细胞外信号调节激酶_丝裂原激活的蛋白激酶细胞信号转导通路与类风湿关节炎研究现状
影响骨折愈合的细胞内信号通路研究进展
影响骨折愈合的细胞内信号通路研究进展发布时间：2021-06-07T06:58:17.283Z 来源：《中国医学人文》(学术版)2021年4月4期作者：崔宏宇[导读] 细胞的各种生物学过程，包括增殖、分化、凋亡等均受到多条信号通路控制，机体维持稳态依赖信号通路地精准调控。
本文系统、深入地概述了参与骨折愈合的多条重要细胞内信号通路及其作用机制，为临床治疗提供理论依据，并为药物研发提供新思路。
崔宏宇广州市番禺区中心医院创伤骨科广东广州 511400【摘要】细胞的各种生物学过程，包括增殖、分化、凋亡等均受到多条信号通路控制，机体维持稳态依赖信号通路地精准调控。
本文系统、深入地概述了参与骨折愈合的多条重要细胞内信号通路及其作用机制，为临床治疗提供理论依据，并为药物研发提供新思路。
【关键词】骨折愈合；信号通路；研究进展Research progress of cellular signaling pathways involving in fracture healing CUI Hongyu（Department of Traumatic Orthopaedics，Guangzhou Panyu District Central Hospital，Guangzhou 511400，Guangdong，China） Abstract：Multiple signaling pathways regulate cellular biology progress，including proliferation，differentiation and apoptosis.To maintain homeostasis depends on precise regulation of signaling pathways.This review summarized the mechanism of cellular signaling pathways involving in fracture healing systematically and thoroughly，providing theoretical basis for clinical application，and novel perspectives for drug development.Keywords：fracture healing；signaling pathways；research progress 骨折是现代骨外科的常见疾病，骨科手术的新技术及药物治疗等联合应用极大程度地促进骨折愈合，但是仍有约5%-10%的骨折因各种因素导致骨折不愈合或延迟愈合[1]。
ERK12信号通路与骨关节炎软骨细胞活性及其治疗的相关性研究
ERK1/2信号通路与骨关节炎软骨细胞活性及其治疗的相关性研究作者：陈泽华李楠来源：《风湿病与关节炎》2015年第01期【摘要】细胞外信号调节激酶1/2是丝裂原活化蛋白激酶家族中的一个重要亚型，参与骨关节炎发病的整个过程，其机制与细胞外信号调节激酶1/2可通过调节关节软骨细胞的增殖、凋亡活性有关。
研究细胞外信号调节激酶1/2与骨关节炎发病机制的关系，为骨关节炎的临床治疗提供新方法和新思路。
【关键词】骨关节炎;软骨细胞;细胞外信号调节激酶;信号通路;综述doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.01.016骨关节炎（osteoarthritis，OA）是临床多发的老年代谢性骨病，其病理表现以关节软骨损害为主，常累及整个关节组织。
大陆地区40岁以上人群原发性OA患病率46.3%，其中男性为41.6%，女性为50.4%，随着年龄的增大而逐渐升高，本病的致残率高达53%[1]。
OA的发病机制尚不明确，现代医学治疗远期疗效尚不肯定，中医标本兼治，各有特色，目前中西医结合保守治疗仍为临床常用治疗方法[2]。
近年来，信号通路在OA发病机制中的研究更加深入，发现细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）通路在OA的发病与治疗过程中有关键作用，现将其综述如下。
1 ERK丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）级联途径是细胞信号转导的重要途径，它能将募集到的多种细胞外信号（如生长因子、细胞因子等）磷酸化活化后逐级传递到细胞核，并激活多种核转录因子参与多种生理过程[3]。
软骨细胞的凋亡、炎症反应、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的激活等都与MAPKs信号传导通路有关[4]。
MAPKs家族包括c-Jun N-末端激酶（c Jun N terminal kinases，JNK）、p38激酶、ERK、大MAPK通路（BMK1/ERK5）、ERK3、ERK27、NLK和ERK8等8个亚家族。
丝裂原活化蛋白激酶通路
丝裂原活化蛋白激酶通路丝裂原活化蛋白激酶通路（MAPK）是一种重要的信号传导途径，参与调节细胞增殖、分化、凋亡等生命过程。
该通路包括三个级别的激酶级联反应，分别是MAPK激酶激活蛋白激酶激活蛋白激酶（MAPKKK）、MAPK激酶激活蛋白激酶（MAPKK）和MAPK。
MAPK通路的异常活化与多种疾病的发生和发展密切相关，因此对该通路的研究具有重要的理论和实际意义。
MAPK通路的激活受到多种刺激因子的调节，包括生长因子、细胞因子、环境因素等。
这些刺激因子通过与细胞膜上的受体结合，激活下游的MAPK通路。
在MAPK通路的级联反应中，MAPKKK是最上游的激酶，它可以被激活的受体激酶或其他信号分子激活。
激活的MAPKKK进一步磷酸化和激活MAPKK，MAPKK再磷酸化和激活MAPK。
最终，MAPK可以磷酸化多种下游靶点，调节细胞的生理和病理过程。
MAPK通路在多种疾病的发生和发展中发挥着重要作用。
例如，在肿瘤细胞中，MAPK通路的异常活化可以促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤的发生和发展。
因此，MAPK通路成为肿瘤治疗的重要靶点。
目前已经开发出多种MAPK通路抑制剂，如RAF抑制剂、MEK抑制剂和ERK抑制剂等，用于肿瘤的治疗。
除了肿瘤外，MAPK通路还与多种其他疾病的发生和发展密切相关。
例如，在心血管疾病中，MAPK通路的异常活化可以导致心肌细胞凋亡、心肌纤维化等病理过程。
因此，MAPK通路也成为心血管疾病治疗的重要靶点。
此外，MAPK通路还与神经系统疾病、炎症性疾病等多种疾病的发生和发展密切相关。
总之，丝裂原活化蛋白激酶通路是一种重要的信号传导途径，参与调节细胞的生理和病理过程。
MAPK通路的异常活化与多种疾病的发生和发展密切相关，因此对该通路的研究具有重要的理论和实际意义。
未来，我们需要进一步深入研究MAPK通路的调节机制，开发更加有效的MAPK通路抑制剂，为多种疾病的治疗提供更好的选择。
细胞信号传导通路的研究进展
细胞信号传导通路的研究进展细胞作为生命的基本单位，它们之间的信息交流和协调对于维持生命活动的正常进行至关重要。
细胞信号传导通路就是细胞之间传递信息、调控细胞功能的重要途径。
近年来，随着生物技术的飞速发展，对细胞信号传导通路的研究取得了显著的进展，为我们深入理解生命现象、疾病发生机制以及开发新的治疗方法提供了重要的理论基础。
细胞信号传导通路可以大致分为三类：物理接触依赖型、旁分泌型和内分泌型。
物理接触依赖型信号传导通常发生在相邻的细胞之间，通过细胞间直接接触来传递信号，例如免疫细胞之间的相互作用。
旁分泌型信号传导则是指细胞分泌信号分子作用于附近的细胞，这些信号分子在局部发挥作用，不会进入血液循环。
而内分泌型信号传导是指细胞分泌的激素等信号分子进入血液循环，作用于远处的靶细胞。
在细胞信号传导通路中，信号分子与受体的结合是启动信号传导的关键步骤。
受体可以分为细胞表面受体和细胞内受体两大类。
细胞表面受体包括离子通道偶联受体、G 蛋白偶联受体和酶联受体等。
离子通道偶联受体通过改变离子通道的通透性来传递信号，例如神经细胞中的谷氨酸受体。
G 蛋白偶联受体是最大的一类细胞表面受体，它们通过与 G 蛋白的相互作用来激活下游的信号通路，如肾上腺素受体。
酶联受体则自身具有酶活性或者与酶结合，通过催化底物的磷酸化等反应来传递信号，例如胰岛素受体。
细胞内受体通常位于细胞质或细胞核内，能够直接与进入细胞的脂溶性信号分子结合，如甾体激素受体。
当信号分子与受体结合后，会引起受体的构象变化，从而激活受体的活性。
一旦受体被激活，就会启动下游的信号转导通路。
这些通路通常涉及一系列的蛋白质磷酸化和去磷酸化反应，以及蛋白质之间的相互作用。
其中，最为常见的信号转导分子包括蛋白激酶和磷酸酶。
蛋白激酶能够将ATP 上的γ磷酸基团转移到底物蛋白质的特定氨基酸残基上，从而改变底物蛋白质的活性。
磷酸酶则能够去除底物蛋白质上的磷酸基团，恢复其原来的活性。
细胞外信号调节激酶1／2信号转导通路与细胞凋亡的研究进展
细 胞 外 信 号 调 节激 酶 １２信 号 转 导 通 路 与 细 胞 凋 亡 的 研 究 进 展 ／
李 旭 光 赵 雅 宁 陈长 香
（ 河北联 合大学护理 与康复学院
［ 关键词］ 细胞 外信号调节激酶 １２ 信号转导通路 ／ ［ 中图分类号］ Ｒ７ １ ［ ４ 文献标识码］ Ａ
胞 凋 亡 。 细 胞 转 染 Ｍ Ｅ １ ， Ｒ １２活 性 增 加 ，蛋 白 表 达 增 Ｋ 后 Ｅ Ｋ／
加 ， ａｐ ｓ 一 ３活性 上 调 ， 一 步 证 实 ｒ Ｅ Ｋ ／ Ｃ ｓａｅ 进 Ｒ １ ２与 细 胞 凋亡 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶 １２ ｅｔ ｃｌ ｌ —ｓ ｎ ｌｅｕａ ｄｋ 之 间 的 关 系 以及 Ｅ Ｋ ／ ／ （ ｘ ａｅｕａ ｉ ａ ｇｌ ｅ ｉ ｒ ｌ ｒ ｇ ｒ ｔ － Ｒ １２对 Ｃ ｓａｅ一 ３的 作 用 。 ａｐｓ ｎｓ ，Ｒ １２ 是广泛存在 于真核细胞 内的一类 丝氨 酸／ ａｅ Ｅ Ｋ ／ ） 苏氨酸 ２ ２ Ｅ Ｋ ／ ． Ｒ １２与 外 源 性 细 胞 凋 亡 通 路 的 分 子 机制 外 源性 细胞 蛋 白激 酶 ， 属丝 裂原 活化 蛋 白激 酶 （ ｉ ｇｎ ｃ ｖｔ ｒ ｅ ｉ ｍ ｔ ｅ —ａｔ ａ ｄｐｏ ｉ ｋ— ｏ ｉ ｅ ｔｎ ｎｓ ， Ｐ 家 族 成 员 。从 信 号 转 导 角 度 看 ， 化 后 的 Ｅ Ｋ１２ ａｅＭＡ Ｋ） 活 Ｒ ／ 作 用 于 胞 浆 或 胞 核 内 的底 物 蛋 白 ， 起 特 定 蛋 白 的表 达 或 活 化 ， 引 调 控 细 胞 的增 殖 、 化 、 亡 等 。 目前 关 于 Ｅ Ｋ ／ 分 凋 Ｒ １２信 号 通 路 在 神 经 细胞 凋 亡 的研 究 尚处 在 起 步 阶 段 。 本 文 对 Ｅ Ｋ ／ Ｒ １２信 号 转
细胞信号转导与免疫应答的关系
细胞信号转导与免疫应答的关系在我们的身体内部，细胞之间不断进行着信息的传递和交流，以维持生命活动的正常进行。
其中，细胞信号转导是细胞感知内外环境变化并做出相应反应的关键机制，而免疫应答则是身体对抗病原体入侵和维持自身稳态的重要防线。
这两者之间存在着紧密而复杂的关系，共同保障着我们的健康。
细胞信号转导是指细胞通过受体接收外界信号，并将其转化为细胞内的一系列生化反应，从而调节细胞的功能和行为。
这些信号可以来自细胞外的物理、化学或生物因素，如激素、神经递质、细胞因子等。
当信号分子与受体结合后，会引发受体的构象变化，进而激活细胞内的信号通路。
免疫应答是机体免疫系统识别和清除抗原性异物的过程，包括先天性免疫应答和适应性免疫应答。
先天性免疫应答是机体与生俱来的防御机制，能够迅速对病原体产生非特异性的抵抗作用。
适应性免疫应答则是在病原体感染后逐渐形成的，具有特异性和记忆性，能够更有效地清除病原体并防止再次感染。
细胞信号转导在免疫应答中发挥着至关重要的作用。
在先天性免疫应答中，当病原体侵入机体时，模式识别受体（PRR）能够识别病原体相关分子模式（PAMP），从而启动信号转导通路。
例如，Toll 样受体（TLR）是一类重要的 PRR，当它们与病原体的特定分子结合后，会激活下游的信号通路，如核因子κB（NFκB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，导致细胞产生炎症因子和抗菌物质，如白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNFα）和一氧化氮（NO）等，以杀灭病原体。
在适应性免疫应答中，细胞信号转导同样不可或缺。
T 细胞和 B 细胞表面的抗原受体（TCR 和 BCR）能够识别抗原，从而启动细胞内的信号转导。
对于 T 细胞来说，当 TCR 与抗原肽MHC 复合物结合后，会激活一系列信号分子，如 Lck、ZAP-70 等，进而激活细胞内的转录因子，如 NFAT、AP-1 和NFκB，促进 T 细胞的增殖、分化和效应功能的发挥。
细胞信号转导通路的分子机制和调节
细胞信号转导通路的分子机制和调节细胞信号转导通路是生命科学中一个重要的研究领域。
它是指通过特定的信号分子和受体，从外部环境接收信息，经由一系列分子信号传递，最终影响细胞的基因表达和功能，进而影响细胞的生理和病理状态。
研究细胞信号转导通路的分子机制和调节，对于理解细胞的生物学功能、疾病的发生和治疗具有重要的意义。
一、细胞信号转导通路的分子机制细胞信号转导通路包括多种分子机制，如激酶、酵素、信号蛋白、离子通道等，这些分子机制可以形成多种信号通路。
1. 激酶通路激酶通路是细胞中一个常见的信号传导方式。
激酶通路包括多种激酶，如胰岛素受体激酶、丝裂原活化激酶（MAPK）等。
当激酶受到激活的信号分子作用后，它们会磷酸化一个细胞内信号蛋白或转录因子，并影响它们的功能和位置，进而影响细胞代谢和基因表达。
激酶通路在许多生物学过程中都扮演着重要的角色，比如细胞增殖、分化、凋亡等。
2. 核受体通路核受体通路是一种通过特定的核受体介导的信号转导方式。
这些核受体包括雄激素受体、雌激素受体、甲状腺素受体等等。
当这些核受体受到特定的激活信号分子作用后，它们发生构象变化，从而导致与其结合的蛋白与DNA相互作用，进而影响细胞的转录和转录后加工过程。
3. 离子通道通路离子通道通路是一种通过特定类型的离子通道介导的信号传导机制。
离子通道是细胞膜上的特定通道蛋白，可以通过通道内的离子流动改变细胞内外液体的离子化学平衡以及细胞膜电位，从而影响细胞的生物学功能。
二、细胞信号转导通路的调节细胞信号转导通路的调节是指一些信号分子对信号通路进行控制和修饰，调节通路过程或作用，从而影响细胞生物学功能和特异性。
信号通路的调节有多种形式。
1. 磷酸化修饰磷酸化修饰是细胞信号转导中最常见的分子调节方式之一。
磷酸化一般是通过激酶将磷酸基团附加到目标蛋白的羟基残基上，或通过去磷酸化酶从目标蛋白上去除已有的磷酸基团。
磷酸化修饰能够影响目标蛋白的结构和功能，从而影响信号通路的传递和响应。
细胞外信号调节激酶5信号转导通道研究的最新进展
这些生命活动 又受细胞本 身严 密的调控 机 制所调 节 。为 了
与 细 胞 外 的 环 境 和 其 他 细胞 之 间 进 行 信 息 交流 ， 物 体 在 长 生
期 的 自然选择和进化发 展 当 中逐 渐形成 了一 个复 杂的信 号
当中， ＭＥ ５ 则主要 分布在 终末 分化 的组 织 当中。科 学 而 Ｋ１ ３
家们 的研 究 发 现 ， Ｋ 对 Ｅ Ｋ 活 性 的 调 节 作 用 是 至 关 ＭＥ ５ Ｒ５ 重要 的 ， Ｋ 通过 与 Ｅ Ｋ ＭＥ ５ Ｒ ５分 子 的 结 合 来 诱 导 磷 酸 化 反
应 的 发 生 ， ＭＥ ５ 而 Ｋ Ｂ则 通 过 阻 断 ＭＥ ５ Ｋ 仪和 Ｅ Ｋ Ｒ ５的 连 接 而
的上游激酶 ， Ｅ Ｋ 对 Ｒ ５具 有 高度 的特 异 性 ， 它只 激 活 Ｅ Ｋ Ｒ５
分子 ， 即使是在过表达的 时候也 不激活 Ｍ Ｐ Ａ Ｋ家族 的其他 成 员 １ 。Ｍ Ｋ ４ ］ Ｅ ５有 ２种 不 同的 亚型 ： Ｋ 和 Ｍ Ｋ １ 两 ＭＥ ５ Ｅ ５３ ，
者 是 同分 异 构 体 。ＭＥ Ｓ Ｋ ａ主 要 分 布 在 有 丝 分 裂 活跃 的 组 织
此 后 ｐ ０ Ｋ 、 ＲＥ ｃ ９ ＲＳ Ｃ Ｂ（ ＡＭＰ—ｒｓ ｏ ｓ ｅ ｐ ｎ ｅ—ｅｅ ｎ ｌｍｅ ｔ—ｂｎ ｉｇ ｉｄｎ
出一种新的 ＭＡ Ｋ信 号通道 分子 ， Ｐ 因其独特 的大分子结构 而
取 名为 Ｂ １ ｍｔ ｅ ＭＫ （ ｉ ｇｎ—ａｔ ａ ｄｐｏ ｉ ｋｎｓ ） 后 来 证 ｏ ｃｉ ｔ ｒ ｅ ｉａｅ１ 。 ｖｅ ｔｎ
激 活 。值 得 引起 注 意 的是 ， Ｋ ＭＥ ５是 目前 确 定 的 Ｅ Ｋ Ｒ ５唯 一
JAK—STAT1信号通路及细胞因子信号转导抑制蛋白—1在类风湿关节炎中的研究进展
JAK—STAT1信号通路及细胞因子信号转导抑制蛋白—1在类风湿关节炎中的研究进展作者：于子涵刘英来源：《风湿病与关节炎》2014年第04期【摘要】 JAK-STAT1信号通路是介导多种细胞因子信号转导的重要路径，对机体免疫应答、免疫细胞分化发育及炎症反应有重要影响。
细胞因子信号转导抑制蛋白-1是反馈性阻断细胞因子信号转导的负性调节因子，对体内多种免疫反应的激活起调控作用。
JAK-STAT1信号通路及细胞因子信号转导抑制蛋白-1表达异常与多种自身免疫疾病有关。
【关键词】关节炎，类风湿；JAK-STAT1信号通路；细胞因子信号转导抑制蛋白-1；综述doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2014.04.018细胞因子（cytokine，CK）是一类具有多种功能的高活性小分子蛋白质（分子量约8～80 kD），其由活化的免疫细胞或非免疫细胞分泌，在免疫细胞分化发育、免疫应答、免疫调节、炎症反应中发挥重要作用，并广泛参与机体其他生理功能和某些病理过程的发生发展。
细胞因子与靶细胞表面受体结合后，通过激活JAK激酶-信号转录及转录激活因子（JAK-STAT），磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）和丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）等胞内信号转导通路而介导多种生物学效应。
其中以JAK-STAT通路最为普遍和重要。
STAT1（signal transducer and activator of transcription 1）是STAT家族发现的第一个成员，参与了干扰素（IFN）的信号转导过程。
STAT1既为先天性免疫所必需，同时也充当细胞生长抑制子和凋亡促动子[1]。
目前已发现若干调控细胞信号转导通路的蛋白家族，其中对细胞因子信号转导抑制蛋白（SOCS）的研究最为深入。
SOCS家族是一类反馈性阻断细胞因子信号转导过程的负性调节因子，其中最先3 JAK-STAT1信号通路及SOCS-1与RA4 结语5 参考文献[1] 霍乃亮，王荣丽，范贤明. JAKs/STAT1信号途径及其在肺部病变中的研究进展[J].国际呼吸杂志，2006，26（3）：232-234.[2] 杨海平，戴敏，张东华.细胞因子信号传导抑制蛋白-1（SOCS-1）研究进展[J].中国实验血液学杂志，2007，15（2）：437-440.[3] 陈呢喃，张冬青.JAK-STAT信号通路在类风湿关节炎中的研究进展[J].现代免疫学，2013，33（5）：425-428.[4] Wilks AF，Harpur AG.Cytokine signal transduction and the JAK family of protein tyrosine kinase[J]. Bioassays，1994，16（5）：313-320.[5] 李敏利，朱人敏.细胞因子信号转导抑制蛋白在JAK/STAT信号通路中的负反馈调节作用[J]. 医学研究生学报，2009，22（3）：329-332.[6] 刘春华，李国平.信号转导子和转录活化子研究进展[J].泸州医学院学报，2009，32（3）：312-314.[7] 宋伦，沈倍奋. Jak/STAT信号转导途径研究新进展[J]. 免疫学杂志，2000，16（1）：68-71.[8] Pellegrini S，Dusanter-Fourt I. The structure ，regulation and function of the Janus kinases （JAKs） and the signal transducers and activators of transcription（STATs）[J].Eur J Biochem，1997，248（3）：615-633.[9] Darnowski JW，Goulette FA，Guan YJ，et al.STAT3 cleavage by caspases：impact on full-length STAT3 expression， fragment formation，and transcriptional activity[J].J Biol Chem，2006，281（26）：17707-17717.[10] Naka T，Narazaki M，Hirata M，et al.Structure and function of a new STAT induced STAT inhibitor[J]. Nature，1997，387（6636）：924-929.[11] 刘志希，余平.细胞因子信号传导的抑制因子研究进展[J].现代医药卫生，2004，20（6）：414-415.[12] Zhang JG，Metcalf D，Rakar S，et al.The SOCS box of suppressor of cytokine signaling-1 is important for inhibition of cytokine action in vivo[J].Proc Acad Scad Sci USA，2001，98（23）：13261.[13] Arbouzova NI，Zeidler MP.JAK/STAT signaling in Drosophila：insights into conserved regulatory and cellular functions[J].Development，2006，133（14）：2605-2616.[14] 张斌，钟德玝，王群伟，等.JAK-STAT信号通路与肝细胞性肝癌的肿瘤进展和预后的相关性研究[J]. 细胞与分子免疫学杂志，2010，26（4）：368-373.[15] 徐建芬，马志章.细胞因子信号转导的负性调节因子SOCS-1的研究进展[J].国外医学：分子生物学分册，2002，24（4）：251-253.[16] Endo TA，Masuhara M，Yodouchi M， et al.A new protein containing an SH2 domain that inhibits JAK kinases[J].Nature，1997，387（6636）：921-924.[17] Yasukawa H，Misawa H，Sakamoto H，et al.The JAK-binding protein JAB inhibits Janus tyrosine kinase activity through binding in the activation loop[J].EMBO J，1999，18（5）：1309-1320.[18] Zhang JG，Farlry A，Nicholson SE，et al.The conserved SOCS box motif in suppressors of cytokine signaling binds to elongins B and C and may couple bound proteins to proteasomal degradation[J].Proc Natln Acad Sci USA，1999，96（5）：2071-2076.[19] 黄良珠，田英，龙石银.JAK-STAT信号通路及其负调控因子SOCS与动脉粥样硬化[J]. 中国动脉硬化杂志，2010，18（8）：665-668.[20] 王庆，徐桂华，周学平，等.功能锻炼在类风湿关节炎患者康复中的作用研究近况[J].风湿病与关节炎，2013，2（5）：46-49.[21] Yamana J，Yamamura M，Okamoto A，et al.Resistance to IL-10 inhibition of interferon gamma production and expression of suppressor of cytokine signaling 1 in CD4+T cells from patients with rheumatoid arthritis [J].Arthritis Res Ther，2004，6（6）：567-577.[22] 李小慧.类风湿关节炎中Jak/Stat信号途径研究进展[J].中华风湿病学杂志，2005，9（6 ）：365-366.[23] Walker JG，Smith MD.The JAK-STAT pathway inrheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，2005，32（9）：1650-1653.[24] 高薇，杨聘婷，赵丽娟. JAK/STAT信号通路与类风湿关节炎[J]. 中华风湿病学杂志，2006，9：563-566.[25] Kasperkovitz PV，Verbeet NL，Smeets TJ，et al. Activation of the STAT1 pathway in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2004，63（3）：233-239.[26] Ramana CV，Gil MP，Han Y，et al.Stat1-independent regulation of gene expression in response to IFN-gamma[J].Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（12）：6674-6679.[27] Gil MP，Bohn E，O'Guin AK，et al.Biologic consequences of Stat1-independent IFN signaling[J].Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（12）：6680-6685.[28] Krause A，Sealetta N，Ji J，et al.Rheumatoid arthritis synoviocyte survival is dependent on Stat3[J].J Immunol，2002，169（11）：6610-6616.收稿日期：2014-02-09；修回日期：2014-03-17。
ERK5信号通路研究现状
ERK5信号通路研究现状World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2014, 4, 41-46Published Online October 2014 in Hans. /doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /journal/wjcr/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /10.12677/wjcr.2014.44008Review of the ERK5 SignalingPathway ResearchSong Luo*, Shengfa Su, Weiwei Ouyang#, Bing Lu#Teaching and Research Section of Oncology, Guiyang Medical University, GuiyangEmail: 4567436@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #ouyangww103173@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #lbgymaaaa@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.htmlReceived: Sep. 25th, 2014; revised: Oct. 16th, 2014; accepted: Oct. 20th, 2014Copyright ? 2014 by authors and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /licenses/by/4.0/AbstractExtracellular signal regulated kinase 5 (ERK5) is an important part of mitogen activated protein kinase (MAPK) system, and also is a new signal transduction pathway of MAPK signaling system, which has attracted much attention in recent years. ERK5 can be activated by many stimulating factors and plays an important role in cell survival, proliferation and differentiation. Furthermore, ERK5 is closely related to vascular development and proliferation, and other critical functions. This paper focuses on the origin, structure, property, physiological features of ERK5, and the relation-ship between ERK5 and tumor and non-oncologic diseases, and reviews the research direction in the future.KeywordsERK5, Signaling Pathways, MAPKERK5信号通路研究现状罗松*，苏胜发，欧阳伟炜#，卢冰#贵阳医学院肿瘤学教研室，贵阳Email: 4567436@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #ouyangww103173@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #lbgymaaaa@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html收稿⽇期：2014年9⽉25⽇；修回⽇期：2014年10⽉16⽇；录⽤⽇期：2014年10⽉20⽇*第⼀作者。
MAPK信号转导通路对炎症反应的调控
ofChina (No. 39830400, No. 39800074 No. 39870332) , Grant for Outanding Young Investigator of PLA (No. 98J003) , and Grant of Natural Science Foun
dationof Guangdong Province (No. 980207) .
Corresponding author. Tel: ( 020) 85148231; Fax: ( 020) 87705671; E- mail: yjiang@ public. guangzhou. gd. cn
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生 理 学 报 Acta Physiol. Sin.
52 卷
应激激活蛋白 激酶 ( stress- activated protein knase, SAPK) 、p38 和 ERK5/ BMK1( big MAP kinase1) 等 MAPK 亚族 [1~ 3]。MAPK 信号转导通路采用高度保守 的三级激酶级联传递信号; 细胞外刺激通过某些环 节使 MKKK( MAP kinase kinase kinase) 激活, 转而激 活 MKK( MAP kinase kinase) ; 然 后 通 过 对 苏 氨 酸 ( threonine, T ) 和酪氨酸( tyrossine, Y) 双位点磷酸化激 活 MAPK [ 1~ 3]。 MAPK 不同成员具有明显的序列同 源性, 都是通过 T- X- Y 双位点磷酸化达到最大 激活 [4 ~ 6]。细胞外刺激作用于细胞, 通过多级激酶级 联使 MAPK 激活, 激活的 MAPK 可通过磷酸化转录 因子、细胞骨架相关蛋白、酶类等多种底物来调节多 种细胞生理过程 。 [6 ~ 9] MAPK 在介导炎症反应和 细胞因子生成中起着重要的作用, 近年来我们在这 方面开展了一些工作, 本文结合我们的一些发现和 国内、外的研究进展, 就 MAPK 信号系统在炎症过程 中的激活、与炎症因子生成的调控关系以及 MAPK 通路抑制剂在炎症控制中的应用等问题重点展开讨
蛋白激酶在细胞信号转导中的作用
蛋白激酶在细胞信号转导中的作用蛋白激酶（protein kinase）是一种酶，可以催化磷酸化反应，把一个磷酸基团从三磷酸腺苷（ATP）转移到氨基酸残基上。
这个反应是细胞内信号转导中极其重要的一环，因为磷酸化可以改变蛋白质的构象、功能和相互作用，从而产生执行细胞命令的效应。
在细胞信号转导中，蛋白激酶有许多不同的作用。
其中最重要的是启动或终止关键的信号通路。
例如，与细胞生存密切相关的信号通路是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/靶向素（mTOR）通路，它可以促进蛋白质合成和细胞增殖，但是过度活跃却有癌症等疾病的风险。
抑制这个通路的药物已被用来治疗一些癌症和代谢性疾病。
另一个重要的信号通路是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。
它由多个蛋白激酶级联反应组成，包括Ras-MAPK等级、MAPK激酶级联反应激活蛋白激酶3（ERK3）等级、p38 MAPK等级和Jun N端激酶（JNK）等级。
该通路参与了多种生物学过程，如细胞增殖、分化、凋亡、应激反应、运动和记忆形成等。
除了调节信号通路外，蛋白激酶还可以影响蛋白质相互作用。
例如，T-细胞激活诱导分子（TRAF3）在正常情况下抑制NF-κB信号通路，防止细胞凋亡。
蛋白激酶CK2能磷酸化TRAF3，抑制其抗凋亡活性，从而有助于T细胞增殖和免疫反应。
此外，蛋白激酶还可以参与细胞内转运、细胞骨架重构、细胞极性和交通等过程，包括黏附分子的选择性表达和胞质转运等。
此外，蛋白激酶还可以通过调节氨基酸代谢、脂质代谢和糖代谢等改变细胞代谢途径。
最终，这些作用可以影响细胞的生长和死亡、免疫应答和代谢状态。
虽然蛋白激酶在细胞信号转导中具有广泛的作用，但是它也会导致各种疾病。
例如，一些蛋白激酶过度表达或突变会导致癌症、肝病、心血管疾病、类风湿性关节炎、糖尿病等。
因此，蛋白激酶已成为临床诊断和治疗的主要目标。
总之，蛋白激酶在细胞信号转导中扮演着重要的角色，包括启动或终止关键的信号通路、影响蛋白质相互作用、参与细胞内转运和代谢等过程。
信号通路 文档
1JNK信号转导通路丝裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）是细胞外界信号从细胞表面转导到细胞核内部的重要传递者。
在真核细胞中已确定出4条MAPK信号转导通路：①细胞外调节蛋白激酶（extracellularregulatedproteinkinases，ERK）通路；②cjun氨基末端激酶（cjunNterminalkinase，JNK）通路；③p38通路；④ERK5通路。
从细胞外刺激作用于细胞至细胞出现相应的生物学效应，其间通过了MAPK信号转导通路多级蛋白激酶的级联反应。
这其中包括3个关键的激酶：MAPKKK、MAPKK、MAPK，MAPKKK及MAPKK分别对MAPKK 和MAPK的丝氨酸/苏氨酸双位点磷酸化而将其激活，而且MAPKKK激活MAPKK是MAPKK活化MAPK的条件。
JNK信号通路是MAPK中重要的通路之一，它位于胞质，包含双磷酸化功能区(由三种氨基酸Thr、pro和Tyr组成)与cjunN端的活化区结合并使其第63、73位丝氨酸残基磷酸化，JNK 的活化是通过其氨基末端残基磷酸化实现的，一旦被激活，胞浆中的JNK移位到细胞核中。
在脊椎动物，JNK由JNK1、JNK2、JNK3组成，分别由JNK1、JNK2、JNK3基因编码，其中JNK1和JNK2在各种组织细胞中广泛表达，而JNK3选择性在脑细胞中表达〔4〕。
活化的JNK可以和活化转录因子（ATF2）及cjun的氨基末端区域结合，使转录因子的活性区域发生磷酸化。
转录因子ATF2、cjun属于亮氨酸拉链家族成员，它们可以同二聚体或异二聚体复合物的形式和许多基因启动子上的激活蛋白（activatorprotein1，AP1）和AP1样位点结合，提高AP1的转录活性，促进基因的表达和蛋白质的合成。
2JNK信号通路与细胞凋亡2.1细胞凋亡中JNK信号通路作用的发现Greenberg研究小组对MAPK信号转导途径在细胞凋亡中的作用进行了开创性研究，提出丝裂原活化的蛋白激酶的激酶MEKK1（MAPK/ERKkinase,MEKK1）主要通过JNK通路而诱发细胞凋亡。
丝裂原活化蛋白激酶通路
丝裂原活化蛋白激酶通路概述丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路是一种重要的信号传导途径，参与细胞生长、分化、凋亡、炎症等多种生理过程。
本文将详细探讨丝裂原活化蛋白激酶通路的组成、功能及调控机制。
丝裂原活化蛋白激酶通路的组成丝裂原活化蛋白激酶通路由丝裂原活化蛋白激酶激酶激活蛋白激酶激酶（MAPKKK）、丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAPKK）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）三级级联级组成。
MAPKKKMAPKKK是丝裂原活化蛋白激酶通路中的第一级信号分子。
MAPKKK受到外界刺激后被激活，进而磷酸化MAPKK，从而将信号传递至下一级。
常见的MAPKKK有MAPKKK1、MAPKKK2、MAPKKK3等。
它们通常通过激活蛋白激酶激酶激酶（MAPKKKK）来转导信号。
MAPKKKK的活化可以通过蛋白激酶激酶激酶激活蛋白激酶激酶激酶激活（MAPKKKKK）、融合蛋白及去磷酸酶活性下降等机制实现。
MAPKKMAPKK是丝裂原活化蛋白激酶通路中的第二级信号分子。
MAPKK被MAPKKK磷酸化后激活，进一步磷酸化MAPK。
常见的MAPKK有MAPKK1、MAPKK2、MAPKK3等。
它们通常受到MAPKKK的磷酸化激活，并进一步激活MAPK。
MAPKMAPK是丝裂原活化蛋白激酶通路中的最后一级信号分子。
MAPK被MAPKK磷酸化激活后，进一步磷酸化细胞内多个底物，调控下游基因的表达及多种细胞生理过程。
常见的MAPK有ERK、JNK、p38等。
它们通过磷酸化底物的不同而发挥不同的生物学功能。
丝裂原活化蛋白激酶通路的功能丝裂原活化蛋白激酶通路参与了多种生理过程，具有以下功能：细胞生长和分化丝裂原活化蛋白激酶通路在细胞生长和分化过程中起到重要的调控作用。
通过调控下游基因表达，丝裂原活化蛋白激酶通路可以促进细胞增殖和分化。
细胞凋亡丝裂原活化蛋白激酶通路在细胞凋亡（程序性细胞死亡）中也发挥着关键作用。
中药抗肿瘤作用分子机制研究进展
ＭＡＰＫ包括3组:ｃ-ＪｕｎＮ端激酶(ＪＮＫ)、细胞外信号调 节激酶(ＥＲＫ)和Ｐ38激酶。ＥＧＣＧ可抑制肿瘤细胞酪氨酸 激酶和ＭＡＰＫ的活性,同时降低原癌基因ｒａｓ和ｊｕｎ的 水平。Ｓｉｎｇｈ等[9]报道紫草素能抑制人表皮样癌细胞生 长,其机制与降低表皮生长因子受体(ＥＧＦＲ)、ＥＲＫ、蛋白 酪氨酸激酶磷酸化水平,升高ＪＮＫ的水平有关。本身无酶活 性的酪氨酸激酶偶联受体偶联并激活胞于人髓样红白血 病Ｋ562细胞数天后,检测到细胞端粒酶活性显著 降低,同时伴随着细胞的明显分化,推测苦参碱可能 抑制了端粒酶的ＲＮＡ模板或蛋白质亚单位等组 分的一个或多个基因的表达。Ｓｕｎ等[16]用蒜 素作用于人胃癌ＳＧＣ 7901细胞,结果显示端粒 酶活性被抑制,并且出现细胞凋亡。
检测到Ｃａｓｐａｓｅ-3及Ｃａｓｐａｓｅ-8 活性升高;线粒体跨膜电位消减,细胞色素Ｃ释 放;胞质因子如Ｂｉｄ、Ｂａｘ裂解,ｔＢｉｄ 转入线粒体.而此药不能诱导从ＳＤ大鼠分离 的正常肝细胞凋亡。Ｓｗａｍｙ等[2]报道,α常青藤素诱导鼠白血病Ｐ388细胞凋亡的重要 机制是降低细胞内谷胱甘肽和蛋白硫醇含量, 增加活性氧的产生,导致线粒体功能紊乱。
抗肿瘤药物发展的重点之一是从天然物质 中寻找活性成分。近年来,人们将中药及其 提取成分用于抗肿瘤作用的研究,对其分子 机制有了不少新的发现。现综述中药体外 抗肿瘤作用分子机制的研究进展.
一．诱导细胞凋亡
二．1线粒体途径
○ 已逐渐认识到线粒体是细胞凋亡的“中心执行者”,某些与凋亡 相关的基因产物(蛋白质和酶)均可定位于线粒体。在细胞凋亡的 诱导期,线粒体的结构和功能就开始发生一些特征性的变化。不 少中药成分是通过线粒体途径诱导细胞凋亡。Ｏｈ等[1]用人参 皂甙的细菌代谢产物处理人肝癌ＨｅｐＧ2细胞后,可见典型的 细胞凋亡现象.
丝裂原活化蛋白激酶／细胞外调节蛋白激酶信号通路与肿瘤血管新生的关系
丝裂原活化蛋白激酶／细胞外调节蛋白激酶信号通路与肿瘤血管新生的关系丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶（MAPK/ERK）信号通路参与调控肿瘤的生长和转移，而肿瘤的生长需要新生血管的维持，肿瘤血管的生成需要血管内皮细胞的参与，包括内皮细胞的增殖、迁移、侵袭。
作为Ras/Raf/MEK/ERK 途径是该网络信号的核心，本文就MAPK/ERK信号通路中各环节与肿瘤血管新生的联系做一综述，进一步研究其在抑制肿瘤生长方面做出推论。
[Abstract] MAPK/ERK signal pathway involves in the regulation of tumor growth and metastasis，and tumor growth cannot do without angiogenesis. Tumor angiogenesis requires the participation of vascular endothelial cells，including endothelial cell proliferation，migration and invasion. So as the core of this network signal：Ras/Raf/MEK/ERK pathway，this paper focus on the modulation between various MAPK/ERK signaling links and tumor angiogenesis，for making further study of the inferred in inhibiting tumor growth.[Key words] MAPK/ERK signal pathway; Tumor; Angiogenesis肿瘤侵袭和转移是多阶段、多基因、多因素共同参与的过程，其过程涉及到复杂的调节机制，它需要多条信号传导途径来共同完成，肿瘤不断的生长则是通过肿瘤细胞的分裂繁殖来完成的，它可以在很少甚至完全没有生长因子的条件下，而保持其持续增殖的能力。
ERK
4 展望 Ras/Raf/MEK/ERK途径是最重要的信号转导途径之一，不仅因为它涉及到调节细胞的多种生理功能，还有它在多种疾病的发病机制及病理生理过程中发挥着重要的作用，甚至在我们的行为反应和认知方面如学习、记忆等都起着关键的作用 。因此了解该信号转导过程中上游蛋白和各种激酶的激活机制，才能了解生命活动中的一些基本的生理机制和过程，才能寻找针对性的治疗措施。尽管对于该途径中的一些细节问题如Raf在细胞膜上的具体激活机制及自身反馈机制等仍不明了，但目前已有人开始通过抑制该途径上的一些蛋白质或激酶活性来找到治疗疾病的药物及方法。相信在今后的几年中，对ERK通路在体内的作用机制将会阐明得更清楚，从而在疾病的预防和治疗过程中发挥更大的作用。
1 ERK家族成员 ERK是80年代末期发现的一类丝/苏氨酸蛋白激酶，是传递丝裂原信号的信号转导蛋白。它正常定位于胞浆，当激活后转位至胞核，调节转录因子活性，产生细胞效应。经人工克隆和序列测定分析，已知ERK家族有5个亚族，包括ERK1ERK5。ERK1和ERK2途径是ERK家族中研究最彻底的，它们表达广泛，涉及调节在不同细胞内包括减数分裂、有丝分裂、有丝分裂后期的功能等一系列生理过程。多种刺激因子如生长因子、细胞因子、病毒、G蛋白偶联受体的配体以及癌基因等都可激活这两条途径。 2 ERK途径的上游蛋白及各激酶的激活机制
细胞信号转导通路与药物靶点的关系研究进展
细胞信号转导通路与药物靶点的关系研究进展在生命的微观世界里，细胞如同一个繁忙的工厂，而细胞信号转导通路则是其中错综复杂的信息传递网络，负责协调细胞的生长、分化、代谢以及对外界环境的响应。
药物靶点，就像是这个网络中的关键节点，通过对其精准干预，有望实现对疾病的有效治疗。
近年来，对于细胞信号转导通路与药物靶点关系的研究取得了显著进展，为新药研发和疾病治疗带来了新的希望。
细胞信号转导通路是细胞接收、处理和传递信息的重要机制。
它就像一个精细的通信系统，通过一系列分子的相互作用，将细胞外的信号传递到细胞内，从而引发相应的生理反应。
这些信号可以是激素、生长因子、神经递质等，它们与细胞表面的受体结合，启动一系列的信号转导过程。
在众多的细胞信号转导通路中，一些关键的通路如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/Akt）通路、核因子κB（NFκB）通路等，在细胞的生命活动中发挥着至关重要的作用。
以 MAPK 通路为例，它包括细胞外信号调节激酶（ERK）、cJun氨基末端激酶（JNK）和 p38 等多个分支。
MAPK 通路在细胞增殖、分化、凋亡以及应激反应等过程中起着关键的调节作用。
当细胞外的生长因子与受体结合后，通过一系列的激酶级联反应，激活 MAPK 通路，从而调节细胞的生理功能。
PI3K/Akt 通路则在细胞的存活、生长和代谢调节中扮演重要角色。
该通路的激活可以促进细胞的生长和增殖，抑制细胞凋亡，并且与肿瘤的发生、发展密切相关。
NFκB 通路是另一个重要的细胞信号转导通路，它参与免疫反应、炎症反应、细胞增殖和凋亡等多种生理和病理过程。
药物靶点是指药物在体内发挥作用的特定分子或生物结构。
在细胞信号转导通路中，许多关键的分子都可以成为药物靶点。
通过针对这些靶点进行药物设计和开发，可以调节细胞信号转导通路的功能，从而达到治疗疾病的目的。
例如，在肿瘤治疗中，针对 PI3K/Akt 通路中的 PI3K 或 Akt 蛋白开发的抑制剂，已经成为研究的热点。
细胞信号通路大全
细胞信号通路⼤全1 PPAR信号通路：过氧化物酶体增殖物激活受体( PPARs) 是与维甲酸、类固醇和甲状腺激素受体相关的配体激活转录因⼦超家族核激素受体成员。
它们作为脂肪传感器调节脂肪代谢酶的转录。
PPARs由PPARα、PPARβ和PPARγ 3种亚型组成。
PPARα主要在脂肪酸代谢⽔平⾼的组织，如：肝、棕⾊脂肪、⼼、肾和⾻骼肌表达。
他通过调控靶基因的表达⽽调节机体许多⽣理功能包括能量代谢、⽣长发育等。
另外，他还通过调节脂质代谢的⽣物感受器⽽调节细胞⽣长、分化与凋亡。
PPARa同时也是⼀种磷酸化蛋⽩，他受多种磷酸化酶的调节包括丝裂原激活蛋⽩激酶( ERK-和p38．M APK) ，蛋⽩激酶A和C( PKA，PKC) ，AM PK和糖原合成酶⼀3( G SK3) 等调控。
调控PPARa⽣长信号的酶报道有M APK、PKA和G SK3。
PPARβ⼴泛表达于各种组织，⽽PPAR γ主要局限表达在⾎和棕⾊脂肪，其他组织如⾻骼肌和⼼肌有少量表达。
PPAR-γ在诸如炎症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和糖代谢调节，以及肿瘤和肥胖等⽅⾯均有着举⾜轻重的作⽤，⽽其众多⽣物学效应则是通过启动或参与的复杂信号通路予以实现。
鉴于⽬前⼈们对PPAR—γ信号通路尚不甚清，PPARs通常是通过与9-cis维甲酸受体( RXR)结合实现其转录活性的。
2 MAPK信号通路:mapk简介:丝裂原激活蛋⽩激酶（mitogen—activated protein kinase，MAPK）是⼴泛存在于动植物细胞中的⼀类丝氨酸/苏氨酸蛋⽩激酶。
作⽤主要是将细胞外刺激信号转导⾄细胞及其核内，并引起细胞的⽣物化学反应（增殖、分化、凋亡、应激等）。
MAPKs家族的亚族 :ERKs（extracellular signal regulated kinase)：包括ERK1、ERK2。
⽣长因⼦、细胞因⼦或激素激活此通路，介导细胞增殖、分化。
JNKs(c-Jun N-terminal kinase)包括JNK1、JNK2、JNK3。
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但全文中仅出现1次的中文名词术语，一般不标注英文全称及其缩写（英文名比中文名更通用或者没有标准的中文名时除外）。
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·４３０·生垡凰邂煎堂鏊壶垫！Ｑ生鱼星笙ｊ生鲞笔鱼塑￡ｈｉ出ｈ些塑蛔ｌ，ｊ坠卫！婴！Ｑ，ｙ丛！！生盥Ｑ：§细胞外信号调节激酶／丝裂原激活的蛋白激酶细胞信号转导通路与类风湿关节炎研究现状胡佳亮黄清春陈秀敏在细胞生命活动的过程中，不同的细胞相互问通信协调，将外界的信号传递至效应细胞胞内，启动特定的生理功能。
传递信号的通路种类繁多，有其各自功能，也互相交义影响，而细胞外信号调节激酶（ｅｘｔｒａｅｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ“ｎａｓｅｓ，ＥＲＫ）通路就是将细胞外信号传递至细胞内的信号通路之一。
ＥＲＫ通路的主要生物学功能是促进细胞的分化和增殖，并参与炎症和应激等反应。
而以滑膜增生和血管翳形成为主要病理表现的类风湿关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ），其病理过程和ＥＲＫ通路的活动有着千丝万缕的联系．蹦此该通路在ＲＡ中的作用机制逐渐受到莺视，百ｒ能成为明确疾病病理和研发相关治疗药物的莺要领域。
１细胞信号转导通路在多细胞牛物体内。
信息在非直接接触的细胞之间传递需要借助于信号分子的作用。
信号分子与相心的受体结合后引起效应细胞内的信号转导蛋向或第二信使水平的变化。
从而启动相关的基冈转录或细胞分化、分裂、增殖。
根据所在位置的不同，受体一般可分为胞质，核受体与表面，膜受体。
膜受体一般可以分为３大类：离子通道型受体、Ｇ蛋门耦联受体和酶耦联受体。
酶耦联受体则叮分为４类，其中激活Ｒａｓ—ＭＡＰＫ通路和Ｐ１３Ｋ通路的主要是受体酪氨酸激酶（ＲＴＫｏ但是受体激活的下游信号通路并不绝对，例如Ｇ蛋一耦联受体、离子通道型受体也ｎｒ通过相关机制如信号通道的交互通话（ｃｍ鹪一ｔａｌｋ）激活ＥＲＫ通路。
２ＭＡＰＫ信号转导通路ＥＲＫＩ／２通路属于丝裂原激活的蛋白激酶（ＭＡＰＫ）通路系统，也是其中得到研究最早、最系统和透彻的，因为Ｒａｓ是该通路．ｉ级酶链反应最上级ＭＡＰＫＫＫ（Ｒａｔ＂）的主要激活因子．故也将这类三级酶链的信号转导系统称为Ｒａｓ—ＭＡＰＫ通路。
２．１ＭＡＰＫ通路的分子生物学特征：ＭＡＰＫ通路在生物进化中高度保守，广泛存在于从酵母到人的各种真核细胞生物，其最明显的特点是有３个级联激活的激酶依次传递信号．按被激活的顺序称为丝裂原激活的蛋自激酶激酶激酶ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００７—７４８０．２０１０．０６．０１９基金项目：中国博士后科学基金（２００７０４２０１４０）：全军医学科学技术研究“十一五”计划面上课题项目（８类）（０６［Ｂ１６１）作者单位：５１００１０广州军区广州总医院风湿免疫科（第一作者现为广州中医药大学在读研究生）通信作者：黄清春（ＭＡＰＫＫＫ／ＭＫＫＫ）。
丝裂原激活的蛋白激酶激酶（ＭＡＰＫＫ／ＭＫＫ）．丝裂原激活的蛋ｎ激酶（ＭＡＰＫｏ上游激酶ＭＫＫＫＫ、小Ｇ蛋白家族成员Ｒａｓ、Ｒｈｏ，寡聚化等上游闪素可卣接激活ＭＫＫＫ而肩动该通路。
ＭＡＰＫ家族的激酶在激活过程中依赖其共同的结构特征，即其磷酸化位点的三肽模体苏氨酸（１１１ｒ）一ｘ一酪氨酸（Ｔｙｒ），其中ｘ在ＥＲＫ通路是谷氨酸（Ｅ），Ｐ３８通路是＂氨酸（Ｇ），ＪＮＫ通路是脯氨酸（Ｐ），Ｔｈ卜Ｘ—Ｔｖｒ模序的双磷酸化使得ＭＡＰＫ途径得到激活。
一些被激活后的Ｆ游底物可射通路产生负反馈调节作用，而一磐特异性磷酸酶（ＭＫＰｓ）对“Ｔｈ卜Ｘ—Ｔｖｒ，’模序的去磷酸化则导致ＭＡＰＫ的失活。
２．２ＭＡＰＫ通路的家族成员构成：ＭＡＰＫ信号转导通路家族成员之间具有较高的问源性。
在空间结构上也十分相似，可以分为几个亚族，早在１９９９年统计就已经鉴定出１４种ＭＫＫＫ，７种ＭＫＫ和１２种ＭＡＰＫ，近年来陆续发现了ＥＲＫ７，ＥＲＫ８等新的ＭＡＰＫ及其上游激酶，根据２００８年的统计发现的ＭＫＫＫ则更是达到了２１种。
最Ｊ：游ＭＫＫＫ中最早得到研究的是与细胞生长和增殖有关的Ｒａｆ激酶，另有以激活Ｐ３８通路和ＪＮＫ通路为主的ＭＥＫＫ！．４等激酶；处于级联中游的ＭＫＫ目前得到研究的则主要为ＭＥＫＩ．７；而最下游的ＭＡＰＫ则分为ＥＲＫ、Ｐ３８和ＪＮＫ／ＳＡＰＫ３组成员。
ＥＲＫ／ＭＡＰＫ激酶是研究最为透彻的信号通道激酶。
也是３个通路中发现成员最多的。
以ＴＥＹ三肽模体构成的磷酸化位点为特征。
除外得到深入研究的ＥＲＫ１／２以外，还有主要存在细胞核的ＥＲＫ３，通过Ｒａｓ依赖件通路被激活的ＥＲＫ４。
被称为大ＭＡＰＫ通路（ＢＭＫＩ）的ＥＲＫ５，来源于同一基因Ｍａｐｋｌ５分属于大鼠和人类的ＥＲＫ７和ＥＲＫ８。
这条通路主要受生长因子和其他丝裂原信号调控，也能被一些炎性细胞闲子和细胞应激激活。
而以ＴＧＹ为特征磷酸化位点的Ｉ＇３８通路主要参与细胞的麻激、凋亡和免疫调控；以ＴＰＹ为磷酸化位点的ｃ－－ＪｕｎＮ端激酶／应激激活的蛋白激酶（ＪＮＫ俗ＡＰＫ）通路则主要受炎性细胞因子、感染和应激激活，在免疫应答和胚胎发育中具有重要作用。
此外尚有ＮＬＫ（Ｎｉｍｏ—ｌｉｋｅｋｉｎａｓｅ）、ＭＯＫ（ＭＡＰＫ／ＭＡＫ／ＭＲＫｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｋｉｎａｓｅ）等研究较少的类ＭＡＰＫ信号转导通路，它们与ＥＲＫ２有着３０％，４５％的同源性，执行着诸如下调Ｗｎｔ信号等功能。
各种上游激酶和下游底物之间既有特异性。
又有相互交叉调节．通过其特异性的结合位点、特定的细胞内空间分布，不同的作用时问以及和其他信号通路的交互通话等可能的方式．对大量的外界刺激产生特异性的应答。
万方数据生堡风超痈堂获蠢２—０１０—年６旦箍！蔓鲞第ｊ魍ＣｈｉｎＪＲｈｅｕｍａｔｏｌ，Ｊｕｎｅ２０１０，．ＶＶｏｌ！ｌ生丛Ｑ．６３ＥＲｌ９１／２信号转导通路与ＥＲＫ相关的文献最早见于１９８２年对血小板衍生生长因子（ＰＤＧＦ）和表皮细胞生长因子（ＥＧＦ）的研究．当时发现在上述细胞因子的刺激下．细胞内一种４２０００的蛋白的酪铽酸基团均发生了磷酸化。
在２０世纪９０年代初期对其结构测序后发现，它和酵母等低级生物的蛋向激酶Ｆｕｓ３、ＫｓｓＩ具有很大的同源性，它们的激活均需有Ｔｖｒ和Ｔｈｒ的双重磷酸化。
其作用则是与细胞周期的调控相关．后来这种４２０００的蛋白激酶就被命名为ＥＲＫＩ，另一种同源的４４０００分子则为ＥＲＫ２。
３．１ＥＲＫｌ／２通路的分子牛物学特征ＥＲＫＩ，２作为研究最透彻的细胞信号通路。
其经典激活途径为Ｒａｓ—Ｒａｆｌ一ＭＥＫＩ／２一ＥＲＫＩ／２。
Ｒａｓ属于Ｇ蛋白超家族中的一族，多种受体可激活Ｒａｓ。
以受体酪氨酸蛋白激酶（ＲＴＰＫ）为例，与配体结合后的受体发生二聚化并活化自身蛋白酪氨酸激酶，被激活后的Ｒａｓ从与ＧＤＰ结合的无活性状态转化为有活性的ＧＴＰ结合状态。
从而活化下游的Ｒａｆ蛋白以控制该信号通路。
Ｒａｆ有Ａ—Ｒａｆ、Ｂ—Ｒａｆ和Ｒａｆ－Ｉ共３种亚型，Ａ—Ｒａｆ和Ｂ—Ｒａｆ主要在特定组织器官中表达，而Ｒａｆ－Ｉ则广泛表达。
Ｒａｆ－Ｉ的上游激活信号除外结合上述经典的小Ｇ蛋白Ｒａｓ以外，还可以被磷酸化激活。
上述３种Ｒａｓ激酶被激活后．可在各自相关的组织中活化其下游的ＭＫＫ。
即ＭＥＫＩ和ＭＥＫ２。
这两种高度同源的分子是ＥＲＫ通路中最主要的ＭＫＫ，且特异性较高，仅可磷酸化少数底物。
ＥＲＫ！／２通路的ＭＡＰＫ即是ＥＲＫＩ和ＥＲＫ２，它们具有相当高的同源性，其激活由活化的ＭＥＫＩ／２催化其活化环中的ＴＥＹ完成。
激活后的ＥＲＫ与ＭＥＫ脱离，可进一步激活胞质内底物或进入核内激活其他Ｆ游底物。
ＥＲＫ的失活可以通过其苏氨酸／酪氨酸位点两者或其中之一的去磷酸化实现。
３．２ＥＲＫ１／２通路的底物活化的ＥＲＫＩ／２进一步激活其底物，数目之多至今已达１５０多种。
ｆｆＩｉ且仍有新成员不断被发现。
根据所处细胞内位置不同，底物一般可分为细胞溶质、核受体、细胞骨架蛋内３类。
在ＥＲＫ的所有底物中，研究最透彻的是Ｅｌｋ—ｌ。
其可通过对ｃ一‰的适当调节参与诸如细胞增殖、分化和原癌基闪转化等很多产生重要结果的细胞活动。
在ＥＲＫ的胞质底物中，对ＰＬＡ２的调节与产生花生ｌ，ｌｌ烯酸有关。
ｆｆＩｉ后者是一种参与细胞内许多重要生理现象的调节分子。
在ＭＫｓ中，核糖体亚单位激酶（ＲＳＫｓ）家族成员受到ＥＲＫ的特异性调节。
其被激活后可以独立转位至细胞核并磷酸化其中的一系列底物。
３．３ＥＲＫｌ／２通路激活所产生的生物效应３．３．１细胞增殖：ＥＲＫｉ／２通路在细胞增殖中起到重要作用，如抑制Ｒａｆ－Ｉ或过度表达非活性形式的ＭＥＫＩ均使ＮＩＨ３Ｔ３细胞的增殖率降低，组成性激活Ｒａｆ－Ｉ或ＭＥＫｌ则加速其增殖。
而在对肿瘤细胞过度增殖的研究中则发现了更多与ＥＲＫｌ／２相关的证据，约Ｉ／３的人类肿瘤其病理均与此通道具有关联。
ＥＲＫ通路的信号分子也可以干扰转化生长因子（ＴＧＦ）一Ｂ介导的Ｓｍａｄ核转位所起到的抗增殖作用。
从而促进细胞增殖。
而ＭＫＰｓ，Ｓｐｒｏｕｔｙ家族成员等各种对ＥＲＫ通路·４３ｌ·抑制因子的失调也是肿瘤细胞异常增生的原因之一。
３．３．２细胞周期：人们最早认识ＥＲＫｎＣＵＰ发现其与酵母中的蛋白激酶Ｆｕｓ３、Ｋｓｓｌ具有很大的同源性，而这两种调控细胞周期的蛋白激酶也提示了ＥＲＫ在此方面的作用。
在ＥＲＫＩ／２通路对细胞周期进程的调节中，对Ｄ型细胞周期蛋门和ｃ—ｎｌｖｃ的调控尤其重要。
如激活后的ＥＲＫ可以卜．调ＡＰ．１家族的转录因子以促进Ｄ型细胞周期蛋白的合成，也可能是促进其转录后的表达。
３．３．３细胞凋亡：虽然ＥＲＫ通路常与细胞的生长、增殖等有关细胞存活方面的作用联系在一起，但也有许多证据证明其在凋亡中的作用，如ＭＥＫｌ特异性阻断剂ＰＤ９８０５９可以阻止由过氧化氢诱导的少突神经胶质细胞和其他种类细胞的凋亡。
而在由活性氧簇、锌等导致的细胞凋亡过程中则检测到了ＥＲＫ通路的激活。
３．３．４细胞存活：对细胞存活的作用机制也已得到部分阐明。
ＥＲＫ的高度激活可以使肿瘤细胞的凋亡率下降，并通过上调Ｉ＞２１、Ｐ２７等依赖细胞周期蛋白的激酶（ＣＤＫ）的抑制物而使细胞周期停滞。
Ｂａｄ蛋白是Ｂｅｌ－２家族成员，它可以影响线粒体膜的完整性和细胞色素Ｃ的释放，并阻ｌ卜抗凋亡基因Ｂｃｌ一２和Ｂｃｌ—ｘｌ的功能，而ＥＲＫ则可以通过磷酸化Ｂａｄ使其与线粒体隔离，以此保持抗凋亡基阂的作用。
３．３．５发育和分化：ＥＲＫＩ／２通路对发育和分化的影响辛要借助了基因敲除技术的发展。
ＥＲＫ基闪敲除小鼠出现了胸腺细胞发育障碍，而ＥＲＫＩ／２通路则在一些类型的学习过程中体现了其莺要性。
而除ＥＲＫＩ／２以外的ＥＲＫ３至ＥＲＫ８多条ＭＡＰＫ细胞信号转导通路，目前研究尚不深入，与ＲＡ相关的研究则更少，此不赘述。
４ＥＲＫ信号通路与ＲＡ关系的研究现状ＲＡ是一种自身免疫性炎症性疾病，主要侵犯关节，以滑膜增生、血管翳形成和关节软骨破坏为主要病理特征。