药物化学之合成抗菌药物
药物化学在抗感染药物研发中的应用
药物化学在抗感染药物研发中的应用药物化学是研究药物分子结构与性质之间相互关系的学科，广泛应用于药物研发领域。
随着细菌耐药性的不断增强，抗感染药物的研发变得尤为重要。
药物化学在抗感染药物研发中发挥关键作用。
本文将探讨药物化学在抗感染药物研发中的应用。
一、药物化学的意义和作用药物化学是一门综合性学科，涉及有机合成、药物设计与合成、药物分析等多个方面。
它的意义在于探索药物分子与靶标之间相互作用的规律，为药物研发提供指导。
在抗感染药物研发中，药物化学的作用不可忽视。
通过药物化学的手段，可以合成出具有高效、低毒副作用的抗感染药物。
二、抗感染药物研发的挑战抗感染药物研发面临着诸多挑战。
一方面，细菌不断产生耐药性，已有的抗生素逐渐失去了对感染的治疗效果。
另一方面，抗感染药物的研发周期长、成本高、成功率低。
因此，寻找新的抗感染药物成为迫切的需求。
三、药物化学在抗感染药物研发中的策略在抗感染药物研发中，药物化学起到了重要的推动作用。
以下为药物化学在抗感染药物研发中的策略：1. 靶向细菌的关键酶活性：通过药物化学的方法，可以设计和合成特异性靶向细菌关键酶活性的抑制剂。
这些抑制剂可以阻断细菌关键酶的活性，从而达到抗菌的目的。
2. 合成新的化合物结构：药物化学可以通过合成新的化合物结构，改变药物分子的性质，增强其抗菌活性和选择性。
通过这种方式，可以寻找到更加有效的抗感染药物。
3. 结构修饰和优化：通过结构修饰和优化，药物化学可以提高药物的药效和安全性。
这一策略在抗感染药物研发中尤其重要，因为药物需要在受感染部位起到高效杀菌作用，并且避免对宿主产生毒副作用。
4. 组合用药策略：药物化学可以通过组合用药策略，将不同的抗菌药物进行合理的组合，以增强药效和防止多重耐药性的产生。
药物化学可以设计和合成适合组合用药的化合物，提高治疗效果。
四、实例分析以抗MRSA感染为例，药物化学在研发抗MRSA感染药物的过程中发挥了重要作用。
通过药物化学的手段，可以设计出特异性靶向MRSA细菌的抑制剂，并通过合成新的化合物结构，改善药物的药效。
喹诺酮—药物史系列15
喹诺酮—药物史系列15之前我们介绍了三种著名的抗菌药物—青霉素、磺胺和头孢菌素，今天我们来介绍一种同样十分有名的合成抗菌药—喹诺酮。
喹诺酮(quinolone)是一类人工合成的含4-喹诺酮母核的化学合成抗菌药，对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制的抗菌剂。
广谱高效的喹诺酮类抗菌药是当代抗感染化疗中最有希望和最具活力的研究领域之一。
氟喹诺酮类药物毫无疑问是抗生素家族中的强势者，它们长期以来占据全球抗感染药物市场的前两位，其销量仅次于头孢菌素类。
在我国，根据国家卫生健康委发布的《中国抗菌药物临床应用管理和细菌耐药现状》报告，2017年我国临床常用抗菌药使用构成中，喹诺酮类药物占总消耗量的13.05%，位居榜首，其中的左氧氟沙星和莫西沙星各占8.13％和4.51％。
1 喹诺酮药物的发现与许多著名的药物（青霉素和安定）一样，喹诺酮药物的发现也是源自一次意外。
它的诞生可追朔到合成抗疟药氯喹过程中发现了一个副产物—7-氯-1-乙基1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
尽管该化合物在体外仅对若干革兰氏阴性菌具有弱的活性，但是这个发现促进了设计和合成新类似物的研究。
1962年，Lesher报道了8-氮杂喹诺酮环系的衍生物萘啶酸，这是第一个上市的喹诺酮类药物，也是后来形成的喹诺酮家族的祖先。
萘啶酸对某些革兰氏阴性病原菌具有好的抗菌活性，并被成功地用于治疗尿路感染。
然而，细菌的耐药性仍是个棘手问题。
同时因为萘啶酸血药水平较低，所以该药对于许多全身性感染无效。
基于此，萘啶酸在临床上使用不久，即仅作为现有化疗方法（如磺胺类药物治疗尿路感染）的一种补充。
尽管萘啶酸的抗菌谱窄，仅对部分革兰阴性菌具有中等活性，临床上主要用于治疗尿道感染，但是由于它具有独特的作用机制，并且与其他类抗生素之间没有交叉耐药性等优点，便很快引起了药物化学家们的广泛关注。
此后，新喹诺酮类抗菌药的研究与发展缓慢下来。
2 喹诺酮药物的结构演变喹诺酮类抗菌药的发展大致可分为四个阶段。
合成抗菌药
0.24nm
O RN S O 0.69nm
SO 2NH 2
O 0.23nm C HO 0.67nm N
H H
磺胺类药物
代谢拮抗(Metabolic Antagonism) 是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似 性程度的化合物，使之与基本代谢物竞争或者干 扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合 成之中形成伪生物大分子，导致致死合成 （Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。
合成路线
P341
H 3CO H 3 CO OCH 3 OCH 3 H 3 CO CH 3OCH 2CH 2CN CH 3ONa CHO H 3CO H3 CO H3 CO NH H H 2N C NH2 .HNO 3 C CCN CH 3ONa CH 2OCH 3 OCH 3 CH 2 H 2N N N NH 2
COOC 2H 5 H3 C N O NH 4OH
NaOCl NaOH
H 3COCHN NaHCO3 H O2 N S N O
SO 2Cl
H O2 N S H 3C N O
NHCOCH 3 NaOH H 3C N O
Na O2 N S
NH 2
HCl H 3C
NH
2
甲氧苄啶（Trimethoprim）
N1----
取代磺胺类 ( 大多数药物，如：SA、SD、SMZ )
2.
分类
N4 ------ 取代基磺胺类 （百浪多息） N1、N4——取代基磺胺类（柳氮磺胺吡啶）
短 效 类：磺胺异恶唑（高效磺胺，呼吸道、尿路感染）
中 效 类：SD、SMZ、（临床常用）
临床分类长 效 类：周效磺胺（与TMP联用治疟疾） 肠道磺胺：磺胺脒（用于肠道感染、肠炎菌痢）
药物化学-第十二章-合成抗感染药
喹诺酮类抗菌药
诺氟沙星Norfloxacin
抗菌谱广，对G+菌和G-菌都有较强的抑制作用，特别是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、胃肠道等感染。
酸碱性：在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶。
01
稳定性：在室温下相对稳定；但遇光变色（光照分解，哌嗪开环）。
02
鉴别（叔胺基团）——与丙二酸和醋酐反应，显红棕色。
03
鉴别（有机氟）——本品经氧瓶燃烧破坏后，吸收液与茜素氟蓝和硝酸亚铈试液作用生成蓝紫色配合物。
04
诺氟沙星
盐酸环丙沙星Ciprofloxacin
Hydrochloride 抗菌谱广，对所有细菌的活性比诺氟沙星强，优于某些第三代头孢菌素。 可用于呼吸、泌尿及消化系统的感染。
1
2
喹诺酮类抗菌药
左氧氟沙星
开创了细菌感染性疾病化学治疗的新纪元； 启示从体内代谢产物中寻找新药； 开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径； 启发从研究药物的副作用来发现新药。
磺胺类药物及抗菌增效剂
磺胺嘧啶Sulfadiazine, SD 对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。 易渗入脑脊液中，为治疗和预防流行性脑膜炎的首选药物。至今在临床上仍占有重要的地位。 磺胺类药物及抗菌增效剂
本品为白色结晶性粉末。几乎不溶于水，易溶于稀盐酸、氢氧化钠试液和氨试液。
本品具芳香第一胺基，遇光易氧化生成偶氮化合物和氧化偶氮化合物而变黄并逐渐加深。
本品具有芳香第一胺基，可发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。
本品的钠盐水溶液与硫酸铜试液作用，产生草绿色铜盐沉淀。
甲氧苄啶（TMP）
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。几乎不溶于水，易溶于冰醋酸。 本品的醇溶液加稀硫酸和碘试液，即生成棕褐色沉淀。 本品为抗菌增效剂
药物化学-合成抗菌药
和分布 只用于尿路感染和性病及前
列腺疾病的治疗。
1.喹诺酮类抗菌药物的发展
2017‐11‐29
Nalidixic acid
吡哌酸 Pipemidic acid
西诺沙星 Cinoxacin
奥索利酸 Oxolinic acid
第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征: 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用； 其活性中等，体内易被代谢，作用时间短； 易产生耐药性。
物，使与基本代谢物竞争性地和特定的酶相作用，或干扰基本代谢物的 被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合 成（lethal synthesis），从而影响细胞的生长。 代谢拮抗物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism）。 代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。 这是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的重要贡献
组成复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，广泛用于治疗呼 吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。
22
代表药物：甲氧苄啶
嘧啶二胺
三甲氧基苄基
又名甲氧苄胺嘧啶 5- [（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺 其对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑制作用，与磺胺类药物合用
可使其抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用。还可增强多种 抗生素的抗菌作用。
较强的抗菌活性，广泛的抗菌谱，对革兰氏阳性菌和厌氧菌 的作用更加显著
很好的药代动力学性质 临床常用的合成抗菌药。
10
1.喹诺酮类抗菌药物的发展
第三代喹诺酮类抗菌药物药效学特征
具有更新颖和更复杂结构特征； 明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗厌氧菌活性； 一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。
药物化学实验课—磺胺醋酰钠合成方法探索
药物化学实验课—磺胺醋酰钠合成方法探索磺胺(1)的化学名为对氨基苯磺酰胺，它是人类首次使用的合成抗菌药物，其乙酰化衍生物磺胺醋酰钠(4)的化学名为N-乙酰-对-氨基苯磺酰胺钠盐，因其水溶性好，刺激作用小，用于治疗眼部感染的首选药物[1]。
磺胺醋酰钠(4)的合成是目前许多药学专业所开设的药物化学实验课内容之一 [2～4]，乙酰化过程均采用交替加入酰化剂醋酐和碱氢氧化钠溶液的方法。
该方法过于繁琐，学生不便于掌握。
我们把交替加料改为一次性加入碱和醋酐的方法，简化了操作程序，符合工业生产的要求。
同时，许多教材虽然对反应进行多次调pH值和过滤，但没有说明为什么这样做。
本实验通过对副产物的产生机制和理化性质的差异分析，让学生理解每步操作的意义，变被动为主动操作，实验课取得了良好效果。
1 磺胺醋酰钠(4)的合成实验1.1 实验原理与条件的选择由于磺胺(1)分子中存在苯氨基和磺酰胺基2个伯胺，它们的理化性质恰好相反，表现在苯氨基显示弱的碱性，能与强的酸如盐酸成盐而溶于强酸水溶液，而磺酰氨基由于受到磺酰基的强吸电子作用显示酸性而溶于强碱水溶液形成相应的钠盐(2)。
磺酰氨基钠盐(2)易溶于水增加溶解性，同时也可电离出裸露的N-离子，其亲核性大大增强，而苯氨基的N原子不能生成N-离子，亲核性较弱，因此乙酰化反应主要发生在磺酰氨基上，而非苯氨基，从而实现了区域选择性的反应。
因此，磺胺(1)通过乙酰化反应在磺酰胺基上引入乙酰基生成N-乙酰-对-氨基苯磺酰胺游离酸(3)，再与碱氢氧化钠成盐得产物磺胺醋酰钠(4)。
为此本实验的原理可归纳为乙酰化和成盐2步反应，反应条件为碱性水溶液，合成路线如图一所示。
图一磺胺醋酰钠的合成路线1.2实验副产物分析由于反应在强碱性条件下进行，苯氨基的亲核性虽不及磺酰氨基，但仍能与活泼的乙酰化试剂醋酐反应产生双乙酰化产物副产物(5)。
同时，无论是(5)还是(4)均存在磺酰氨基活泼的N-H，可继续发生乙酰化反应到三乙酰化产物副产物(6)和另一个双乙酰化产物副产物(7)。
药物化学实验报告
药物化学实验报告一、引言药物化学是现代医学研究的重要组成部分，它主要研究药物的化学性质、结构与活性之间的关系。
这一领域的研究对于开发新药、改进药物治疗效果以及降低药物副作用具有重要意义。
本实验旨在通过合成和表征一种新型抗菌药物，以此为例说明药物化学实验的基本过程和技术方法。
二、实验步骤1. 合成药物分子：首先，我们选取乙基二胺、羧酸和有机溶剂作为原料，经过一系列反应合成目标药物分子。
具体步骤包括：制备原料溶液、加热反应、过滤产物、洗涤产物、干燥产物等。
2. 药物结构表征：合成完成后，我们需要对目标药物进行结构表征，以确定其纯度和结构。
首先，我们使用红外光谱仪对药物进行光谱测试，通过分析红外图谱的吸收峰位置和强度，可以初步推测分子结构中的官能团类型。
然后，我们使用核磁共振仪对药物进行核磁共振测试，通过分析谱图的信号特征，可以确定分子结构中的原子排布和官能团的位置。
3. 药物活性评价：合成的药物分子需进行活性评价，即测试其对目标靶点的抑制活性。
我们选取一种常见的细菌作为测试对象，将不同浓度的药物溶液加入培养皿中，培养一段时间后观察细菌的生长情况，通过测定最低抑菌浓度（MIC）来评价药物的抗菌活性。
同时，还可以进行药物的毒性测试，确定药物对人体的安全性。
四、结果与讨论1. 合成药物分子：经过一系列反应步骤，我们成功合成了目标药物分子，并通过质谱仪检测了产物的分子质量，验证了合成产物的纯度。
2. 药物结构表征：通过红外光谱和核磁共振的测试结果，我们确定了药物分子中存在的官能团类型和原子排布，从而推测出了药物的结构。
3. 药物活性评价：在对细菌的抑制实验中，我们发现合成的药物在一定浓度范围内对细菌生长具有明显抑制作用，且MIC值较低，表明该药物在抗菌方面具有较好的应用潜力。
同时，药物毒性测试结果显示，该药物对人体细胞的毒性较低，具备一定的安全性。
五、结论通过本实验，我们成功合成并表征了一种新型抗菌药物，评估了其抗菌活性和毒性。
第十八章合成抗菌药
3
“磺十胺二五类”普药通物高等发教展育本过科国程家级规划教材
（1）1908年，德国化学家Gelmo合成对乙酰氨基酚； （2）1932年，德国人Fritz Mietzsch和Josef Klarer首先 合成了红色的磺胺偶氮染料，即2’,4’-二氨基偶氮苯-4磺酰胺，盐酸盐为百浪多息； （3）1932年，Domagk发现百浪多息可以使鼠、兔免 受链球菌和葡萄球菌的感染，并可治愈葡萄球菌引起 的败血症；
工作重心：偶氮染料
对氨基苯磺酰胺及其衍生物
6
“磺十胺二五类”普药通物高等的教发育本展科国过家程级规划教材
（6）至1946年合成的磺酰胺类化合物已达5500多种，并有 20余种在临床上使用。
H2N
OO
H S N C CH3
H2N
O
N
H
SN
N
O
O
有效预防
和治疗流
行性脑炎
明确了磺胺类抗菌药的作用机理——
10
“十二五”普通高等教育本科磺国胺家级增规效划教剂材
抗菌谱（Antibacterial Spectrum）
尽管磺胺类对广泛的G+和G-有作用，但近年来耐药 菌株(大多数脑膜炎球菌，志贺菌，大肠杆菌)已很普遍， 故不再选用这些感染的治疗，仅用于某些敏感菌引起的 泌尿道感染，诺卡菌病，对青霉素过敏的患者预防链球 菌感染及风湿热复发。
作用，并寻找“长效磺胺”药物。
9
“磺十胺二五类”普药通物高等构教效育本关科国系家级规划教材
对氨基苯磺酰胺是必要 结构。即苯环上的氨基 和磺胺基必须对位。在 邻位或间位无抑菌作用。
2.合成抗感染药(药物化学)
1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸类 ）
二、发展
第一代（1962-1969）
H3C CH3 N NH CH3
Cl
N
氯喹
萘啶酸 (萘啶羧酸类 )
第二代（1969-1978）
O O
6 6 N
HN N
OH
6 7
7
N
N
N
CH3
吡哌酸 （嘧啶并吡啶羧酸类）
西诺沙星 （噌啉羧酸类）
第三代（1978-1998）
N H
O S H 2N
O N N H
磺胺甲氧嗪（t1/2＝37h）“长效磺胺”
5、优缺点
• 优点 – 抗菌谱较广 – 性质稳定 – 使用方便 – 价格低廉 – 对某些感染有显著疗效 • 缺点 – 抗菌活性弱，为抑菌剂 – 易产生耐药性 – 肾损害
二、结构分类
• 基本结构：对氨基苯磺酰胺
R1 HN
4 1
2
N
1
磺胺甲噁唑 新诺明（SMZ)
O H2N
O S
3
NH N
1
O
5
CH3
复方新诺明：SMZ＋TMP
六、构效关系
(1) 氨基与磺酰氨基在苯环上必须处于对位；
（2）磺酰氨基上N单取代活性增强
-杂环取代更佳；
（3）4位氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键
H2N N N
N
O H2N S
O NH
N
SO2NH2
[作用机制]
2.抑制拓扑异构酶IV 干扰细菌G(+) DNA复制
解环连
（-） 喹诺酮类药物
四、构效关系
5
B环可作改变， 苯环、吡啶环、 嘧啶环均可。 7
药物化学-合成抗菌药
色银盐沉淀。
储存及临床用途：
本品的芳香第一胺易被空气氧化，在日光及重 金属催化下，氧化反应加速。本品应遮光、密 封保存。
本品抗菌作用和疗效均好，优点为血中有效浓 度高，血清蛋白结合率低，药物易透过血脑屏 障，为预防和治疗流行性脑炎的首选药物。
盐酸乙胺丁醇
OH
HH
N
H3C H
N OH H
CH3
·2HCl
, 2HCl
第四节 抗真菌药物
真菌感染一般分为两大类：浅表真菌感染和深部真菌感染。
抗真菌药物分类： （一）抗生素类抗真菌药：两性霉素B、制霉菌素、曲古霉
素、灰黄霉素和西卡宁等。 （二）唑类抗真菌药物：益康唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、
噻康唑和伊曲康唑等。 （三）其他抗真菌药物：萘替芬、特比萘芬和布替萘芬等。
磺胺类药物按其作用时间长短可分为三类：
短效磺胺，如磺胺异 唑； 中效磺胺，如磺胺嘧啶； 长效磺胺，如磺胺地索辛。
二、抗菌增效剂
甲氧苄啶（TMP）为广谱抗菌药，其主要作抗 菌增效剂使用。其作用机制是可逆性地抑制二 氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸， 影响细菌DNA、RNA及蛋白质的合成，抑制 细菌的生长繁殖。
密闭保存。 2、本品主要用于深部真菌感染，也用于治疗皮肤和黏
膜真菌感染。
典型药物
硝酸益康唑
Cl
Cl
O＊
N
N
Cl
·
, HNO3
典型药物
氟康唑
N
HO
N
N
F
N N
N
F
第五节 其他类抗菌药物
比较全的药物化学重点名词解释简答
南开大学药物化学名词解释复习笔记点赞(1) 反对(0) 本站小编免费考研网2015-09-17 22:00:51 阅读(489)药物化学名词解释复习笔记1. 药物化学：关于药物的发现发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。
2. 化学药物：一类既具有药物功效，同时又有确切化学结构的物质。
3. 药物：对疾病具有预防治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。
4. 靶分子优化：确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构以及配机结合的部位结合强度以及所产生的功能等进行的研究。
5. 亲和力：配基和酶对受体结合的紧密程度。
6. 活性：配基和酶或者受体产生的生化或者生理相应的能力7. 选择性：配机识别所作用靶分子而不和其他靶分子产生相互作用的能力。
8. 候选药物：先导化合物经过结构修饰后得到的化合物此类化合物的活性安全性药代动力学性质选择性等并不确定需要经临床研究以确定其性质和修饰方案的化合物。
9. 上市药物：指候选药物经过临床试验达到了监管机构的标准并得到监管机构的上市许可的药物。
10.NCE:即新化学实体，可能成为药物的化合物分子。
11.高通量筛选(High throughput screening，HTS)技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体系运转的技术体系。
12.基于结构的药物设计：以生物大分子的三维结构，特别是其活性中心的三维结构为出发点，应用高效计算机技术设计出可与大分子相互识别并较好结合的小分子。
13.化学治疗：用化学药物抑制杀灭机体内病原体微生物寄生虫及恶性肿瘤以消除或缓解由它们所致疾病的治疗称为化学治疗。
14.代谢活化：是指某些药物经过体内酶或者非酶作用产生比原药生物活性更强的代谢活性物。
15.合理药物设计：是根据生命科学研究所所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在药物作用靶标，再参考内源性配体或者天然底物的化学结构特征来设计药物分子以发现选择性作用于靶标的新药，这些药物往往具有活性强、毒性小的特点。
药物结构式——精选推荐
药物结构式磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole,SMZ) 〈合成抗菌药物之磺胺类药物〉化学名:4-氨基-N(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺，4-amino-N-(5-methyl-3-isoxazole)benze-nesulfonmide诺氟沙星（norfloxacin）〈合成抗菌药物之喹诺酮类抗菌药物〉化学名:1-⼄基-6-氟-4-氧代-1,4-⼆氢7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7?-(1-piperazinyl)-3-quinolinecar boxylic acid异烟肼（isoniazid）抗结核药物之合成抗结核药物化学名：4-吡啶甲酰肼，4-pyridinecarboxylic acid hydrazide利⾎平（reserpine）〈抗⾼⾎压药物〉11,17-⼆甲氧基-｛(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氧｝-育亨烷-16-甲酸甲酯，11,17-dimethoxy-18-｛(3，4，5-trimethoxy benzoyl)oxy｝-yohimban-16-carboxylic acid methyl ester盐酸西替利嗪（cetirizine hydrochloride）<抗过敏药之哌嗪类>化学名：[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪类]⼄氧基]⼄酸⼆盐酸盐，[2-[4-[(4-chloro-phenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid dihydrochloride.肾上腺素（epinephrine）<拟肾上腺素药之α，β-受体激动剂>化学名：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基⼄基]-1,2-苯⼆酚，(R)-4-[(1-hydroxy-2-methylamino)ethyl]-1,2-benzenediol盐酸普萘洛尔（propranolol hydrochloride）<拟肾上腺素药之α，β-受体激动剂>化学名：1-[(1-甲基⼄基)氨基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，1-[(1-methylehyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride,⼜名⼼得安。
药物化学-合成抗菌药练习题
合成抗菌药一、单项选择题1．左氟沙星的化学结构为A. B.C. D.2.下列叙述中哪条与磺胺类药物不符A.苯环上的氨基与磺酰胺必须处在对位B.苯环被其他取代则抑菌作用消失C.N’的一个氢被杂环取代时有较好的疗效D.为二氢叶酸还原酶的抑制剂3.复方新诺明由那些药物组成A.甲氧苄啶和磺胺甲噁唑B.甲氧苄啶和磺胺醋酰C.美替普林和磺胺甲噁唑D.美替普林和磺胺醋酰4.喹诺酮类抗菌药物的作用靶点是A.DNA螺旋酶B.DNA聚合酶C.二氢叶酸还原酶D.二氢叶酸合成酶5.喹诺酮类药物的构效关系，描述不正确的是A.吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团B.2位引入取代基，其活性减弱或消失C.5位取代基中以氟取代时活性最强D.7位以取代或无取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元杂环取代为好6.磺胺类药物的作用靶点是（）A.二氢叶酸还原酶B.二氢叶酸合成酶C.四氢叶酸合成酶D.DNA合成酶7.磺胺类药物的药理作用不包括（）A.抗菌B.抗疟疾C.抗高血压D.抗HIV8.下列有关磺胺类增效剂TMP的描述不正确的是（）A.单独使用不具备抗菌活性B.抑制二氢叶酸还原酶的活性C.是抗菌药“复方新诺明”的主要成分之一D.其结构中不含有磺酰胺基9.“磺胺甲基异恶唑”的结构中所含的杂环结构是（）A.嘧啶环B.吡啶环C.异恶唑环D.噻吩环10.下面哪个药物具有手性A.诺氟沙星B.依诺沙星C.左氧氟沙星D.加替沙星E.环丙沙星11.最早发现的磺胺类抗菌药为A.百浪多息B.磺胺甲恶唑C.对乙酰氨基苯磺酰胺D.对氨基苯磺酰胺E.苯磺酰胺二、多项选择题12.喹诺酮类药物分子中7位哌嗪基取代的是A.诺氟沙星B.环丙沙星C.洛美沙星D.左氧氟沙星E.以上都不是13.下列有关磺胺类药物作用机制的描述不正确的是（）A.磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗，干扰了细菌的正常生长B.胺类药物所以能和PABA竞争性拮抗是由于它们的分子大小和电荷分布极为相似的缘故C.磺胺类药物在体内可以解离成对氨基苯甲酸而产生抗菌活性D.磺胺类药物在体内可以与四氢叶酸形成复合物14.下列有关磺胺增效剂TMP的描述不正确的是（）A.作用机制是对细菌的代谢途径产生双重阻断作用B.结构中不含有对氨基苯磺酰胺结构C.将其与磺胺甲噁唑组成复方即新诺明D.不能单独使用15.以下关于异烟肼的理化性质正确的是A.不稳定，易水解B.与重金属离子络合，应避免接触金属容器C.易溶于水D.酸碱两性E.具有还原性16.属于咪唑类抗真菌药物的是A.噻康唑B.酮康唑C.益康唑D.氟康唑。
药物化学 喹诺酮类抗菌药
7
（4）喹啉羧酸类
环丙沙星
化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4氧代-7-（1哌嗪基）-3-喹啉羧酸。
8
（4）喹啉羧酸类
氧氟沙星
化学名：（±）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，又名氟嗪酸 。
2
喹诺酮类药物分类
（1）萘啶羧酸类（2）噌啉羧酸类，（3）吡 啶并嘧啶羧酸类，（4）喹啉羧酸类。
3
（1）萘啶羧酸类
萘啶酸
依诺沙星
母核是2个吡啶环拼合，有一个吡啶酮酸。
4
（2）噌啉羧酸类
喹诺酮类抗菌药
这是一类新型的抗菌药，结构中有一个喹诺酮环，成为 仅次于头孢菌素的抗菌药物，也是目前合成类药物中最 大的一类抗菌药物。
1
喹诺酮类药物的发展
第一代：萘啶酸和吡咯酸，抗菌谱比较窄，对革兰氏阴性菌有中 等的活性，对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌基本上没有活性，且容易 产生耐药性。 第二代：吡哌酸，除了革兰氏阴性菌有强的活性以外，对革兰氏 阳性菌和绿脓杆菌也有作用，也不容易产生耐药性。 第三代：喹诺酮类的药物，如沙星类药物，这类药物除了对革兰 氏阳性菌和革兰氏阴性菌有作用以外，对支原体，衣原体均有很 强的作用，毒副作用也比较小。
9
（4）喹啉羧酸类
诺氟沙星
化学名：1-乙基-6-氟-4-ห้องสมุดไป่ตู้化-1，4-二氢-7-（1-哌 嗪基）-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸。
10
（4）喹啉羧酸类
诺氟沙星
化学名：1-乙基-6-氟-4-氧化-1，4-二氢-7-（1-哌 嗪基）-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸。
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第二章合成抗菌药能抑制或杀灭病源性微生物的药物
包括喹诺酮类、磺胺类两类
第一节喹诺酮类抗菌药
一、结构分类
一个通式，三种结构类型
一个通式，三种结构类型，结构特点
如何掌握这个考点？
1、掌握通式的结构特征A环
2、各类的基本母核区别B环
1、萘啶羧酸类
B环：吡啶环
2、吡啶并嘧啶羧酸类
B环：嘧啶环
3、喹啉羧酸类
二、理化性质和毒性
喹诺酮药物共同性质
如何掌握这个考点？
1、掌握各类药物化学结构通式的特点
2、结构的基本母核以及有什么取代基
3、这些结构特征决定了药物的基本理化性质（通性）
4、这些结构特征对药物的稳定性、使用过程有什么影响以诺氟沙星为例
（1）3位羧基
酸性，可溶于碱（成盐）
（2）4位酮基
（3）7位哌嗪
碱性，可溶于酸（成盐）
诺氟沙星
（1）酸碱两性（羧基，哌嗪）在酸碱中均溶解
（2）3位羧基和4位酮基易和金属离子（钙、镁、铁、锌）等形成螯合物，降低活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。
理化性质和毒性（其他类似物举一反三）
（3）光照分解（产生光毒性，用药期间避免日晒）；光照3位脱羧（产物无活性）
（4）7位哌嗪杂环分解，7位哌嗪增加中枢毒性
（5）8位有F，有光毒性
三、喹诺酮药物代谢特点：代谢是考点
（补充知识）药物代谢：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程，称为代谢。
药物代谢的主要反应有：氧化、还原、水解、结合等
1、3位羧基与葡萄糖醛酸结合反应
2、哌嗪3’位氧化成羟基，进一步氧化成酮
四、喹诺酮药物代表药
如何掌握这个考点？
1、共5个代表药
2、掌握诺氟沙星（代表该类药物共同的特点）
3、取代基的区别
4、各自的特殊性
1、盐酸诺氟沙星
2、盐酸环丙沙星
3、左氧氟沙星
特点：活性好
水溶性好
毒副作用最小
补充手性药物的基本知识：
药物分子的手性和手性药物
凡是连有4个不同的原子或基团的碳原子称为
手性碳原子，具手性原子的称手性药物
当药物分子结构中引入手性中心后，得到一对互为实物与镜象的对映异构体（R构型、S构型）
n个手性碳有2n个异构体
键表示取代基在背面键表示取代基在前方
手性碳药物的四个基本概念：
.
1、构型：R、S（氨基酸、糖等习惯用D、L）
2、旋光性:（+）右旋、（-）左旋、（±）消旋
手性药物都具有旋光性：偏振光的振动面习惯称为偏振面。
用旋光仪测定，当平面偏振光通过手性药物溶液后，偏振面的方向就被旋转了一个角度（左旋或右旋），称为旋光性。
如：
构型与左旋右旋无直接关系
3、一对对映体等量的混合物称：外消旋体
4、分子中有对称面的称：内消旋体
考纲的要求：有手性中心的药物，具有对映异构体，不同异构体的活性、代谢和毒性都有一定差异。
例左氧氟沙星
4、司帕沙星
环丙沙星
5位氨基，具较强的抗菌活性，口服吸收好，半衰期长。
8位F，具较强的光毒性，可能引起Q-T间期延长，致心律失常。
5、加替沙星
8-甲氧基，广谱，有1个手性碳，R和S异构体抗菌活性相同，口服吸收好，生物利用度高，呼吸道感染及尿路感染的首选药物之一。
引起Q—T间期延长，应避免和抗心律失常药物一起使用。
五、喹诺酮药物的构效关系
（1）A环是必需的药效团，3位羧基和4位酮基为抗菌活性不可缺少的部分
（2）B环可以是苯、吡啶、嘧啶
（3）1位的取代基是乙基或环丙基活性强，环丙基最佳（环丙沙星）
（4）2位取代活性低
（5）5位氨基可增强活性（司帕沙星）
（6）6位F取代，改善对细胞的通透性
（7）7位引入杂环，增强抗菌活性，哌嗪最好
（8）8位以氟、甲氧基或与1位成环，增强活性（左氧氟沙星），甲基、甲氧基光毒性减少。
第二节磺胺类药物及抗菌增效剂
一、磺胺类药物的基本结构
从百浪多息体内的代谢产物发现
磺胺类药物构效关系可以用代表药推测
化学性质和稳定性讲义无叙述
二、代表药物
3、甲氧苄啶
作用机理：抑制二氢叶酸还原酶
抗菌增效剂
三、其它其他抗菌增效剂
1、丙磺舒（降低青霉素排泄）第30章
2、克拉维酸（抑制β-内酰胺酶）第1章
这章的练习题放在第4章中“第2章～第4章综合题”。