基团保护PPT课件

第九章 基团保护在药物合成中的应用 4学时
学习目标：
了解基团保护的含义、方法及其应用，理想保护基的 要求；
掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保护法特点、 脱保护方法及其应用；
掌握氨基的保护方法，了解各类保护法的特点、脱保 护方法及其应用；
掌握羧酸的O—H键和硫醇的S—H键的保护方法，了解 各类保护法的特点、脱保护方法及其应用；
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第一节 醇、酚羟基的保护
一、醚类衍生物
1.甲醚 应用：硫酸二甲酯、浓氢氧化钠溶液或碘甲烷与氧化银
中进行，采用DMF或DMSO作溶剂加速反应。 脱甲基方法：酸解（如Lewis酸 2.叔丁基醚 常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼—磷酸络合物。
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3.苄醚
用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基
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4．烯丙醚
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2．氨基甲酸酯类衍生物
苄氧羰酰基 通常氨基甲酸酯由胺与特定的氯代或叠氮甲酸 酯作用制备。
脱除苄氧羰基多采用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为 供氢体的催化氢化转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解
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2．氨基甲酸酯类衍生物
叔丁氧羰酰基 用氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生
成氨基甲酸叔丁酯，该酯对氢解、钠在液氨中、碱分解、肼解条 件是稳定的，没有明显的消旋化。其分解多在酸性条件下进行。 如HCl-EtOAc、CF3COOH-PhSH、HBr-HOA或10%H2SO4等。
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3．烃基衍生物
保护氨基的基团：苄基及苯甲基 苄基
用胺与氯化苄在碱存在下，制备胺的单及双苄基衍生物。双苄基衍 物可以选择催化氢化氢解为单苄基衍生物，进一步催化氢化或钠/液 氨还原，可将苄基脱去。 三苯甲基 三苯甲基的主要优点是易于在缓和条件下脱去。 在多肽合成中，三苯甲基可用于保护α-氨基酸的氨基，应用于青霉 素的合成中。由于位阻大，不仅屏障了氨基，也有利于形成β-内酰 胺小环。
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二、羧酸酯衍生物
1.甲酸酯
特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在下选择性地 脱除。 甲酰化的方法，可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的过氯 酸；甲酸/醋酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及DMF和苯甲酰氯的加 成物等法制备。脱甲酰基则可用碳酸氢钾/稀甲醇或其他缓和碱性试 剂
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2．乙酸酯
掌握醛、酮羰基的保护方法，了解各类保护法的特点、 脱保护的方法及其应用。
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一、基团保护含义 二、保护基的要求
理想保护基的要求： 引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 保护基不带有或不引入手性中心； 保护基在整个反应过程中是稳定的； 保护基的引入及脱去，收率是定量的；
脱保护后，保护基部分与产物容易分离。
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第二节 氨基的保护
一、形成N—C键保护 1．酰基衍生物
方法：将氨基酰化转变成酰胺。稳定性次序为：苯甲酰基>乙酰基>甲酰基
单酰化 可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基保护氨基。
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1．酰基衍生物
邻苯二甲酰基及其他二酰基
非常稳定的邻苯二甲酰亚胺五员环衍生物是保护伯胺的好方法，可 将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在150~200℃加热制备。
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例如青霉素V的合成。
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二、质子化及螯合作用
1.质子化作用
理论上氨基保护最简单的办法，就是将胺完全质子化，用去氮 原子上的未共用电子对，以削弱其亲核性能。 实际上，在强酸性条件下进行的合成反应很少，所以此法只适
用于保护氨基以防止氧化。
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更有效的保护方法是使氮上的未共用电子对形成螯 合，如在α-及β-氨基酸中形成稳定的过渡金属络合物。这样酪氨 酸的铜络合物与苯甲酰氯反应时，生成苯甲酸酯而不发生氮原子 上的苯甲酰化。
其它缩醛及缩酮用得广泛。 2．环状原甲酸酯衍生物 在寡核苷酸的合成研究中，要求找到另一种二醇的保
护基，它应比异亚丙基基更容易在酸性中水解，结果 发现甲氧及乙氧次甲基能符合这一要求。
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3．环状碳酸酯衍生物
环状碳酸酯保护基广泛用于糖化学，其次是核苷及甘油酯化学方 面。
环状碳酸酯保护基对酸性试剂比较稳定
保护方法：用醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯、醋酸五氟苯酯等试剂
进行酰化。在应用醋酐或酰氯时，用吡啶、DMAP、TMEDA以及 三氟化硼的乙醚复合物来催化。
脱保护
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2.苯甲酸酯及其衍生物
苯甲酸酯衍生物的制备可采用酰氯、酸酐以及某些活性酯和酰胺 等方法。在多羟基化合物中苯甲酰化比乙酰化更具有选择性。伯 醇和e-键醇的羟基优先被保护，但若以Bu2O2及Ph3P为试剂则位 阻大的羟基发生酰化，且光学活性醇发生构型反转；在相转移催 化剂存在下，采用不同的溶剂也可以进行选择性苯甲酰化。
烯丙醚可用醇与烯丙基溴在碱催化下制备。 在中等酸性及碱性条件下是稳定的
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5．三甲基硅烷醚
优点：引入及脱去的条件均非常缓和。 方法：在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化
剂存在下加入六甲基三硅烷胺。
保护剂：三甲基硅烷、二甲基异丙基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷 基、三苄基硅烷基等。
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第三节 羧酸的O—H键 及硫醇的S—H键的保护
羧酸分子-OH中的氢常用酯的形式来保护。巯基保护主要有硫醚、 硫缩醛及硫醇酯三类。
一、羧酸衍生物
1.取代乙酯 取代乙酯是使乙酯的乙基上增加取代基后，使酯基易发生烷氧键
断裂，乙基以烯的形式消除。 取代乙基有：β,β,β-三氯乙基，甲硫乙基，对硝基苯硫乙基和对
苯甲酸酯的水解活性比乙酸酯低，苯甲酸酯的分解一般在甲醇中
加入碱性催化剂即可（如NaOH、Et3N、KOH等），或利用格氏
试剂在硅醚存在下选择性脱除苯甲酰基。利用o-二溴甲基苯甲酰
氯与核苷羟基生成的酯在接近中性的条件下水解，Ag+、吗啉和 微量碱可催化这一反应。水解时二溴甲基在Ag+的帮助下转化为 甲酰基，苯甲酸酯在邻位甲酰基参与下很容易水解。
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三、缩醛和缩酮衍生物
1．环缩醛（酮）衍生物 保护基：异亚丙基缩酮及苯亚甲基缩醛，甲基及亚乙基基缩醛。 护基的引入是将二醇与相应的羰基化合物在酸性催化剂存在下进 行反应。
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1．环缩醛（酮）衍生物
亚乙基缩醛 亚乙基缩醛保护基广泛应用于糖化学中。 苯亚甲基缩醛 苯亚甲基保护广泛用于糖及甘油酯化学。 异亚丙基缩酮 环状异亚丙基缩酮作为二醇的保护基比