缓释控释制剂的技术研究及临床应用综述

缓释控释制剂的技术研究及临床应用综述专业：临床药学班级：10535 姓名:王梓坤学号：1053501

摘要：本文主要概述了缓释，控释制剂的药物释放原理和制剂成型机制及临床应用意义，从现代药剂学的角度阐释了制备口服缓释、控释剂型的常用技术及临床用药特点。同时介绍了缓释，控释制剂的临床测评及应用。

关键词：缓释剂；控释剂；研究；生物制药；药物载体；高分子材料；临床应用

一．缓释，控释制剂的基本概念

1．1缓释，控释制剂的定义：

缓释制剂（sustained-release preparations）系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。而控释制剂 controlled release preparations 系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。

广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。

狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂

1.2缓释，控释制剂的基本特点

优点

（1）降低给药频率

（2）方便给药，提高患者的顺应性

（3）吸收完全，提高药物疗效

（4）减少血药浓度波动

（5）降低毒副作用

（6）降低药物对胃肠道的刺激

（7）全程治疗费用降低

（8）适于儿童及吞咽困难的老年患者

缺点

（1）在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg 等规格。

（2）缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案。

（3）制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。

（4）制备工艺稍有不慎，药物的释放速度就难以符合设计要求，甚至出现药物的突释现象，产生毒性反应。

（5）缓控释制剂的释药速率相对较慢，因此药物起效也相对较慢。

每4小时服药血药浓度示意图

A:最适宜的治疗浓度区域；

B:可能发生中毒区域

二.缓释，控释制剂的类型

控释试剂

缓释试剂

普通试剂

骨架型（基质型）缓、控释制剂

膜控型（包衣型）缓、控释制剂

渗透泵控释制剂

胃内滞留片

脉冲式给药系统

其他：植入型缓、控释制剂

2.1 缓释、控释制剂释药原理和方法

缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种。

药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。

两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。

2.1.1溶出原理

药物的释放受溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示缓释性质。据Noyes－Whitney 溶出速度公式，通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。

具体方法有下列几种：

1．制成溶解度小的盐或酯例如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾（钠）盐显著延长。2．与高分子化合物生成难溶性盐鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐，例如N-甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐，其药效比母体药显著延长。

3．控制粒子大小药物的表面积减小，溶出速度减慢。例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒甚粗（大部分超过10μm），故其作用可长达30余小时；含晶粒较小（不超过2 μm）的半慢性胰岛素锌，作用时间则为12～14小时。

利用扩散原理达到缓控释作用的方法

2.1.2扩散原理

以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：

1．水不溶性包衣膜

如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂。其释放速度符合Fick’s第一定律：

式中，dM／dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数；K—药物在膜与囊心之间的分配系数；L—包衣层厚度；△C—膜内外药物的浓度差。若A、L、D、K与△C保持恒定，则释放速度就是常数，系零级释放过程。若其中一个或多个参数改变，就是非零级过程。

2．含水性孔道的包衣膜

乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材具有这种性质，其中甲基纤维素起致孔作用。释放速率：

式中，各项参数的意义同前，与上式比较，少了K，这类药物制剂的释放接近零级过程。3．骨架型的药物扩散

骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：

式中，Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散系数；P—骨架中的孔隙率；S—药物在释放

Higuchi 方程 L C ADK dt dM ∆= L C AD dt dM ∆= 2/1t k Q H =水不溶性包衣膜 含水性孔道的包衣膜 骨架型的药物扩散

介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素；A —单位体积骨架中的药物含量。

以上公式基于以下假设：

药物释放时保持伪稳态（pseudo steady state ）;

A>>S ，即存在过量的溶质；

理想的漏槽状态（sink condition ）；

药物颗粒比骨架小得多；

D 保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。

膜控型缓释、控释制剂可获得零级释药，其释药速度可通过不同性质的聚合物膜加以控制。其缺点是贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多。

骨架型结构中药物的释放特点是不呈零级释放，药物首先接触介质，溶解，然后从骨架中扩散出来，显然，骨架中药物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。这一类制剂的优点是制备容易，可用于释放大分子量的药物。

三．缓释、控释药物制剂剂型及临床应用

目前临床上适宜于制成缓释、控释制剂的药物范围广泛。如首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂；一些半衰期很短的或很长的药物也被制成缓释或控释制剂；头孢类抗生素缓释制剂；一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用等等。这类制剂的品种已经涉及到抗生素、抗心律失常药、降高血压药、抗组织胺药、解热镇痛药和激素等各方面。各种类型的缓控释制剂，如骨架型缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、微囊缓释制剂、缓释膜剂、缓释栓剂等被广泛应用于临床。

3.1 缓释、控释片剂：将丙戊酸钠以1∶2mol 比例溶于eudragitS100乙醇溶液中，然后加入适量聚乙二醇6 000（PEG6 000）和滑石粉，喷雾干燥，得丙戊酸钠微囊，将微囊与8％羟丙基甲基纤维素（HPMC ）、1%硬脂酸镁和0.5%的滑石粉等充分混匀，直接压片，制成丙戊酸钠缓释片，每片含主药250mg ，经体外释药测定，结果表明，丙戊酸钠缓释片与普通制剂对比，释药的速率缓慢，且无突释作用，24h 释放完全。临床上作为广谱抗癫痫药。药物进入体内后速释部分能迅速的溶解吸收并达到血药浓度，而缓释部分逐级释放，使