慢性粒细胞性白血病

慢性粒细胞白血病

【概述】：

1.造血干细胞恶性增殖性疾病, 以粒系增生为主，无病态造血

2.Ph 染色体t(9;22)(q34;q11)是其特征性的细胞遗传学标志，p210BCR-ABL是其分子发病基础

3.p210BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性, 它导致下游一系列信号持续磷酸化，致使发生造血干细胞增殖

失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。

4.慢性期NAP积分低于正常或阴性，急变时NAP积分可能转变至正常或升高

5.发展史

（1）19世纪中叶第一个被命名为白血病。

（2）20世纪60年代初证明CML患者有特殊的Ph 染色体---是肿瘤病中发现的第一个标志染色体。

（后确定为t(9;22)(q34;q21)）

（3）20世纪80年代证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础。

（4）20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗CML。从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤的时代。

6.

【临床】

1.可发生于任何年龄

2.进入加速期或急变期可出现骨痛

【骨髓】

1.形态学、注意blast、basophils的比例

【遗传学检测技术】

1.染色体

(1)敏感性：5％（分析20个细胞）

2.FISH

(1)假阳性：1％～10％

(2)Interphase FISH:不需要处于分裂期细胞，PB和BM均可

Hyperphase FISH：需处于分裂期细胞，需BM

Double FISH：可监测到所有变型的Ph

(3)敏感性：1-5％

3.分子生物学

(1)敏感性：1/105

4.突变分析

【Ph染色体】

1.9号染色体上c-abl原癌基因易位到22号染色体BCR基因区域，而形成bcr／abl融合基因。

2.常见3个断裂点区：

（1) M-bcr：含有5．8 Kb核苷酸，可产生2种形式的bcr／abl融合转录本b2a2、b3a2。蛋白产物皆为P210

（2) m-bcr：产生elb2融合转录本，翻译成P190，更易出现于急淋

（3) μ-bcr：位于M-bcr下游，断裂点发生于此区，可转录e19a2mRNA，蛋白产物为P230

3.慢粒患者粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均存有Ph染色体

4.慢粒急性变(原始细胞危象)时，Ph染色体不消失，还可出现双Ph染色体或其他染色体核型异常

5.bcr／abl融合基因还可出现在原发性血小板增多症(ET)

6.bcr断裂点的位置与慢粒的临床表现密切相关

（1) P210：临床经过为经典性

（2) P190蛋白占优势：外周血单核细胞偏多，年龄偏大，脾不大，白细胞中度增多

（3) 同时表达P210和P190：可能与疾病的恶性进展有关，出现P190有预示向急淋变方向发展的可能

（4) 伴有P230则可能表现为慢性中性粒细胞白血病

（5) 慢粒伴血小板增多与b3a2mRNA相关

7.ASS突变：伴随BCR-ABL而发生，常与愈合不良相关，慢性期短，即使移植，第一年复发率高。

8.隐匿性Ph染色体易位：其它染色体易位到Ph染色体处，掩盖（通过间期FISH可识别）

9.del（9）中间缺失：预后不良指标（10-18％）

【慢性期危险因素分类】

1.年龄、脾脏大小、血小板高低、原始细胞和早幼粒细胞的比例、贫血程度、嗜碱粒细胞比例和嗜酸粒细胞比例与预后密切相关

2.相对危险度计算公式如下：主要根据常规化疗(主要是马利兰和羟基脲)患者推论出，对INF-α治疗价值相对较差。

0.0116(年龄-43.3)+0.0345

血小板数

相对危险=EXP (脾大小-7.51)+0.188[（)2-0.563]

700

+0.0887(原始细胞百分数-2.10)

对46岁以下的患者用下列公式：

0.0255(脾大小-8.14)+0.0324

血小板数

相对危险=EXP (原始细胞百分数-2.22)+0.1025[( )2-0.627]

700

-0.0173(红细胞压积-34.2)-0.2682(性别-1.40)

说明：

●男性为1，女性为2，红细胞压积以%计算。

●低危组<0.8

●中危组：0.8-1.2

●高危组（>1.2）。

3.Hasford]依据1300例用INF-α治疗患者的资料提出了一新积分系统。

(1)新积分=[0.6666×年龄(<50岁,0;≥50,1)+0.420×脾大小(肋缘下cm数)+0.0584×原始细胞(%)+0.2039×嗜碱粒

细胞(<3%,0;≥3%, 1)+1.0956×血小板数(<1500×109/L,0;≥1500×109/L,1)]×1000

(2)分组：

●低危组：新积分≤780

●中危组：新积分≤1480

●高危组：新积分>1480

【诊断】

(3)诊断要点

（1）不明原因持续性WBC增高；

（2）典型血象和骨髓像变化（需特别注意原始细胞和嗜硷粒细胞比例）

（3）N-ALP减低或阴性

（4）脾大

（5）Ph或BCR/ABL（+）

（6）

(4)诊断条件：骨髓Ph染色体或RT-PCR BCR-ABL mRNA 阳性是诊断的必要条件。

【分期标准】

1.慢性期

（1）脾大，可有乏力、发热、厌食或体重减轻等症状

（2）血象：WBC显著增高（30×109以上），以中晚幼及杆状核为主，原始<10％，嗜酸嗜碱增多，可见少量幼红细胞。

（3）骨髓像：明显活跃或极度活跃，以中晚幼及杆状核为主，原始<10％

（4）N-ALP显著减低或阴性

（5）Ph或BCR/ABL（+）

（6）CFU-MG集落或集簇明显增加

2.CML-AP诊断标准（符合以下1项或以上，WHO分型，2001）：

（1）原始细胞在外周血及（或）占骨髓有核细胞的10%～19%；

（2）周血嗜碱≥20%；

（3）与治疗无关的持续性血小板减少（≤100´109/L）或血小板持续增高（≥1000´109/L）；

（4）进行性脾增大或WBC增多，治疗无效

（5）克隆演变：出现初诊时没有的额外遗传学异常

（6）巨核细胞增生成片或成簇同时伴有明显的网状或胶原纤维增生，及（或）严重的粒细胞病态造血提示是CML-AP。此点尚未被大量临床分析所验证是否为诊断CML-AP的独立标准；此现象往往与上述5项中的1或多项共存。

3.CML-BP诊断标准（符合以下1项或以上，WHO分型）：

（1）外周血或骨髓有核细胞中原始细胞≥20%；

（2）髓外浸润；

（3）骨髓活检示原始细胞聚集或成簇。

说明：约70%为髓性急变，原始细胞可以是粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、红系、