第十章 多剂量给药

∫
τ
0
Cssdt = ∫ Cdt
0
∞
公式推导： 公式推导：
X0 C= ss VKτ
如何用单剂量的研究来预测相同剂量多剂量给 药后的平均稳定浓度。 药后的平均稳定浓度。 1）从单剂量给药后求出 、K值，代入公 从单剂量给药后求出V、 值 从单剂量给药后求出
nKτ nKaτ
Ka FX 0 1 e 1 e Kaτ Kτ ( = e e ) Kaτ Kτ Ka K V 1 e 1 e
稳态时， 稳态时，
t →∞a FX0 1 Kt 1 Kat Css = ( Kτ e Kaτ e ) Ka K V 1e 1e
1 1 αt βt Css = A e +B e ατ βτ 1 e 1 e 1 1 (Css )max = A +B ατ βτ 1 e 1 e
1 1 ατ βτ (Css )min = A e +B e ατ βτ 1 e 1 e
血管外给药
1 e 1 e 1 e Kat αt βt Cn = L e +M e +N e Kaτ ατ βτ 1 e 1 e 1 e (Cn )max = (Cn )min =
2
Css.max 药 物 浓 度
波动度 波动度
Css.min
1
稳态浓度
0 0 1 2 3 4 5 6 7
多次给药的时Css.max，峰浓度,Css.min ,Css.min， 图2－10 多次给药的时-量曲线 （Css.max，峰浓度,Css.min，谷浓度
– 基本假设： 基本假设：
药物按一级动力学消除 单次（首次）给药后的药物动力学 不因以后的多次给药而改变。
Css
∫ =
τ
0
Cssdt
τ
特征： Css特征：
C 平均稳态血药浓度既不是（ ） 平均稳态血药浓度既不是（ ss max与（ Css min的算术 ）
平均值，也不是其几何平均值。平均血药浓度等于： 平均值，也不是其几何平均值。平均血药浓度等于： 稳态时， 稳态时，给药间隔时间乘以血药浓度一时间曲线下面 积。假如从简单的几何学考虑，那么仅代表（Css）max 假如从简单的几何学考虑，那么仅代表（ 之间的某一血药浓度值。 及（Css）min之间的某一血药浓度值。 局限性是不能说明血药水平波动的情况， 局限性是不能说明血药水平波动的情况，即不能给出 （Css max及（Css min各自相对大小的资料。 ） ） 各自相对大小的资料。
nατ nβτ nKaτ
t ∈ (0, τ )
血管外给药
t 稳态时， 稳态时， → ∞ ：
t ∈ (0, τ )
1 1 1 Kat αt βt Css = L e +M e +N e Kaτ ατ βτ 1 e 1 e 1 e (Css )max = (Css )min =
平均” 第二节 “平均”稳态浓度 平均稳态浓度， 平均稳态浓度，目的就是要反映多剂量给药血 药浓度特征（水平） 药浓度特征（水平）。 平均” 的定义： “平均”稳态浓度 的定义：所谓 是指血药浓 度达到稳态后， 在一个给药间隔时间内（ 度达到稳态后 ， 在一个给药间隔时间内 （ 0τ），血药浓度曲线下的面积除以间隔时间 所 ） 血药浓度曲线下的面积除以间隔时间τ所 得的商，公式表示： 得的商，公式表示：
当→ 时 稳态， t→0时
：
稳态最大血药浓度
(C ss ) m ax
稳态，当t→τ时 → 时
X0 1 = ( ) Kτ V 1 e
稳态最小血药浓度
(Css )min =(Css )max e
Kτ
根据稳态血药浓度的波动幅度 坪幅 根据稳态血药浓度的波动幅度(坪幅 稳态血药浓度的波动幅度 坪幅) 确定给药间隔时间(τ) 确定给药间隔时间
一、单室模型平均稳态血药浓度
1. 静脉注射给药平均稳态血药浓度
Css= C0e-kt/(1-e-kτ)
∫
τ
0
Cssdt = ∫ Cdt
0
∞
= X0/Vk
稳态时，在一个给药间隔期间， 稳态时，在一个给药间隔期间，血药浓 时间曲线下面积，与单剂量给药后， 度-时间曲线下面积，与单剂量给药后，血 药浓度一时间曲线下面积相等。 药浓度一时间曲线下面积相等。
Ka FX0 1e Kat Kt 1e Cn = ( Kτ e Kaτ e ) t∈(0,τ) 1e Ka K V 1e
(Cn ) max
(Cn )min
nKτ nKaτ
K a FX 0 1 e nKτ 1 e nK aτ = ( ) K aτ Kτ Ka K V 1 e 1 e
当n→∞时，上式为： 上式为： Cn= C0 (1-e-nkτ)e-kt/( 1-e-kτ) = Css= C0e-kt/(1-e-kτ) /(1 /(1 Cssmax= C0/(1-e-kτ) （t= 0）
/(1 Cssmin= C0e-kτ/(1-e-kτ) （t=τ） t=τ）
稳态血药浓度(坪浓度plateau level; 稳态血药浓度(坪浓度plateau level; Css) 对多次给药的方案设计有重要意义。 对多次给药的方案设计有重要意义。长期用药时 疗效的高低及毒副作用的大小最终取决于稳态浓 疗效的高低及毒副作用的大小最终取决于稳态浓 度的大小。 度的大小。
(X n ) max 1 e = X0( ) Kτ 1 e
Kτ
nK τ
nKτ
X0 1e Kt Cn = ( Kτ )e V 1e
(Cn )max X0 1 e = ( ) Kτ V 1 e
Kτ
nKτ
nKτ
(Xn )min =(Xn )max e
t ∈ (0, τ )
(Cn )min =(Cn )max e
多剂量给药规律 如果以固定的剂量和固定的间隔给药， 如果以固定的剂量和固定的间隔给药，体内 的药量将会增加， 的药量将会增加，然后其平均血浆药物浓度 达到稳定状态， 达到稳定状态，该平均血浆水平将高于由首 次给药达到的峰浓度。 次给药达到的峰浓度。 如果第二次给药间隔短于上次药物消除所需 要的时间，药物就会在体内积累。 要的时间，药物就会在体内积累。 如果第二次给药间隔长于上次药物消除所需 要的时间( 药物将不会累积。 要的时间(＞7 T1/2)，药物将不会累积。 稳态时， 稳态时，每个给药时间间隔任意时间的血药 浓度是相等的。 浓度是相等的。
Cssmin/Cssmax=
-kτ e
4.) 波动幅度 坪幅 波动幅度(坪幅 坪幅)
Cssmax – Cssmin = X0/V Xssmax – Xssmin = X0(给药剂量 给药剂量) 给药剂量
5.)达稳态血药浓度所需时间（达坪时间）： 达稳态血药浓度所需时间（达坪时间） 达稳态血药浓度所需时间 即经过多少次注射可达稳态？ 提出达坪分数 即经过多少次注射可达稳态 ？ 提出 达坪分数 的概念。 (fss)的概念。 fss 指经过 次注射后 ， 体内血药浓度相当于 指经过n次注射后 次注射后， Css的百分数。 的百分数。 的百分数 fss=C/Css = 1-e-nkτ
某抗生素在体内为单室模型， 例 ： 某抗生素在体内为单室模型 ， 在多次用药过程中， 在多次用药过程中 ， 要求该病人 的血药浓度高于25μg/ml， 25μg/ml 的血药浓度高于 25μg/ml ， 而不 超过50μg/ml， 50μg/ml 每隔6 超过50μg/ml，问（1）每隔6h静 250mg 是否合理？ mg是否合理 注 250mg 是否合理 ？ （ 2 ） 若每次 仍静注250mg， 250mg 仍静注250mg，则给药间隔如何选 择？
3）稳态血药浓度（Css）: ）稳态血药浓度（ ）
静脉给药稳态浓度的形成 以一定的时间间隔τ，并以相同剂量 作重复静注。 以一定的时间间隔 ，并以相同剂量X0作重复静注。 有以下几个特征： 有以下几个特征： 1）多次重复给药后，血药浓度在一定的上下范围内波动，这 ）多次重复给药后，血药浓度在一定的上下范围内波动， 范围叫作稳态 稳态。 范围叫作稳态。 2） 稳态的来到需无数次给药。若以每一个 给药一次， ） 稳态的来到需无数次给药。若以每一个t1/2给药一次，每 给药一次 次一个剂量来计算， 次一个剂量来计算，则第三次给药即可达到稳态浓度的 87.5%，第四次给药达到稳态的 ，第四次给药达到稳态的93%。在这种情况下，稳态 。在这种情况下， 时体内药量的极限是2个剂量 个剂量。 时体内药量的极限是 个剂量。
第十章 多剂量给药
概 述
–有些药物如止痛药、催眠药、神经肌肉阻断 有些药物如止痛药 催眠药、 止痛药、
支气管扩张剂和止吐剂等用一次剂量就 剂 、 支气管扩张剂 和止吐剂等用一次剂量就 能奏效； 能奏效； –大多数药物为了维持治疗活性需要多次给药。 大多数药物为了维持治疗活性需要多次给药。 这些药物的治疗水平必须保持在狭窄的范围 内以达到最好的治疗效果。抗菌、强心、 内以达到最好的治疗效果。抗菌、强心、抗 惊厥和激素类药物都属于这类药物 药物都属于这类药物。 惊厥和激素类药物都属于这类药物。
1.与t无关 2.在一个τ中任何时刻, 达坪分数不变
与模型无关的f 估算法是应用血药浓度药-时曲线下面积延伸而来： 与模型无关的fss估算法是应用血药浓度药-时曲线下面积延伸而来：
fss =
AUC AUC AUC
∞ 0
AUC = AUC
t 0
例：已知某药注射剂量为0.5克，Vd为 已知某药注射剂量为0.5克 0.5 128升，半衰期为3.5小时，有效浓度 128升 半衰期为3.5小时， 3.5小时 1.6ug/ml，试确定给药间隔τ 为1.6ug/ml，试确定给药间隔τ。
(Css )max Ka FX 0 1 1 = ( ) Kaτ Kτ Ka K V 1 e 1 e
Ka FX0 1 Kτ 1 Kaτ (Css )min = ( Kτ e Kaτ e ) Ka K V 1e 1e