs, 使与β-内酰胺类抗生素的结合减少
4. 改变菌膜通透性：细胞壁或外膜的通透性〔细菌〕改 变,使抗生素不能或很少进入细菌 体内到达作用靶位.
Pharmacology
头孢菌素类药物总结：
1、杀菌机制类似青霉素,抗菌谱类似广谱抗生素； 2、对G+菌〔包括耐药金葡菌〕：第一代>第二代>第
三代>第四代; 3、对各种β-内酰胺酶稳定性: 第四代>第三代>第二代
> 第一代; 4、对G-菌: 第四代>第三代>第二代>第一代;
5、肾毒性: 第一代>第二代>第三代>第四代;
霉
菌作用强,尤对铜绿假单胞菌有 素 特效,常
用于烧伤继发铜绿假单胞菌感 染.
抗G-杆菌青霉素
半
美西林
合
<mecillinam>
成
青
匹美西林
霉
<pivmecillinam>
素
特点：
①对G-杆菌作用强,对G+
头孢菌素类抗生素
基本结构:母核7-氨基头孢烷酸〔7-ACA〕＋侧链
与青霉素相比
抗菌作用机制相似 抗菌谱广,杀菌力强 对β-内酰胺酶较稳定 过敏反应发生率低 根据抗菌谱、抗菌强度对β-内酰胺酶的 稳定性及对肾脏的毒性分为4代.
变形.
同时触发细菌自溶酶的活性,加速
抗菌特点
①繁殖期细菌大量合成细胞壁,故β内酰 胺
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按作用分为三类：
（1）可逆的竞争性抑制剂，如邻氯西林、双氯 西林等；
（2）不可逆的竞争性抑制剂，既与β-内酰胺竞 争酶的活性部位，又与酶发生不可逆的化学反应，使 酶失去活性，如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等；
（3）非竞争性抑制剂，不与β-内酰胺竞争酶的 催化活性部位，而在远离此部位的适当部位与酶结合， 使酶变态而丧失作用，如甲氧西林等。
磺胺类通过抑制二氢蝶酸合成酶，干扰叶酸的代谢， 阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成，从而发挥抗菌 作用，属于慢效抑菌剂，同理也会使青霉素的疗效降 低。
(3)肾功能减退病人应用本品时须适当减量
(4)单核细胞增多症患者应用本品时皮疹发生率较高， 本品一般不用于此病患者。
注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 注射用美洛西林钠舒巴坦钠 注射用氨苄西林钠舒巴坦钠 注射用哌拉西林钠舒巴坦钠 注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠
舒巴坦衍生物，自身只
有弱的抗菌活性，但抑
酶谱广，能抑制革兰阴
性菌产生的各种质粒介 导的β-内酰胺酶，对染 色体介导的Ⅰ型酶也有 效。
本品为白色或类白色粉末，无臭，味微苦。本品在二 甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇、丙酮、乙醇中溶解， 在水中微溶。
丙磺舒：与本品联合应用，可以使用他唑巴坦半衰期 延长。
本品不得与含碳酸氢钠的溶液混合，不得加入血制品 及水解蛋白液。
大家有疑问的，可以询问和交流
结构中含有β-内酰胺环，与青霉素类及头孢菌素 类的区别在于其硫原子为氧原子所替代。克拉维 酸是各种青霉素酶型的强力和不可逆抑制剂，不 论在体外还是体内都能抑制耐药的革兰阳性菌和 阴性菌，特别是金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇 异变形杆菌所产生的酶。
克拉维酸为广谱β-内酰胺酶抑制剂，本身仅有微弱的 抗菌活性，但却是很多β-内酰胺酶的强力抑制剂，能 增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶微生 物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。
已用于临床的品种包括: 舒巴坦（sulbactam） 克拉维酸（clavulanic acid） 他唑巴坦（tazobactam） 都属于不可逆的自杀性β-内酰胺酶抑制剂。
克拉维酸
又名棒酸，属于氧青霉烷类
青霉素类
6 APA
OHH
HS
CH3
R1 C N C6
1
C5
2C
B 4 A 3 CH3
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺酶
病原菌质粒传递产生β-内酰胺酶，致使一些药物 β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药 的主要方式
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物， 可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活， 和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减 少其用量。
C
N
C C O R2
O
HO
酰胺酶 作用点
青霉素酶作用点
链霉菌的代谢产物，为β-内酰胺酶的有效抑制剂，具 有抗革兰氏阳性菌和阴性菌的活性
理化性质：
系不稳定的油状物
克拉维酸钾为针状结晶，易溶于水。
其钠盐为羽毛状结晶(丙酮水溶液)，带4分子结晶水， mp.68℃。
大家应该也有点累了，稍作休息
克拉维酸毒性小，临床应用副反应小。对青霉素等过 敏者不宜应用。
常用的复方制剂
注射用阿莫西林钠克拉维酸钾 注射用替卡西林钠克拉维酸钾
属于半合成青霉烷 砜类，是用于临床 的第二种β-内酰胺 酶抑制剂。舒巴坦 与克拉维酸的抑酶 谱相似，但抑酶作 用稍弱，抗菌活性 略强。
理化性质
外观：白色或类白色结晶 熔点：146oC~151oC 溶解性：易溶于水和甲醇,醋酸乙酯
不可逆的、竞争性β-内酰胺酶抑制剂，通过竞争β-内 酰胺酶的活性部位而发挥抑酶作用。由于舒巴坦抑酶 作用随时间延长而增强，所以也被称为进行性抑制剂。 舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可单独用于淋球 菌和脑膜炎球菌的周围感染。
单独ห้องสมุดไป่ตู้用对淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染有效
可能引起过敏反应：皮疹,药热,面部潮红或苍白,气喘, 心悸,胸闷,腹痛,过敏性休克.
皮肤反应：如皮疹、瘙痒等。 消化道反应：如腹泻、恶心、呕吐等。
局部反应：注射部位刺激反应、疼痛、静脉炎、血栓 性静脉炎和水肿等。
其他反应：鼻炎、呼吸困难等。
注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠 注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠 注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠
三种抑制剂的比较
舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似（均能有效抑制细菌 产生的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型酶），但抑酶作用稍弱，抗 菌活性略强。他唑巴坦，对染色体介导的Ⅰ型酶也有 效，抑酶谱比克拉维酸和舒巴坦都要广。
抑酶作用强度为：他唑巴坦＞舒巴坦＞克拉维酸。 诱导细菌产生酶的作用：他唑巴坦<舒巴坦<克拉维酸。 他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于
克拉维酸和舒巴坦，因此是目前最好的β-内酰胺酶抑 制剂。
为什么氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺类 可干扰青霉素的活性？
氯霉素、红霉素、四环素类都是通过阻碍细菌蛋白质 的合成而达到抑菌作用，属于速效抑菌剂。由于速效 抑菌药使细菌迅速处于静止状态，导致青霉素不能发 挥繁殖期杀菌作用而降低疗效。
(1)丙磺舒可减少舒巴坦和氨苄西林经肾的排泄，所 以与后两者合用时将增高和延长舒巴坦和氨苄西林血 药浓度。
(2)别嘌醇与氨苄西林合用可使皮疹反应发生率增高。
(1)交叉过敏反应：舒巴坦禁用于对青霉类抗生素过 敏者。
(2)舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，母乳中亦含有本品， 对于孕妇及哺乳期妇女应慎用