固有免疫系统及其应答 2

特点：该系统在个体出生时即具备，可对侵入 的病原体迅速产生应答，发挥非特异性抗感染效应 ，亦可清除体内损伤，衰老或畸变的细胞，并参与 适应性免疫应答。
天然免疫系统—— “免疫军”的常规部队
Elie Metchnikoff 1845-1916 Nobel Prize in 1908
第一节 组织屏障及其作用
1、皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用 物理屏障(机械阻挡、纤毛运动) 化学屏障（分泌杀菌物质） 微生物屏障（菌群拮抗作用）
2、体内屏障 血-脑屏障（软脑膜+脉络膜+脑毛细血管+星状胶
质细胞） 血胎屏障（母体子宫内膜的基蜕膜+胎儿绒毛膜）
第二节 固有免疫细胞
1、吞噬细胞
中性粒细胞（野战细胞） 单核吞噬细胞（常住边防细胞）
杀伤 肿瘤细胞
其它因子 前列腺素 白三烯 补体成分 纤维蛋白 结合蛋白 凝血因子
病原菌的吞噬与杀伤
识别
吞噬
消化
N
吞噬细胞通过调理素受体和特征受体识别细菌（左），随之 细胞表面隆起的胞膜将细菌包裹，形成吞噬体（中），与溶酶体 结合为吞噬溶酶体{右}，其中的细菌随后被消化。
Natural Killer cells (NK 细胞)
➢一、补体系 统
补体(complement)是最为重要的—类天然免 疫分子。在机体早期抗感染免疫应答中具有十分 重要的意义。当病原体特异性抗体产生后，侵人 体内的病原体与相应抗体结合后,可激活补体， 形成MAC ，产生溶菌和促进病原体清除等抗感 染免疫效应。
➢二、细胞因子
➢介导趋化作用的细胞因子 ➢介导炎症反应的细胞因子 ➢介导抗肿瘤作用的细胞因子 ➢介导抗病毒作用的细胞因子
两 种 NKCR 的 不 同 功 能
（A）
MHC-I+ 细胞
（B）
MHC-I细胞
MHC-I
不 杀 伤
杀
KIR
伤
NK
NK
（2）杀伤细胞凝集素 样受体(killer lectin-like receptor,KLR)：CD94 本身无转导信号的功能 。 CD94/NKG2A (胞浆内 含ITIM基序)异二聚体 可转导抑制性信号。 CD94/NKG2C可通过 NKG2C可与含ITAM基 序的DAP-l2同源二聚体 分子非共价结合，而实 现对活化信号的转导。
定居的巨噬细胞
库普弗细胞 小胶质细胞 破骨细胞 被膜下窦巨噬细胞 髓样巨噬细胞 胸腺巨噬细胞
中性粒细胞(neutrophils)
游走的巨噬细胞
1、巨噬细胞表面受体及其 识别的配体 （1）模式识别受体 (pattern-recognition receptors-PRR）：指单核/ M和DC等固有免疫细胞表 面或胞内器室膜上能够识别 病原体某些共有特定分子的 受体。 包括甘露糖受体、清道夫受 体、Toll样受体。 血清中还存在分泌型模式识 别受体（sPRR），主要包 括甘露聚糖结合凝集素（ MBL）和C-反应蛋白（ CRP）等急性期蛋白。
TNF＋靶细胞（I型TNF受体）结合→形成TNF-R三 聚体 →胞浆内的死亡结构域相聚成簇→激活caspase8→导 致靶细胞凋亡。
1.识别HLA-I类分子的活化或抑 制性受体 根据其结构不同可分为以下两类 ： （1）杀伤细胞免疫球蛋白样受 体(killer immunoglobulin-like receptor，KIR)， KIR2DL和KIR3DL，含免疫受 体酪氨酸抑制基序(ITIM)，属抑 制性受体，可转导活化抑制信号 KIR2DS和KIR3DS，其胞浆区可 与免疫受体酪氨酸活化基序 (ITAM)的DAP-12同源二聚体分 子非共价结合，属活化性受体。
细菌表面共有的TI-2型多糖抗原，如肺炎球菌荚膜多糖
G-菌表面共有的TI-1型多糖抗原，如脂多糖
某些变性的自身抗原，如变性Ig、ssDNA
粒细胞（Granulocyte）
中性粒细胞 （Neutrophil）
嗜酸性粒细胞 （Eosinophil）
嗜硷性粒细胞 （Basophil）
肥大细胞（mast cells）
存在于皮肤组织、阴道/尿道粘膜组织及肠粘膜组 织中的γδT细胞群体各具单一特异性抗原受体， 它们只对某种共同抗原产生应答。因此，就功能 而言， γδT细胞应属非特异免疫细胞，而不是特 异性免疫细胞。
γδT细胞的生物学功能
• 表达TCRγδ (T cell receptor，TCR) –缺乏多样性
• 多为CD4-、CD8-双阴性T细胞 • 抗感染、抗肿瘤作用 • 杀伤机制与CD8+αβT细胞基本相同
IL-4 TH2
嗜酸性粒细胞 IL- 4
IL-4 IL-5 IL-6 IL-
IL-4
13 IL-10 TGF-b
IL-4
B
IL- 6
内皮细胞
NK1+T
三、抗菌肽及酶类物质
➢溶菌酶
溶菌酶（lysozyme）是一种不耐热的碱性蛋白 质，主要来源于吞噬细胞。能够裂解G+菌细胞壁 中N-乙酰葡萄糖胺与N-乙酰胞壁酸之间的β-1，4 糖苷键，使细胞壁的重要组分肽聚糖破坏，从而 导致菌细胞溶解破坏。
2、树突状细胞（工程兵细胞） 3、自然杀伤细胞 (机动兵细胞) 4、NKT细胞 5、γδT细胞 6、B-1细胞 7、肥大细胞（哨兵部队） 8、嗜碱性粒细胞 9、嗜酸性粒细胞
分类
吞噬细胞
血液 : 单核细胞 (monocytes)
单核吞噬细胞
(mononuclear phagocytes)
组织器官 :巨噬细胞 ( macrophages)
（2）病原相关模式分子 （pathogen-associated molecular patternsPAMP）：
即PRR识别结合的配体，是病原体及其产 物共同的、某些高度保守的特定分子结构。 主要包括G-菌的脂多糖、G+菌的脂磷壁酸和 肽聚糖、细菌和真菌的甘露糖、细菌或病毒 非甲基化CpG DNA和病毒双股/单股RNA等 。
heat-shock protein （ HSP ）
TCRγδ
脂类抗原 病毒蛋白
Target cell
分枝杆菌非肽分子
B1细胞
主要分布于腹腔、胸腔和肠壁固有层中 抗原识别谱狭窄 产生的抗体，可对多种细菌和多种变性自身抗原起作用，缺乏严
格特异性 在机体抗感染免疫和维持自身稳定过程中具有重要作用
CD5+ mIgM
识别的配体是糖脂及脂类抗原（CD1呈递） 存在着胸腺内和胸腺外（肝脏）两种发育途径 功能：细胞毒、免疫调节
γδT细胞
主要分布：粘膜和上皮组织中 –人类肠粘膜IEL中γδT细胞约占10-37% （ intraepithelial lymphocytes，IEL）
• 粘膜免疫中起重要作用 –外周血中仅占CD3+T细胞的1-5%
固有免疫系统及其应答 2
2020年4月24日星期五
固有免疫（innate immunity）：是生物在长期 种系进化过程中形成的一系列防御机制，又称天然 免疫（natrual immunity）或非特异性免疫（nonspecific immunity）。
固有免疫系统（innate immune system）主要 组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。
NK细胞杀伤作用的机制
1、穿孔素/颗粒酶途径
2、Fas/FasL途径
活化后NK细胞（FasL）＋靶细胞（Fas）→形成Fas三聚体 →胞浆内的死亡结构域(DD)相聚成簇→与Fas相关死亡结构域 蛋白(FADD)结合→募集和激活caspase8 →caspase8级联反应导 致靶细胞凋亡。
3、TNF-α/TNFR-1途径
天然免疫系统的可溶性分子举例
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天然免疫分子
识别对象
效应
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溶菌酶
细菌胞壁的糖肽
甘露糖结合蛋白（MBP） 富含甘露糖的糖
also known as large granular lymphocytes (LGL)
kill infected and malignant cells are identified by the presence of
CD56 & CD16 and absence of CD3 activated by IL2 and IFN-γ to become LAK cells antibody dependent cellmediated cytotoxicity ADCC
吞噬细胞的生物学功能 ➢识别、清除病原体等抗原性异物 ➢参与和促进炎症反应 ➢杀伤肿瘤和病毒感染等靶细胞作用 ➢加工提呈抗原，启动特异性免疫应答 ➢参与免疫调节
抗原 呈递作用
吞噬并杀伤 病原微生物
伤口修复
细胞因子 IL-1 IL-6 IL-12 TNF- a IL-8 GM-CSF
分泌
酶
溶菌酶 酸性水解酶 赖氨酸酶 酯酶 胶原蛋白酶 弹性纤维蛋白酶
下丘脑
造血干细胞
骨髓基质细胞
内皮细胞 纤维母细胞
IL-1 IL-6 TNF-a
IL-1 IL6 IL-11 TNF-a GM-CSF G-CMF M-CSF
单核细胞
IL-1 IL6 IL-7 SCF
IL- 4
中性粒细胞 Mj
NK 细胞
IL-2
TH1
IL-2 IFN-g
Tc
IL-2 IFN-g IL-10 IL-13 IL-4
①甘露糖受体(mammose receptors£¬MR)：能与广泛表达 于病原体（如分枝杆菌等）细胞 壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露 糖和岩藻糖残基结合，介导吞噬 或胞吞作用。 ②清道夫受体（scavenger receptors£¬SR）：可识别乙酰化 低密度脂蛋白、G-脂多糖（LPS ）、G+菌磷壁酸及磷脂酰丝氨酸 （凋亡细胞重要表面标志），从 而参与对某些病原体、衰老红细 胞和凋亡细胞的清除。