阿奇霉素临床应用研究进展

阿奇霉素临床应用研究进展

摘要

大环内酯类抗生素是目前最常用的杀菌消炎一线治疗药物之一，它的作用机理是通过与细菌核糖体50s亚基特殊靶位及某种核糖体蛋白质结合，阻断转肽酶作用，干扰mRNA翻译过程，从而抑制细菌蛋白质的合成。第一个大环内酯类抗生素红霉素已应用40余年，由于对酸不稳定等性质限制的它的临床应用。阿奇霉素是将红霉素A9—酮基酯化后经becklman重排，N-甲基化等一系列反应得到的15元氮杂化合物，也是氮环内酯类的第一个品种，这种结构上的差异阻碍了内部形成半酮缩醛反应，结果证明阿奇霉素和红霉素相比，其对酸的稳定性大大加强了。阿奇霉素和其它大环内酯类抗生素相比，具有独特的药物动力学特性：口服吸收快，对酸稳定，半衰期长，有较高的生物利用度，而且感染部位组织及细胞内浓度远高于血液浓度；抗菌谱广；不良反应轻微，发生率低。可以提高临床的治疗效果，改善病人的生活质量。

关键词:大环内酯类抗生素、阿奇霉素、临床应用

阿奇霉素的药动学

阿奇霉素对胃酸稳定，虽然口服生物利用度仅37%，单次服用0.5g后2～3h 血药峰浓度约0.4μg/ml，但组织分布好，蛋白结合率低（7%～23%），消除半减期12～14h，服药后12～30h在前列腺、扁桃体、肺组织、胃组织、女性生殖器组织中的浓度分别达2.6μg/g、4.5μg/g、3.6μg/g、6.1μg/g和2.7～3.5μg/g.50%以上的药物以原形由胆汁排泄，部分为去甲基的代谢产物。药物在组织中滞留时间较长，释放缓慢，单剂服药后14日，医|学教育网搜集整理仍可在尿中测得原形药物。1周内经尿排泄率低于6%，肾清除率为1.67～3.156ml/s。

阿奇霉素在组织中的浓度明显高于血药浓度的原因主要由于药物通过中性粒细胞与吞噬细胞主动由局部组织移至上述细胞内。在感染部位储存药物的中性粒细胞受细菌刺激释放药物而起抗菌作用。

阿奇霉素的药理学

阿奇霉素是将红霉素A9－酮基脂化后经Becklman重排，N-甲基化等一系列反应得到的15元氮杂化合物，也是氮环内酯类（Azalids）中的第一个品种，这种结构上的差异阻碍了内部形成半酮缩醛的反应，其中酯键水解成中性的红霉支糖是其重要的分解途径，阿奇霉素中酯键所连接的红霉支糖水解活化能为15.6kal.mol-1在37·C、PH2的溶液中（离子强度=0.02），阿奇霉素降解10%需21min，而同样情况下，红霉素仅需3.7s这些结果证明阿奇霉素与红霉素相比，其对酸的稳定性大大增强。

阿奇霉素与红霉素在抗菌机理上具有共同性，均通过与细菌细胞中核糖体50S亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于RNA的蛋白质的合成而达到抗菌作用。但由于结构的改变，阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，能抑制多种革兰阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌，医|学教育网搜集整理尤其是对一些重要的革兰明性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内酯类对嗜血杆菌作用差的不足。其对流感噬血杆菌的作用强度比红霉素及罗红霉素高4一8倍，对流感杆菌、卡地莫拉菌、淋球菌等的抗菌作用是红霉素的2～4倍，对大肠杆菌也有一定的抗菌作用。阿奇霉素具有二碱价双亲的特性，大大增强了在酸中的稳定性，改善了口服给药的生物利用度。阿奇霉素在体内的转运有其独有的特点。Gedue等提出阿奇霉素的吞噬细胞传递机制，即给药后阿奇霉素

迅速集中到多形核白细胞中（PMN）及巨噬细胞中，随着吞噬细胞的迁移将其转运至感染部位，使感染组织中具有很高的浓度，并保持一个很长的时间，然后作为一个对病原菌存在的应答，再将其释放出来，浓度超过很多病原菌的最小抑菌浓度（MIC）。

这种转运机制决定了其独特的药物动力学特性，与β－内酰胺、大环内酯和喹诺酮相比，有更高的分布容积，更长的消除半衰期，更广泛的细胞渗透性，其组织浓度可比胞外浓度高300倍，且消除缓慢，组织半衰期为68～76h.因此，每日只须给药一次，连续3d，可维持有效浓度8～10d。

以阿奇霉素代表的第二代大环内酯类抗生素对呼吸道，包括肺炎球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌等引起的感染具有良好的疗效，细菌学清除率可达80%~100%；对流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体等感染亦有良好疗效；对沙眼衣原体、解脉支原体等非典型病原体所致的泌尿生殖系统感染的疗效与多西霉素和环丙沙星相当或更优；对皮肤与软组织感染、空肠弯曲菌肠炎的治疗效果也相当不错。目前阿奇霉素在临床中的应用主要有以下几个方面：

1、呼吸道感染

肺炎支原体（MP）引起的儿童不典型肺炎近年增长很快，由于其潜伏期和病程长，早期诊断及时合理治疗尤为重要。因为MP是一种介于细菌和病毒之间无细胞壁微生物，所以其对作用于细胞壁的青霉素类和头孢类抗生素作用不敏感。临床上常规应用红霉素静脉滴注治疗，但是红霉素静脉滴注疗程较长，停药易复发，胃肠道反应严重且常出现皮疹穿刺部位疼痛以及静脉炎等。阿奇霉素作为新一代大环内酯类光谱抗生素，其结构稳定，耐酸性良好，具有独特的药代动力学特性。阿奇霉素体内分布广，半衰期长，组织渗透能力强，血药浓度高，抗感染能力好，具有明显的抗生素后效应。华志红等【1】将92例MPP患儿随机分为两组，两组患儿除均给予综合治疗外，对照组静脉滴注注射乳糖红霉素治疗，治疗组采用阿奇霉素序贯法治疗，结果表明对照组总有效率为77.78%，治疗组总有效率为95.74%，治疗组效果显著优于对照组（P＜0.05）。治疗组不良反应发生率为21.28%，对照组不良反应发生率为55.56%，治疗组的不良反应发生率明显低于对照组，治疗组体征消失时间和住院时间均显著少于对照组。采用阿奇霉素序贯疗法治疗小儿MPP效果显著，邓松青等【2】分别对应用红霉素、克拉霉素、罗红霉

素、阿奇霉素等大环内酯内抗生素治疗的373例小儿支原体肺炎的疗效及不良反应进行比较分析。证明多种新型大环内酯类抗生素在治疗小儿支原体肺炎上较红霉素有明显优越性。对儿童常见的非病毒性呼吸道至病菌如流感嗜血杆菌等革兰阴性杆菌、敏感肺炎链球菌等格兰杨性菌等引起的肺炎均有良好的效果，已广泛应用于儿童社区获得性肺炎。口服阿奇霉素治疗儿童社区感染肺炎的疗效疗效已经得到肯定，具有只需每日一次服用疗程短，易耐受，副反应少等优点。所以阿奇霉素是治疗呼吸系统感染的更为合适的大环内酯类药物，值得推广应用。

2、尿路感染

尿路感染是一种常见疾病和多发疾病，衣原体、支原体是非淋病型尿道炎主要病原体之一，大环内酯类抗生素是首选药物。沈维【3】衣原体尿路感染患者55例分为2组，观察组：口服阿奇霉素1g/d，连续3d，对照组：口服红霉素0.5g/次，4次/d，连续7d，观察组治愈率为98%，对照组治愈率为82%，两组比较差异有显著性（P＜0.05），阿奇霉素和红霉素均为大环内酯类抗生素，但阿奇霉素口服2-3小时达血药峰浓度，其生物利用度为37%，具有较好的组织渗透性，组织浓度高于血药浓度50倍，半衰期为68h，服用24h后巨噬细胞内阿奇霉素的浓度是红霉素的26倍。红霉素制剂有较强的胃肠道反应，还可引起QT间期延长【4】，偶可引起过敏反应，长期服用可引起耳鸣或短暂性听觉障碍，严重者可引起肾功能减退或肝脏受损，且服药时间长，其有效率不如阿奇霉素，所以用阿奇霉素治疗衣原体尿路感染疗效好，疗程短，患者易接受。郑和义等【5】应用阿奇霉素治疗非淋病性尿道炎，总治愈率达80%以上，有效率达90%以上。阿奇霉素治疗尿路感染的疗效好，疗程短，副作用轻微，已成为治疗尿路感染的一线药物。

3、胃肠道疾病

消化性溃疡是临床常见疾病，幽门螺杆菌（HP）感染是消化性溃疡的主要致病因素，根据HP对胃肠道疾病尤其是溃疡性疾病的重要性目前已得到公认，而且HP也是胃肠道外疾病的中药致病因素，如原发性雷洛现象、慢性肝病、自身性免疫疾病等。采用一种质子泵抑制剂或铋剂加2种抗生素的三联疗法也是公认的有效疗法【6】。理想的抗HP方案应该具有简便、短疗程、顺应性好、不良反应少、根除率高等特点，且具有半衰期长、吸收好和趋组织性强等良好的药动学特点。从而使给药次数少，副作用减轻等特点。万经纬等【7】86例幽门螺杆菌相关