NF-KB信号通路综述

它在NF-κB 受体活化因子( receptoractivator of NFκB ,RANK) 引起NF-κB 活化转导途径及NF-κB 活化 变更途径中是必需的。IKKα的缺失可导致许多发育 上的缺陷。
背景4
IκB激酶复合物
IKKα/IKK1 (CHUK) IKKβ/IKK2(IKBKB) 调节亚基 NEMO
☺在特定的NF-κB 信号通路 中，IKKα和IKKβ是选择性需 求的。
背景5 NF-κB信号通路激活 对肿瘤发生发展的影响
1. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生发展的促进作用。
※NF-κB 所致的GADD45α和γ（生长抑制DNA损伤基因）联合表达下调是 很多肿瘤细胞逃逸凋亡机制的关键步骤。 ※NF-κB 还可上调CyclinD1（CCNDI） 等基因的表达, 促进细胞生长。 ※NF-κB 激活对肿瘤的转移具有明显的促进作用。
▲ 在几乎所用的NF-κB信号通路中， TRAFs都是关键的信号中间 物 。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员，分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很高 的同源性，同源性一般大于30%， 其特征性的结构是所有成员在羧基 端都有一个C-末端TRAF结构域， 即包括一个卷曲螺旋结构，介导同 型和异型蛋白之间的相互作用。
文献综述
NF-κB信号通路
主要内容
★背景介绍 ★ IKK复合物的上游信号 ★ IκB激酶的结构和激活方式 ★ IκB蛋白的作用 ★ NF-κB的转录调节
一.背景介绍
1. NF-κB信号通路 2. NF-κB家族 3. IκB蛋白家族 4. IκB激酶复合物 5. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生
TAK1和NIK作为IKK激酶出现在NF-κB信号通路中。其中，在经典 信号通路中， TAK1被涉及。而在非经典信号通路中， NIK有诱导 IKKα激活和P100磷酸化的作用。
TAK1
TAK1一般在RIP蛋白激活IKK的信号通路中（例如：抗原受体和 NOD-LRR信号通路），都要被涉及。但是其作用机制并不明确。主要 表现在：
2.NF- κB信号通路激活对肿瘤发生发展的抑制作用。
※RelA(p65) 亚基在p53- 介导的凋亡过程中具有重要作用
二. IKK复合物的上游信号
很多胞外刺激信号都可以引起NF-κB 信号通路的激 活,如：促炎症细胞因子TNF-α、白介素IL-1 ,细菌脂多糖 (LPS) ,T 细胞及B 细胞有丝分裂原,病毒双链RNA 以及各 种物理和化学压力等。虽然这些胞外刺激所产生的胞内 早期信号途径各不相同，但一般认为,大多数此类胞外刺 激起始的信号传递反应将最终激活IKK复合物。在这个 传递过程中，衔接蛋白起着重要的作用。
虽然一些实验证明在IKK复合物中，可能会含有一些其他成分，,如
IKK关联蛋白1( IKKAP1) 、促分裂原活化蛋白激酶1 (MEKK1) 、NF-κB
诱导激酶(NIK) 及调节蛋白IKAP 等，但是需要进一步的证明。
IKK复合物各组分的作用
IKKα：在经典的NF-κB信号途径中， IKKα并不是必需的。
☆ RIP1只出现在NF-κB经典信号通路中，而对于CD40或LTβR介导的非经 典信号通路中是不需要RIP1的。
RIP2
☆ RIP2包括一个C-末端半胱天冬酶活性和招募区域（CARD），可介导 受体和衔接蛋白之间的相互作用。这个CARD区域，也使RIP2在一个特 殊的NF-κB信号通路中起着重要的作用，即抗原受体信号通路。在抗原 受体信号通路中，有着显著的CARDS作用，由于，BCL10和CARD11属 于CARD包含蛋白，在抗原受体信号通路中对于激活IKK有着决定性的 作用。这个信号通路是需要RIP2。同样，细胞内结构识别受体NODLRR家族成员也属于CARD包含蛋白，也需要RIP2来激活IKKβ。
RIP1
☆ RIP1具有一个死亡结构域，可以介导其他衔接蛋白和受体的死亡结构域 之间的相互作用。
☆ RIP1不仅可以招募IKK复合物，其更重要的作用是激活IKK复合物。
☆ RIP1激酶区域对IKK的激活并不是必需的，一般的作用是集合一个信号 复合物元件，通过NEMO的寡聚化，和IKK的自磷酸化，诱导IKK复合 物的激活。
★ 在一些情况下， TRAF3可以诱导NIK的泛素化和降解，抑制信 号通路的激活。但是这时候，其他 TRAF家族成员可以介导TRAF3的降 解，结果造成NIK的积累和活化，促进非经典信号通路正向激活。
因此，不管在经典还是非经典信号通路中， TRAF蛋白 在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。
2. RIPs——受体作用蛋白
在很多NF-κB信号通路中，许多的信号中间物都是共有的，特别是 IKK复合物的上游信号。不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激 活和抑制通路。
IKK复合物的上游信号衔接蛋白 IKK复合物的激酶
TRAFs——TNF受体相关因子
RIPs——受体作用蛋白 TAK1——TGFβ-激活性激酶1
NIK——NF-κB诱导激酶
☆ 与RIP1相似， RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的， 在NFκB经典信号通路中， RIP2与TAK1和TRAFS作用，直接诱导NEMO的 泛素化，和下游信号通路激活。
RIP3
在NF-κB信号通路中， RIP3由于和RIP1具有同型作用基序 （RHIM），所以与RIP1具有同等功能。但是在信号通路中， RIP3的重 要性远远比不上RIP1，因为当RIP3缺失时，大多数的NF-κB信号通路是 正常的。在特殊情况下， RIP3可能影响和阻碍RIP1诱导的NF-κB信号 通路的激活。
NIK
☆ 在RIP蛋白缺失的情况下， NIK主要负责激活NF-κB的非经典信号通路。 NIK可直接磷酸化，激活IKKwk.baidu.com。
☆NIK受到结合的TRAF蛋白，CIAP1和CIAP2（E3连接酶）的调节，当 TRAF蛋白，CIAP1和CIAP2发生降解时，可导致NIK的积累和IKKα的 激活。
小结
①在NF-κB非经典信号通路中，TRAF和NIK可以不通过NEMO， 充分激活IKKα，从而使信号通路激活。
在Toll-like／IL-1信号通路中， TRAF6可与受体复合物发生作用， 激活IKK。但是， TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明 的。
因此，在NF-κB信号通路中， TRAF2、TRAF5和 TRAF6在激活IKK复合物方面起着重要的作用。
另外， TRAF蛋白家族成员中， TRAF3也是较广泛的研究成员。 ★ TRAF3是既可以介导NF-κB经典信号通路，也可以介导非经典 信号通路。在经典信号通路中， 其可以与受体直接作用激活IKK复合 物。而在非经典信号通路中， TRAF3通过NIK（NF-κB诱导激酶）激活 IKKα，从而激活信号通路。
1. TRAFs——TNF受体相关因子
▲ TNF受体相关因子TRAFs家族成员是一大类胞内接头蛋白，能直 接或间接与多种TNF 和IL-1/Toll-like 受体家族成员结合。介导多种下游 信号通路的信号传导 ，其中包括NF-κB 信号通路。从而影响细胞的生 存、增殖、分化和死亡，并参与多个生物学过程的调控。
NF-κB家族由P50、P52、P65、cRel和RelB五个成员组成。它们分 别由NFKB1, NFKB2, RELA, REL和RELB基因进行编码。
它们都具有一个N端Rel同源结构 域（RHD），负责其与DNA结合 以及二聚化。
另外,在P65、c-Rel和RelB中，存 在着转录激活区域——TAD，对 基因表达起正向调节的作用。 P50和P52不存在转录激活区域， 它们的同型二聚体可以抑制转录。
☆ RIPs是经典NF-κB信号途径中的关键的衔接蛋白。 ☆ RIPs既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游，也可 以通过与NEMO结合激活IKK复合物。并且，在大多数的TRAF依赖型 信号通路中， RIPs都被牵涉其中。 ☆ RIP蛋白家族一共有7个成员，分别为RIP1-7。 ☆ RIP蛋白的结构特征是：都具有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区域。
NF-κB二聚体的存在方式
一般， NF-κB是以二聚体的形式存在的，而它的二聚体又有两种 存在方式。
NF-κB二聚体与IκB蛋白结合 NF-κB二聚体与DNA结合
NF-κB二聚体结构
★ 氨基末端为免疫球蛋白相似区域，对某一种形式的κB位点具有选 择性。
★ C-末端疏水区域提供NF-κB各亚基之间的连接。
RIP蛋白总结：
① RIP1（作为一个死亡结构域和NEMO的衔接蛋白）与RIP2（作为一个 CARD到NEMO的衔接蛋白），在一些NF-κB经典信号通路中扮演着类 似的角色。
②通过与NEMO结合，RIP蛋白招募IKK复合物。通过NEMO的寡聚化或 泛素化依赖机制直接介导IKK复合物的激活。
3. TAK1/NIK——TGFβ-激活性激酶1/ NF-κB诱导激酶
是其具体作用机制还需要深入研究。
在TNFR1信号通路中，单一的敲 除TRAF2或TRAF5， NF-κB信号 通路的激活仍会出现。但是双敲除 TRAF2和TRAF5，则会造成 NFκB信号通路中，IKK复合物的激活 出现缺陷。因此，在TNFR1信号 通路中，需要TRAF2和TRAF5的 共同作用。
2
1.IKK复合物
IKK复合物的组成：
＊IKKα（又称IKK1），85kD ＊IKKβ（又称IKK2），87kD
具有较高的序列同源性和相似的 结构。 在N-末端均含有蛋白激 酶区,靠近中间区域的亮氨酸拉链 区(LZ) 及螺旋-环-螺旋(HLH)
＊NEMO（又称IKKγ），48kD
包括大段的卷曲螺旋(coiled-coil) 及靠近C-末端的亮氨酸拉链区
NF-κB信号通路
NF-κB经典和非经典通路
NF-κB的 经典信号通路和非 经典信号通路的主要区别就在 于：
☆在NF-κB的 经典信号通路 中， IκB蛋白的降解使NF-κB 二聚体得到释放。
☆而在NF-κB非经典信号通路 中，则是通过P100到P52的加 工处理，使信号通路激活。
背景2
NF-κB家族
①在不同的经典信号通路中， TAK1的基因被敲除， NF-κB信号通路的激 活会出现不同程度的缺陷。
② TAK1是否作为一个IKK-K直接或通过一个媒介激酶（如：MEKK3）介 导IKK的激活，这是不清楚的。
③通过许多相同的信号中间物，LTβR介导的IKK的激活是不需要TAK1的。
因此，对于TAK1的作用机制我们还需要更深入的研究。
②在NF-κB经典信号通路中， TRAF和RIP蛋白，和TAK1都是 必需的。
三.IκB激酶的结构和激活方式
对于NF-κB信号通路的激活，IKK是非常 重要的。因此，了解IKK活性的调节已经成 为掌握NF-κB信号通路激活的核心。
★ 1. IKK复合物 ★ 2. IKK的激活 ★ 3. IKK的酶作用底物
另外，TRAF2-7的N-末端存在 一个RING指结构，其可以作为E3 泛素连接酶起作用，即将泛素转移 到目的蛋白上。RING 指结构后还 有5 到7 个锌指结构域
TRAFS的功能
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通过TRADD，TRAF2和 TNF-α的 受体TNFR1结合，向下传递信号，
激活IKK。在此过程中，其RING
指区域作为E3连接酶是必须的。但
背景3
IκB蛋白家族
IκB蛋白家族包括七个成员： IκBα、IκBβ、 IκBζ 、IκBε、 Bcl-3、p100和p105 。
作用：在细胞质中与NF-κB二 聚体结合，并对信号应答具有 重要作用。
IκB蛋白的结构特点：存在锚蛋 白重复区域（即多个紧密相连 的钩状重复序列，每个重复序 列含有33个氨基酸 ）。
发展的影响
背景1
最基本的NF-κB信号通路，包括 受体和受体近端信号衔接蛋白， IκB激酶复合物， IκB蛋白和 NF-κB二聚体。
当细胞受到各种胞内外刺激 后，IκB激酶被激活，从而导致 IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后 IκB蛋白被降解， NF-κB二聚体 得到释放。然后NF-κB二聚体通 过各种翻译后的修饰作用而被 进一步激活，并转移到细胞核 中。在细胞核里，它与目的基 因结合，以促进目的基因的转 录。