抗菌药物耐药突变选择窗的研究进展

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2022抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识解读-PKPD指南解读精选全文

疗效及抗菌活性的持续时间。药物对组织的穿透力与药物的脂溶性、相对分子质量、分子结构和血清蛋白结合率等有关。与分布有关的PK 参数有表观分布容积(Vd)和蛋白结合率(PB)。 Vd反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
一、PK/PD理论相关概念
▲药代动力学——排泄
药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外。大多数抗菌药物，部分抗菌药物通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β)和清除率。
二、抗菌药物主要药效学指标
▲药效学（PD）参数
12．剂量依赖性敏感(susceptible－dose dependent, SDD)：在药敏试验中，当菌株的药敏试验结果位于SDD区间时，意味着该菌株的抗菌药物治疗成功率取决于药物应用的剂量。对体外药敏试验结果为SDD的菌株如要达到临床疗效，有必要使用一个相对高于折点规定的参考药物的剂量(可通过使用增加剂量或高频率给药等方式实现)。当药物有多个批准的使用剂量时，建议对SDD的菌株治疗采用最大允许剂量，以保证达到最高的达标概率，同时需要参照说明书和器官功能进行剂量调整。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
二、抗菌药物主要药效学指标
▲药效学（PD）参数
5．耐药突变选择窗(mutant selection window， MSW)：是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。常以选择指数(SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选择出耐药突变株。当治疗药物浓度高于MPC时，在保证疗效的同时也能防止耐药突变；药物浓度如果在突变选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但也可能导致耐药突变。

新型抗菌药物的发现与研究进展

新型抗菌药物的发现与研究进展随着抗菌药物的广泛应用，抗药性细菌的出现愈发令人忧虑。

因此，寻找新型的抗菌药物成为了当今医学界的一个重要研究方向。

本文将对近年来新型抗菌药物的发现与研究进展进行综述，希望能够为相关领域的研究者提供一定的参考和借鉴。

1. 发现新型抗菌药物的策略发现新型抗菌药物是一项复杂的工作，需要充分利用现代科技手段和研究方法。

以下是一些常见的策略：1.1 天然产物筛选：天然产物一直是抗菌药物研究的重要来源。

许多微生物、植物及动物体内都存在着具有抗菌活性的化合物，通过对这些天然产物进行筛选和提取，可以发现具有良好抗菌活性的化合物。

1.2 模拟分子设计：利用计算机辅助药物设计技术，可以通过模拟和计算来寻找具有抗菌活性的化合物。

这种方法可以大大缩短研发时间，提高研发效率。

1.3 抗菌靶点的发现：了解细菌生长和繁殖的机制，寻找到特定的靶点，可以有针对性地设计新型抗菌药物。

对细菌的代谢途径、膜通透性等进行深入研究，可以揭示新型抗菌药物的作用机制。

2. 新型抗菌药物的研究进展2.1 细菌抗药性的挑战近年来，细菌抗药性的问题越来越严重，许多传统抗菌药物已经失去了对抗细菌感染的效果。

这使得研究人员不得不寻求新的解决方案。

在这一方面，一些新型的抗菌药物表现出了巨大的潜力。

2.2 天然产物的应用天然产物一直是抗菌药物研究的热点领域。

一些目前正在研发的新型抗菌药物正是来自于天然产物的提取和改良。

例如，新型的青霉素类抗菌药物在结构上进行了改良，提高了其抗菌活性和稳定性。

2.3 抗菌肽的研究抗菌肽是一类天然存在于生物体内的具有抗菌活性的肽链，具有广谱的抗菌活性和低毒性。

研究人员通过对抗菌肽的结构优化和改良，使其在临床应用中更加稳定和有效。

2.4 抗菌药物的新型靶点近年来，研究人员通过对细菌生长和代谢途径的深入研究，发现了许多潜在的抗菌药物靶点。

例如，对细菌的细胞壁组装和DNA复制过程的抑制成为了新型抗菌药物的研究重点。

耐药突变选择窗与细菌耐药的动物体内研究

ＰＬＡｎｒｌＨｏｐｉｌＧｅｅａｓｔ。Ｂｅｊｎ０８３，Ｃｎａｉｉｇ１０５ｈｉａ
［ｂｔａｔＯｂｅｔｅＴｔｄｈｏｒｌｉｎｏｔｎｅｃｉｎｗｉｄｗ（Ｗ）ｗｔｅｃｉｎｏｒｇｒ— Ａｓｒｃ］ｊｉｏｓｕｙｔｅｃｒｅｔｆｅｖａｏｍｕａｔｌｔｎｏＭＳｓｅｏｉｓｌｔｆｕ —ｅｈｅｏｄ ——
ｓｓａｕｔｓｉｖｏ．ＭｅｈｏｉｔｎｔｍａｎｔｎｖｉｔｄｓＴｉｓａｅｉｅｔｏｎｍｏｌｗｉｈＳｔｓｕｅｃｇｎｆｃｉｄｅｔａｐｈ３ｌｃｔ’ ａｕｒｓ，Ｏ’“ ｏ【ｅｕｗａｓａｉｈｅｎｒ — ｓｅｔｂｌｓｅｅｔｏｎｏｗｉｈｓｌｃｉｎｏｒｇｒｅａｉｎｏｔｎｔｓｌｃｉｎｗｉｄｗｔｅｅｔｏｆｄｕ
ｒｓｓａｔｍｕａｓｉａｉｓｅｉｔｎｔｎｔｎｒｂｂｔ
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抗菌药物使用对耐药菌富增影响的研究进展

ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄｏｓａｇｅｒｅｇｉｍｅｎ，ａｎｄｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｇａｓｐｅｃｔｏｆｖｅｔｅｒｉｎａｒｙｍｅｄｉｃｉｎｅ．
ＨａｉｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｉｋｏｕ５７０２２８，Ｃｈｉｎａ；３．ＳｃｈｏｏｌｏｆＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＥｎｇｉｎｅｅ￣ｎｇ，ＷｕｈａｎＴｅｘｔｉｌｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ４３００７３，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｆｏｒｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇｍｏｒｅｒａｔｉｏｎａｌｄｏｓａｇｅｒｅｇｉｍｅｎａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｔｈｅｆａｓｔｇｒｏｗｔｈｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ；ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ；ｍｕｔａｔｉｏｎｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；ｍｕｔａｔｉｏｎｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎｄｏｗｓ
菌耐药性选择性富增的影响的研究进展，认为防突变浓度和突变选择窗可能成为制定合理给药方

突变选择窗理论及其应用

的理论［大部分学者所关注。７Ｊ被ＭＰＣ和ＭＳ比较：１ＭＰＷ（）Ｃ仅是一个活度的测定，而ＭＳ是这些耐药突变亚群选择性富集扩增Ｗ
耐药突变选择窗（ｔｎｓｌｔｎｗｎｏ，Ｗ）ｍｕａｔｅｅｉｉｄｗＭＳ￣ｃｏ
认为Ｍｃ与ＭＩＰｃ有很大关系
，
同时该理论也并不
是仅适用于杀菌药
。
（）ｃ的测定可应用于非突４ＭＰ
限细耐性生的Ｃ而敏性低耐亚理Ｉ从全变药制耐菌如Ｂ酰类酶制制菌的药的Ｍ感量药产群论，新耐机的药，用一胺加抑剂内该冀的可定ｐ酰酶株相Ｍ值理与篓测产一胺菌对Ｐ。内ｃ
的低剂量抗菌药导致了细菌耐药性和耐药率的上
升，即人类的不合理用药导致细菌生长环境选择性压力剧增，从而迫使细菌不得不通过各种途径避免抗生素的伤害，以适应周围环境。年来提出的细菌近
药机制。国内黄瀚等也作了一些探讨同，目前Ｚａ但ｈｏ
２Ｍｓ理论的适用范围ｗ
图１细菌耐药产生过程３Ｍｓ理论的局限性ｗ
ｚａｈ。认为ＭＳ理论缺陷在于：１由耐药表型Ｗ（）
该理论一经提出，人们便用各种体外体内的试
诱导或者是由固有耐药性导致的耐药不需要耐药突
下界是产生选择性压力的最低药物浓度，通常是很有可能适用于多种类型的耐药

几种抗菌药物对嗜水气单胞菌突变选择窗(MSW)范围的研究

几种抗菌药物对嗜水气单胞菌突变选择窗(MSW)范围的研究俞观泉;卢彤岩;杨雨辉【摘要】为了测定盐酸恩诺沙星、氟苯尼考和卡那霉素对5株临床分离的嗜水气单胞菌的MSW范围,本研究采用试管双倍稀释法测MIC,平板稀释法测MIC99,以超过1010 CFU接种于药物平板上的方法测MPC,确定了3种抗菌药物对5株临床分离的嗜水气单胞菌的突变选择窗范围.结果表明,卡那霉素和盐酸恩诺沙星对5株嗜水气单胞菌的MIC99相差不大,但MPC之间的差异较大:卡那霉素对4号菌株的MPC明显大于其他几种菌株,恩诺沙星对2号菌株的MPC明显小于其他菌株；氟苯尼考对2号菌株MIC99明显大于其他4种菌株,而MPC值均大于128μg/mL.因此认为,目前恩诺沙星和氟苯尼考治疗嗜水气单胞菌的给药方案虽可发挥一定的治疗效果,但容易导致嗜水气单胞菌耐药性的产生.【期刊名称】《中国兽医杂志》【年(卷),期】2012(048)012【总页数】3页(P73-75)【关键词】嗜水气单胞菌;突变选择窗;恩诺沙星;氟苯尼考;卡那霉素【作者】俞观泉;卢彤岩;杨雨辉【作者单位】海南大学农学院,海南海口570228;中国水产科学研究院黑龙江水产研究所,黑龙江哈尔滨150070;中国水产科学研究院黑龙江水产研究所,黑龙江哈尔滨150070;海南大学农学院,海南海口570228【正文语种】中文【中图分类】S852.61传统药效理论认为，当抗菌药物浓度低于MIC时，容易被筛选出耐药菌株，从而导致细菌耐药。

因此在以往的给药方案设计中，给药间隔的设计主要是根据MIC来确定［1］。

但最近提出的突变选择窗（Mutation Selection Windows，MSW）概念改变了传统上的这一理论，突变选择窗理论认为病原菌与药物接触过程中，有一个高于MIC的浓度范围可以杀死或抑制敏感细菌，但是在感染细菌群体中少数自发突变耐药的细菌则可能存活下来，并得以繁殖。

一般将这个浓度范围称为MSW［1－4］。

阿米卡星与三种抗菌药物单独及联合应用对奶牛乳房链球菌耐药突变选择窗的影响

本实验通过对我国部分地区规模化奶牛养殖场乳房链球菌毒力基因和耐药现状的分析,为研制以其链球菌毒力基因为抗原的新型疫苗提供理论依据,并且通过探讨体外临床上相对敏感的抗菌药物联用对其耐药突变选择窗的影响,为缓解其耐药现状、减少乳房链球菌耐药突变菌株的产生提供了实验数据,对防治、指导临床合理用药以及新药研发具有较大的积极指导意义。
Байду номын сангаас
本实验收集2016-2017年我国部分地区规模化奶牛养殖场乳样63 份,经分离培养、应用链球菌超氧化物歧化酶(sodA基因)进行 PCR扩增以获得乳房链球菌35株,总体分离率达到55.56%。对临床分离菌株的7种常见毒力基因进行PCR检测,结果显示,scpB基因检出率最高为68.57%,其次为cfb(57.14%)、cyl(48.57%)、 glnA(31.43%)、hylB(22.86%)、lmb(8.57%),bac基因未检测到。
采用Kirby-Bauer(K-B)药敏纸片扩散法检测35株乳房链球菌对 30种抗菌药物的敏感性和耐药性,并且检测10种常见耐药基因的携带情况。结果显示,临床分离菌株对磺胺甲恶唑表现为高度耐药,耐药率高达85.72%;而对土霉素、多西环素、四环素表现相对敏感,耐药率为31.43%、22.86%和20%。
结果表明:单用时,AK、EFT、E、MBF的MIC单范围分别为8-64、 0.5-8、0.125-16、1-16μ g/mL;联用后,AK与EFT、E、MBF的FIC 指数分别为0.625-1、0.3125-0.75、0.3125-0.75,说明AK分别与其他三种药物联用后,对乳房链球菌病均具有协同或相加作用。药物单独应用时,AK、EFT、E、MBF的MPC联分为128-512、64512、16-256、64-512μ g/mL;AK与EFT、E、MBF联合应用后,SI 分别缩小了1-2、1-2、2-4倍,说明AK分别与其他三种药物联用后均可以缩小MSW,且AK与MBF联用后作用较为明显。

细菌耐药突变选择窗与合理用药

Ｆｉｒｓｏｖ等０１通过体外ＰＫ／ＰＤ模型首先证明了ＭＳＷ的存在，将金黄色葡萄球菌暴露于波动的氟喹诺酮药物，分别使药物浓度小于ＭＩＣ、位于ＭＳＷ内和大于ＭＰＣ，通过测定ＭＩＣ来评价细菌耐药突变体富集的情况。结果表明，只有当药物浓度太部分时间处于ＭＳＷ内时，耐药突变体被选择性富集
万方数据
·２９４·
中华老年多器官疾两杂志２００７年１０月第０卷第５期ＣｈｉｎＪＭｎｈＣｈ－ｇａｎＤｉｓＥｌｄｅｒｌｙＯｃｔ２００７Ｖｏｌ６Ｎｏ５
·２９３·
·专题笔谈·
细菌耐药突变选择窗与合理用药
崔俊昌陈良安
耐药突变选择窗（ｍｕｔａｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎｄｏｗ，ＭＳＷ）理论是近年来提出的一个遏制抗菌药物耐药的新策略，它从一个全新的角度来看待耐药性的产生，为预防耐药研究提供了新思路。同时ＭＳＷ理论也对传统的抗感染药物开发策略提出了重要的修正，并为如何更好地通过联合用药来抑制耐药性的产生提供了新的理论依据与指导，已受到国内外学者的高度关注与重视。
ｅｒ，２００３，４７：１６０４－１６１３．
［６］ＣｕｉＪ，ＬｉｕＹ．ＷａｎｇＲ，ｅｔａ１．Ｔｈｍｕｔａｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎ—
ｄｏｗｉｎｒａｂｂｉｔｓｉｎｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈＳ￡Ⅱ户＾ｙＺｏｃｏｆⅢａｕｒｅｕｓ．Ｊ
ＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０外，ＭＳＷ理论也对抗感染药物开发具有重要的指导作用。从耐药突变体选择角度看，ＭＩＣ最低的抗菌药物未必是最好的药物。新开发的最理想抗菌药物应该是ＭＰＣ低、ＭＳＷ窄，能安全地使血清药物浓度超过ＭＰＣ，并能保持一定时间。
参考文献
［１］ＢａｑｕｅｒｏＦ．Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓｉｎｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ；ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．ＥｕｒＵｒｏｌ，１９９０，１７（Ｓｕｐｐｌ１）：３－１２．

细菌耐药突变选择窗

体外研究表明，目前大多数抗菌药物的药物浓度正好位于MSW内，这很好地解释了目前广泛而严重的抗菌药物耐药问题。
MSW理论的验证
MSW是通过琼脂平板的静态的药物浓度测定所得到的一个抗菌药物浓度范围。
由于体内药物浓度是处于一个动态变化的过程，体外测定的MSW可能并不能完全反映体内的情况。
MSW理论的人体内验证
结核患者需长期应用利福平治疗 20%结核患者前鼻腔有金黄色葡萄球菌定植利福平对金黄色葡萄球菌MIC非常低，而MPC非常高结核患者在整个抗结核治疗期间，前鼻腔的利福平药物浓度均位
药物浓度高于MIC时并不能防止耐药的发生。药物浓度超过MPC时，细菌必须同时发生两次耐药突变才能生
长。而细菌同时发生两次突变情况是很少的（10-14），且人体感染部位细菌的数量不可能达到1014。这样将很难有耐药突变体被选择出来。 MPC是一个治疗中严格限制耐药突变体选择的抗菌药物浓度阈值。
目前的抗菌药物治疗策略
使药物浓度高于MIC，用抗菌药物来对付在数量上占绝对优势的药物敏感菌而把少量的耐药突变体完全交给病人的免疫系统来清除。
目前治疗策略存在的问题
对于免疫抑制的患者，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长菌群而富集扩增，从而导致耐药。
✓ 单次自发突变频率：10-7 (10-6～10-8) ✓ 人体感染部位细菌数量：可达到1010cfu ✓ 结果：许多耐药突变体出现
耐药突变体的选择性富集
2 in 1 billion 200 in 1 million
20 in 200 million
MIC
免疫系统抑制
野生敏感菌耐药突变体
免疫系统正常
感染清除
扩散
爆发

抗菌药物耐药性的研究进展及应对策略

抗菌药物耐药性的研究进展及应对策略研究方案：抗菌药物耐药性的研究进展及应对策略1. 研究背景与目的抗菌药物耐药性是当前全球面临的重大公共卫生问题，对于抗菌药物的有效应用和临床治疗产生了巨大挑战。

本研究旨在系统梳理抗菌药物耐药性的研究进展，探讨应对策略，并在已有研究成果的基础上提出新的观点和方法，为解决实际问题提供有价值的参考。

2. 研究方法2.1 文献综述：通过查阅相关的学术期刊、专业数据库和相关机构发布的报告，全面收集与抗菌药物耐药性相关的研究成果和文献，梳理目前的研究进展和热点问题。

2.2 数据采集：针对其定量研究（如耐药基因变异等），设计合理的数据采集方案，收集抗菌药物耐药性相关数据，包括临床患者的样本数据、细菌的菌株数据和药物敏感性数据等。

2.3 数据整理与分析：a) 对文献综述中收集的研究成果进行整理和分类，对存在的研究缺口和不足进行分析，并总结归纳现阶段的研究进展和结果。

b) 对采集到的数据进行统计分析，包括描述性统计和推断性统计等，探究抗菌药物耐药性的流行特征、变异规律以及相关影响因素等。

c) 运用相关模型和算法（如机器学习算法），进行预测和建模，提高对抗菌药物耐药性的理解和预测能力。

3. 实验设计3.1 耐药性机制研究：针对常见临床细菌，设计和实施耐药基因变异的实验，通过基因测序和分析，探究耐药性的形成机制和变异规律。

3.2 药物敏感性检测：收集一定数量的临床患者标本，对常见细菌进行药物敏感性检测，探究耐药性的流行特征和变异情况，为抗菌药物的合理应用提供依据。

3.3 医院感染控制策略研究：选取多个医院，对不同感染控制策略的实施效果进行评价和比较分析，探究对抗菌药物耐药性的干预策略。

4. 数据采集与分析4.1 文献综述的数据采集：通过建立数据库，整理和存储文献综述收集到的研究成果，建立若干维度的数据表格，方便后续分析和总结。

4.2 实验数据采集：建立合理的数据采集流程，确保数据的完整性和准确性。

突变选择窗假说研究进展

（ｂｒｒ已ｓ户。行ｄｉ”ｇ口“ｆ＾Ｄｒ：ＬＪＹｋ，。Ｅ砌ｎｉＺ：讲Ｚｉｙ“＠ｆｏ埘．（ｕ埘【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｉｎ１９９９．ＺｈａｏａｎｄＤｒｌｉｃａｐｕｔｆｏｒｗａｒｄｔｈｅｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｏｆｍｕｔａｎｔｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ
（ＭＰＣ）ａｎｄｍｕｔａｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎｄｏｗ（ＭＳＷ）．Ｔｈｅｙｂｅｌｉｅｖｅｔｈａｔｆｏｒｅａｃｈａｎｔ．ｂａｃｔｅｒｉａｌａｇｅｎｔｓ，ｉｆｔｈｅｉｒｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｒａｎｇｅｅｘｉｓｔｓｉｎＭＳＷ，ｔｈｅｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｍｕｔａｎｔｓｗｉｌｌａ“ｓｅａｎｄａｍｐＩｉｆｙｗｈｉｃｈｏｎｌｙｎｅｅｄｓｉｎｇｌｐｓｔｅｐｍｕｔａｎｔ．Ｓｏ，ｔｈｉｓｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｅｗｄｏｓｉｎｇｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｃｌｉｎｉｃ．Ｔｈｅｋｅｙｏｆｔｈｉｓｓｔｒａｔｅｇｙｉｓｔｈａｔｒａｉｓｅｔｈｅａｎｔｉｂｉｏｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｔｏｔｈｅｕｐｐｅｒｂｏｕｎｄａｒｙｏｆｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎｄｏｗ：ＭＰＣ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ａｌｏｎｇｗｉｔｈｔｈｅｓｔｕｄｙｉｎｔｈｉｓｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｄｅｅｐｌｙ。ｓｏｍｅｎｅｗｖｉｅｗｐｏｉｎｔｓｈａｖｅｂｅｅｎａ“ｓｅｄａｂｏｕｔｔｈｏｓｅｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ，ｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｓｔｈｅｎｅｗｍｅｔｈｏｄｔｏｒｅｓｔｒａｉｎｔｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｂｌｅｍ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｍｕｔａｎｔｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；ＩⅥｕｔａｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎｄｏｗ；Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ

酒石酸泰乐菌素联合阿莫西林钠缩小猪链球菌耐药突变选择窗的研究

ＬＩＹａ．ａＭｎ，ＬＩＨＯｇｔＯ，ＬＩＹａ — ｕｎｈａ
（０１ｅ０ｔｒａｙＭｅｉｉｃＮｏｃａｔｇｉｌｍｌｎｖｒ，ａｂｎ１０３，ｈｎ）Ｃｌｇｆｅｉｒｄｃｎ，ｒｅｓＡｒｕｔｉｅｓＨｒｉ０ＯＣｉａｅＶｅｎｈｃｕｕ５
倍。ＴｓＬＴ和Ａｘｌｍｏｉ钠联合用药可缩小各自单药对ｓｓ分离株Ｄ。Ｍｓ。．ｕ的ｗ关键词：猪链球菌；酒石酸泰乐菌素；阿莫西林钠；耐药突变选择窗中图分类号：ｓ５．８４５文献标识码：Ａ文章编号：１Ｏ．５９２１）１Ｏ５００８０８ｆ０００．６．３Ｏ
ｍｕａｔｓｌｔｎｗｉｄｗ（ＳｔｅｃｏｎｏＭｗ）ｏｉｇｍｇｇ０ｐ面Ｖ的ｗｓｉｖｓｇｔ．ｔｎｐｅｅｔｎｃｎｅｎｔｎ（ＣｎｎｅｉｆｓｌｌｄｒｕＩｅａｎｅｔａｄＭｕａｔｒｎｉｏｃｎａｉＭＰ）ａｄｉｅｖｏｏ
ＭＳｓｗｅｅｄｔｍｌｅｙｓｒａｉｇ１Ｗｒｅｅｊｄｂｐｅｄｎ０。Ｃ兀ＪｍＬｃｃｕｎａａ１ｔｓａｉｅｅｔｄｏｃｎｔｎｆｒｔｌｓｎｔｒａｅｎ／ｏｃｓｏｇｒｐａｅｔｄｆｒｎｍｇｃｎｅ觚Ｉｏ０ｙｏｉａｔｔ，ｒｉｒＡｍｏｉｉｉｏｉｘｃ１ｎＳｄ啪１ａｄｔｌｓａｒｔｏｅｍｎｙｏｉｔＩｌｅｃｍｂｄｗｉＡｍｏｉｉｉｏｉｍ．ＭＳｓｏｙｏｉａ－ｅｎｔａｘｃｌｎＳｄｕｌＷｆｔｌｓｔｍａ，ＡｍｏｉｉｉｏｉｍＩｎｔｘｃｌｎＳｄｕａｌｌｄ

抗菌药物耐药性的研究进展

抗菌药物耐药性的研究进展研究目标：抗菌药物耐药性的研究进展摘要：本研究旨在综述当前抗菌药物耐药性的研究进展，包括耐药机制、耐药基因的传播途径以及耐药的流行病学特征。

本研究将使用文献综述的方法，收集和整理相关的文献资料，对已有研究成果进行分析和总结，并在此基础上提出新的观点和方法，为解决实际问题提供有价值的参考。

目录：1. 引言2. 研究方法3. 实验设计4. 数据采集和分析5. 结果讨论6. 创新和发展7. 结论1. 引言：抗菌药物耐药性已成为全球公共卫生问题。

随着不合理使用抗菌药物和滥用抗菌药物的增加，越来越多的细菌开始对常规抗生素产生耐药性，使得临床治疗变得困难和复杂。

研究抗菌药物耐药性的机制和传播途径对于制定合理的抗感染策略和预防耐药性的发展具有重要意义。

2. 研究方法：本研究将采用文献综述的方法，收集和整理相关的文献资料。

通过数据库检索，如PubMed和Web of Science，收集抗菌药物耐药性相关的研究论文。

然后，对文献进行筛选，选择与研究目标相关的文献进行综述。

对选定的文献进行分析和总结，提炼出重要的研究进展和观点。

3. 实验设计：本研究以文献综述为主要研究方法，但也可以结合实验设计来验证某些观点。

例如，可以设计实验来探究某些抗菌药物的耐药机制，如基因突变和水平基因转移。

通过将细菌暴露于不同浓度的抗菌药物，并观察细菌的生长情况和耐药基因的表达，可以进一步了解抗菌药物耐药性的发展和演变过程。

4. 数据采集和分析：在文献综述过程中，将收集到的数据进行整理和分析。

将筛选出的文献进行归类，按照研究主题进行整理。

然后，对每个研究主题进行数据分析，包括描述性统计和定性分析。

将分析结果进行综合和总结，提炼出研究进展和观点。

5. 结果讨论：在结果讨论部分，将对文献分析的结果进行详细的讨论。

对耐药机制进行解析，包括细菌突变、水平基因转移和表观遗传调控等方面的研究进展。

然后，对耐药基因的传播途径进行综述，如质粒传递、转座子传递和细菌共生等。

防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论的研究进展

维普资讯
综述
防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论的研究进展
梁蓓蓓，安毛毛，蔡芸，王睿（解放军总医院临床药理研究室，北京，０５）１８３０
摘要目的：阐述防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论的最新研究进展。方法：阅近年来国内外相关文献资料进行查整理归纳。结果与结论：体外ＭＰＣ测定、外药效学研究、体动物感染模型、人体内研究验证了ＭＳ理论，Ｗ防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论为评价细茵耐药新的重要指标。关键词防耐药突变体选择浓度；药突变选择窗；药突变株耐耐文献标识码：Ａ文章编号：６２—８５（０８）１７１７２００４—０３０９—０３
传统理论认为，在抗菌药物浓度低于ＭＩ，药突Ｃ时耐
变菌株易被诱导产生，而导致细菌耐药；ＭＳ认从而Ｗ
为只有药物浓度高于ＭＣ并低于ＭＰＩＣ时，才导致耐药
突变菌株的选择性扩增并产生耐药嗍。２ＭＰＣ和ＭＳ理论研究进展Ｗ
ＡＢＴＣＯｂｅｔｅＴｖｗｔｃｎｒｅｃｆｕｎｐｅｎｏｏｃｎａｏＭＣａｄｍｔｔｅｃｏｉｏＳＲＡＴｊｃｉ：ｏｒｉｅｒｅｔｅａｈｏｍｔｔｒｖｔｎｃｎｅｔｔｎ（Ｐ）ｎｕｎｓｅｔｎｗｎｗｖｅｅｈｅｓｒａｅｉｒｉａｌｉｄ
２１体外研究报道．
领域，对制定新的临床用药策略，减轻广泛和１益严３

MPC的概念

抗菌药物防细菌耐药突变选择浓度MPC研究进展【关键词】抗菌本文拟综述MPC的概念、理论依据、测定方法，抗菌药物浓度和结构对细菌耐药突变菌株选择的影响。

1 抗菌药物MPC1．1 MPC的概念MPC是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。

这一概念是1999年由Drlica K等［4］提出，用于评价抗菌药物抗菌活性、反映药物抑制耐药突变菌株选择的能力。

1．2 MPC的理论依据细菌产生耐药自发突变发生频率很低，仅为107 (106～108)，如果耐药突变菌株没有得到选择性增菌很容易被宿主防御系统清除。

而目前基于MIC的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增。

病原菌同时发生两次耐药突变的频率约为1014，这样耐药突变菌株的出现的可能性将极小。

MPC正是基于这一想法，提高药物浓度，抑制第一步耐药突变菌株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决细菌耐药问题。

1．3 MPC的测定方法标准的MIC测定使用104～105CFU细菌，而细菌自发突变的频率仅为107，因此MIC测定时几乎不能发现耐药突变菌株。

由于人体感染部位的细菌数量很少能超过1010CFU，且从1010CFU 细菌中能敏感地发现耐药突变菌（103），同时超过1010CFU在操作起来具有一定困难，因此规定MPC测定时使用数量为1010CFU的细菌。

2 耐药MSW2．1 MSW的概念MIC与MPC之间的浓度范围即定义为MSW。

当药物浓度大部分时间处于MSW内时，耐药突变菌株被选择性富集扩增。

MSW与传统的药效理论有着明显的区别：传统理论认为，在抗菌药物浓度低于MIC时，耐药突变菌株易被诱导产生，从而导致细菌耐药；而MSW 认为只有药物浓度高于MIC并低于MPC时，才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。

这种区别是非常重要的，因为传统的超过MIC的药物推荐治疗剂量，很可能使药物浓度落在MSW内，从而导致耐药突变菌株的选择性富集。

细菌耐药防突变浓度与抗菌药的合理应用

中国医学论坛报/2007年/6月/28日/第B20版感染细菌耐药防突变浓度与抗菌药的合理应用北京大学临床药理研究所肖永红由于大量应用抗菌药物,特别是毫无节制的不合理应用所致的细菌耐药,使寻找并克服细菌耐药方法成为刻不容缓的艰巨任务。

美国学者Zhao等首先提出了细菌耐药防突变浓度(MPC)和突变选择窗(MSW)理论,为优化抗菌药物治疗方案和限制耐药突变菌株选择性增殖提供了新思路,也为新药开发提出了新要求。

一、细菌耐药MPC和MSW1. 概念MPC是防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药浓度。

在此浓度下,病原菌必须同时发生两步以上的突变才能生长;或是在一个菌群中,对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度(MIC)。

MSW指MIC与MPC之间的浓度范围,在此范围内,耐药菌株可以被选择性富集(图1)。

MSW越宽,越容易出现耐药菌株;反之,MSW越窄,产生耐药菌株的可能性越小。

2. 理论依据1990年Baquero最早提出,抗菌药物存在一个最易出现耐药突变菌株的危险浓度范围,但未得到证实。

1999年Dong等在对结核分枝杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中,确认存在这种浓度范围。

该研究发现,随着琼脂平板中喹诺酮类药物浓度增加,平板中菌落数量出现两次明显下降。

MIC99时,由于抗菌药抑制或杀灭了大量野生型敏感性细菌的生长,菌落数出现第一次下降;之后菌落数维持在一个相对稳定的平台期,DNA核酸序列分析发现,平台期生长的是耐药选择突变菌株(第一步突变菌),随着药物浓度进一步增加,菌落数出现第二次明显下降,直到浓度增高至某一限度时,琼脂中再无菌落生长,提示该浓度可抑制最不敏感的、发生第一步突变菌株的生长,该浓度即为MPC。

显然,当药物浓度在MIC和MPC之间时,耐药突变菌株才被选择性富集扩增。

MIC和MPC之间的这个浓度范围就是MSW。

细菌发生耐药突变并在菌群中获得选择性优势生长,是细菌产生耐药的必需条件。

细菌自发突变频率很低,仅为10-7(10-8～10-6),细菌数量达到1014时,才可能出现同时发生两次耐药突变的菌株。

环丙沙星联合妥布霉素对兔铜绿假单胞菌环丙沙星耐药突变选择窗的影响

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抗生素的耐药机制研究进展选题意义

抗生素的耐药机制研究进展选题意义随着人类对抗生素的广泛使用，耐药性已经成为了当今医学领域一个严重的问题。

由于抗生素的不适当或滥用使用，细菌和病毒对抗生素的适应能力越来越强，导致许多传统的抗生素对某些细菌已经失去了作用。

研究抗生素的耐药机制对于指导临床用药、开发新型抗菌药物以及预防和控制抗生素耐药性具有非常重要的意义。

一、抗生素的耐药机制1. 基因突变- 一些细菌可以通过基因突变来改变自身的结构或代谢途径，从而使得抗生素无法有效作用于其细胞结构或生物化学过程。

2. 质粒传递- 细菌可以通过质粒传递的方式，从其他细菌获得耐药基因，导致抗生素的耐药性传播。

3. 生物膜形成- 一些细菌可以通过形成生物膜，来抵抗抗生素的侵袭，从而增加抗生素的耐药性。

二、抗生素的耐药机制研究进展1. 抗生素耐药机制的分子机理研究- 近年来，许多研究人员通过分子生物学、基因组学等手段，深入探讨了细菌耐药基因的表达调控机制，揭示了细菌如何通过基因变异、基因水平的转移以及蛋白质结构改变等途径来发展抗生素的耐药性。

2. 新型抗生素的研发- 为了解决传统抗生素耐药性的问题，许多科研人员开始研发新型的抗生素，包括修饰已有抗生素、开发抑制耐药基因表达的药物等，以应对不同细菌对抗生素的耐药性。

三、选题意义1. 指导临床用药- 通过深入研究抗生素的耐药机制，可以根据不同细菌耐药机制的差异性，合理选择抗生素治疗，指导临床用药，提高抗生素的使用效率。

2. 预防和控制抗生素耐药性- 了解抗生素的耐药机制，可以帮助预测和监测抗生素的耐药性传播，采取相应的控制措施，预防和控制抗生素耐药性的发展。

3. 促进新型抗生素的研发- 通过对抗生素耐药机制的深入研究，可以为新型抗生素的研发提供理论基础和科学依据，推动新型抗生素的问世。

四、个人观点与理解在当前抗生素耐药性日益严重的形势下，研究抗生素的耐药机制具有非常重要的意义。

只有通过深入研究抗生素的耐药机制，我们才能更好地指导临床用药、预防和控制抗生素的耐药性，并推动新型抗生素的研发。

抗菌药物防突变浓度与耐药突变选择窗的研究进展

１研究对株．环丙沙星的ＭＰＣ值为４８ｗ／１～ｇｍ．
低于恩诺沙星（～６ｍ１和诺氟沙星（６８ｌ）１ｍ１。３种）药物对ＡＣ２９２的选择指数均为８而对于耐药株．ＴＣ５２．诺氟沙星的选择指数为８６恩诺沙星为８１环丙沙星ｌ．～６．
菌株的不断繁殖。耐药问题变得越来越严重。了解决其为这一世界难题．人们提出了很多方法。目前公认比较合但
理的方法就是针对防突变浓度（ｔｎｐｅｅｔｎｃｎｍｕａｔｒｖｎｉｏ．ｏｃｎｒｔｎＭＰ进行研究。防突变浓度反映药物抑制耐ｅｔｉ，Ｃ）ａｏ药突变菌株生长能力．即防止第一步突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。Ｃ与ＭＩ最小抑ＭＰＣ（
不完全依赖宿主免疫系统来抑制细菌耐药突变体的选择
性富集扩增，提供了一种新的思路。者结合国内外在抗笔菌药物防突变浓度的研究进展，从研究的对象、目前的检测方法以及对已经研究出的某些成果等方面进行概述
１２研究针对的致病菌．
随着当今大量抗菌药物的应用．特别是毫无节制地
不合理应用．细菌长期频繁接触某些抗菌药物．而引使从
起细菌耐药性的产生．部分敏感细菌被杀灭．有少数大只非敏感细菌通过发生耐药性变异而生存下来由于耐药

抗菌药物的研发新进展和未来发展趋势

抗菌药物的研发新进展和未来发展趋势在当今世界，抗菌药物的研发与应用一直备受关注。

随着细菌耐药性的不断增强，发展新的抗菌药物成为了医药领域的迫切需求。

本文将介绍抗菌药物的研发新进展，并探讨未来的发展趋势。

一、导引新技术在抗菌药物研发中的应用随着科技的进步，导引新技术在抗菌药物研发中发挥着重要作用。

其中，基因编辑技术的应用使得科学家们能够精确修饰抗菌药物靶点，增强其对细菌的杀灭能力。

此外，人工智能和机器学习技术的发展为药物研发提供了更加高效和准确的方法。

通过大数据的分析和模型的优化，研究人员可以在更短的时间内筛选出有潜力的候选化合物，进一步加快了抗菌药物的研发进程。

二、天然产物的发现与利用天然产物一直是药物研发领域的重要来源之一。

近年来，科学家们通过深入研究自然界中的微生物资源，发现了许多具有潜在抗菌活性的天然产物。

这些产物不仅可以直接作为抗菌药物使用，还可以作为药物合成的原料，通过化学修饰增强其药效。

此外，天然产物的研究还可以为抗菌药物的设计与开发提供新的思路和方向。

三、合理应用抗菌药物与抗微生物药物除了新的研发进展，合理应用已有的抗菌药物和抗微生物药物也至关重要。

过度使用抗菌药物不仅容易导致耐药性的产生，还可能对人体健康产生负面影响。

因此，临床医生和患者都必须遵循合理用药的原则，仅在确有需要时才使用抗菌药物，并按照临床指南进行正确的使用。

四、未来发展趋势展望未来抗菌药物的研发将朝着以下几个方向发展：1. 多靶点抗菌药物：由于细菌的耐药性问题，传统的单一靶点的抗菌药物已经难以满足需要。

因此，未来的抗菌药物研发将更加注重多靶点的设计与研究，以增强药物的疗效。

2. 抗菌药物的个体化治疗：每个人的免疫系统和病原体有所不同，对抗菌药物的敏感性也存在差异。

未来的发展将更加注重个体化的治疗方法，减少不必要的用药和副作用。

3. 新型杀菌技术的研发：除了抗菌药物，新型的杀菌技术也将成为未来的发展方向。

光动力疗法、生物反应器和纳米技术等新技术的引入，将为抗细菌治疗提供新的选择。